欒青霞，張效艷，王巧燕

(濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院 a.免疫風濕科；b.產(chǎn)科，山東 濰坊 261035)

Takayasu動脈炎(Takayasu arteritis，TA)是小兒年齡段大肉芽腫性炎癥的最常見原因，也是血管炎的第三大常見病因[1]。它是一種慢性非特異性炎癥，最初由日本眼科醫(yī)生Mikito Takayasu報道，并于1908年首次描述了該疾病患者視網(wǎng)膜的動靜脈異常情況[1]。TA可導致血栓形成，管壁增厚，狹窄和閉塞性病變，破壞管壁的肌層和彈性層，最終導致器官缺血性功能障礙。但由于缺乏特定的癥狀和實驗室生物標志物檢查，無法有效評估疾病活動，使得該病無法及時發(fā)現(xiàn)。TA經(jīng)常產(chǎn)生持續(xù)性損害，短期和長期患者的發(fā)病率和病死率存在明顯差異，因此早期的診斷和治療非常有必要。近年來，隨著醫(yī)學的更新發(fā)展，藥物和外科手術相結合的治療方式顯示出良好的長期效果。本文詳細分析總結了TA的病因、診斷以及治療的最新研究進展，為TA的診療提供新思路，以期達到提高患者生存率和生存質(zhì)量的目的。

1 TA病因

目前人們?nèi)狈A發(fā)病機理的了解，病因在很大程度上是未知的。在遺傳學上，動脈受累、表達和預后有不同的模式。一些報告指出，遺傳因素可能在疾病的重要程度上起重要作用。2007年，Jeeva等[2]報道了一個多發(fā)性TA家族，支持尚未確定的遺傳因素的作用。疾病發(fā)病機制主要是與HLA復合體的聯(lián)系有關，并且存在種族差異[3-5]。HLA-B*52是日本患者中與該病相關的最重要的HLA區(qū)域，在韓國、印度、泰國和土耳其的病例中也得到證實。有趣的是，這種等位基因與左室壁異常、主動脈瓣反流和早期發(fā)病率相關，而HLA-B*39等位基因與腎動脈狹窄的發(fā)生和潰瘍性結腸炎有關[6]。

在感染致病上雖尚無定論，但炎癥過程始于外膜的血管已得到大家的共識。T細胞和巨噬細胞侵入血管的外層，從血管的外膜側(cè)向內(nèi)膜側(cè)發(fā)展。由于糖胺聚糖、平滑肌細胞和成纖維細胞的沉積而導致內(nèi)膜增厚。彈性纖維被纖維化所代替，導致所有三層都變厚。如果沒有得到及時治療，疾病進入慢性過程會引起血管狹窄、閉塞和動脈瘤形成。由人白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)和MHC家族相關基因(MHC class Ⅰ chain-related gene，MⅠC)控制的自身免疫機制似乎會加快慢性炎癥，從而促進內(nèi)膜的動脈粥樣硬化改變[3,7]。此外，在診斷為TA的患者中，發(fā)現(xiàn)有不少患者合并結核桿菌感染，其中青少年、兒童較為多見[8]。但結核病在TA中的作用存在爭議，已發(fā)表的幾篇病例報道表明，存在不同比率的TA患者有結核桿菌先前或同時感染跡象[9-10]。同時，在結核發(fā)病率低的國家，結核病與TA的關聯(lián)弱得多[11]。

2 臨床表現(xiàn)

TA分為2個階段：初始急性期(大多數(shù)患者不明顯)出現(xiàn)非特異性全身癥狀，包括發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕[12]；第二階段的癥狀提示動脈閉塞和缺血(脈搏消失和雜音)，跛行和高血壓[13]。如果延遲TA的診斷(這是經(jīng)常發(fā)生的情況)，血管炎癥可發(fā)展為狹窄、動脈瘤和終末器官缺血。在最近的1份報告中，TA患者死亡的中位年齡為38(25～47)歲，血管腸系膜缺血和主動脈瘤破裂是死亡的主要原因[14]。

此外，TA的臨床表現(xiàn)根據(jù)疾病的時間點不同表現(xiàn)不一。在早期活躍的炎癥階段，非特異性全身癥狀占主導地位，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，此時常常被臨床醫(yī)生忽視或誤診為其他急性炎癥疾病。病程呈現(xiàn)緩解和復發(fā)的循環(huán)過程，復發(fā)常發(fā)生在新的動脈區(qū)域，導致活動性和非活動性病變(并發(fā)癥)并存，而慢性晚期則表現(xiàn)出局部缺血和繼發(fā)動脈栓塞的癥狀，因此迫切需要依靠臨床評分和生物標志用于早期疾病的診斷和評估[15]。此外，該病還會引起器官特異性損害，比如心臟血管功能、神經(jīng)功能、腸胃功能、腎功能等損傷。

3 診斷標準

對于臨床醫(yī)生而言，TA的診斷具有挑戰(zhàn)性?；颊咄ǔＳ捎诟哐獕骸⒀艽靷?、四肢間血壓不對稱或四肢不對稱動脈搏動而引起注意，有時伴有發(fā)熱，不適或肌肉骨骼癥狀。即使在疾病的活躍期，急性期蛋白也可能完全正常。TA的診斷是基于主動脈或其主要分支病變的表現(xiàn)，因此應該注重對整個主動脈及其主要分支進行評估。

在成年人中常用的是Ishikawa診斷標準，它是基于3個主要標準和10個次要標準，將血管造影術作為確定大血管受累的主要影像學手段[16]。常規(guī)診斷標準還包括美國風濕協(xié)會分類標準，用于區(qū)分TA和其他脈管炎，但敏感度較低，有必要及時更新更加有效的分類標準[17]。目前并沒有準確的兒童TA診斷標準，2010年，Ozen等[18]提出了針對兒童TA的EULAR/PRINTO/PRES診斷標準，包括主動脈或其主要分支和肺動脈的血管造影異常(常規(guī)CT或MRI)以及以下至少1項：脈搏短絀或跛行;四肢任一肢體收縮壓差異> 10 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)；大動脈雜音或可觸摸到的震顫；高血壓；C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)或紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平升高。當滿足這些標準時，敏感度和特異度較高。然而，由于多種因素的影響，兒童TA的診斷存在較大難度。在該病的急性期，臨床表現(xiàn)不典型，無敏感性較高的TA診斷標志物。發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕、貧血和頭痛等癥狀較為常見，由于缺乏一定的臨床意識，這一階段通常無法確診。

此外，TA為慢性進程，準確地判斷炎癥是否處于活動期對于正確選擇治療方式，降低疾病復發(fā)率至關重要。目前對于判斷TA的炎癥活動性尚無全球公認的標準，大多采用美國國立衛(wèi)生研究院提出的判斷標準[19](表1)。

4 影像學檢查

TA是全身系統(tǒng)性血管疾病，臨床上常用影像學檢查包括多普勒超聲、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)、計算機斷層血管造影(computed tomography angiography，CTA)、數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。其中，DSA是確診TA的常規(guī)評估方法，它可對血管腔進行有效評估，但具有侵入性，使患者暴露于電離輻射中，評估疾病活動的敏感度低。出于這些原因，目前已逐漸被MRA取代，MRA屬于非侵入性檢查，它可以在大多數(shù)血管處于炎癥階段時提供有關動脈管壁的解剖結構，是當前診斷和監(jiān)測TA疾病活動的最常用方法，在兒童中廣泛使用，但它與疾病活動性無關[20]。多普勒超聲可以很好地測量動脈壁厚度，價格便宜，無輻射，對疾病具有相當?shù)拿舾卸龋琅f未直接地測量炎癥。此外，彌散加權MRI可能是評估血管炎癥區(qū)分活動性和非活動性動脈病變的有效影像學手段[21]。

另一方面，CTA具有更高的分辨率，可以在3D重建圖像中提供出色的解剖學細節(jié)，但會使患者暴露在高輻射下，不適合重復進行隨訪評估。MRA和CTA均提供橫斷面動脈壁圖像，允許檢測壁內(nèi)炎癥，顯示出較高的特異度和敏感度，可用于診斷和疾病活動性評估[22]。在過去的10 a中，由于無創(chuàng)診斷成像技術的發(fā)展和藥物治療的發(fā)展，動脈并發(fā)癥有所減少，但在復雜患者的診斷和治療方面仍存在較大差距，還需要更深層次地研究疾病基本的病理生理過程，為臨床的診斷治療提供依據(jù)[23]。

TA的炎癥標志對于疾病的診斷、治療和預后評估具有重要意義，但目前并沒有特異性的實驗室檢查或疾病活動時可用于驗證的生物標志物。臨床上常用炎癥評價指標包括血常規(guī)、CRP、ESR，但TA屬于非感染性慢性炎癥，這些指標的敏感度和特異度并不理想。血常規(guī)是感染性疾病最常用的化驗指標，血小板/淋巴細胞比率(platelet/lymphoccyte ratio，PLR)是一個可以反映機體炎癥反應狀態(tài)的標志物[24]，它與腫瘤、心血管疾病及自身免疫性疾病等有關[25-27]。Li等[28]對比了289名TA患者和280名健康志愿者的血液指標，發(fā)現(xiàn)PLR值升高與疾病的炎癥活動相關。CRP和ESR也是臨床上常用的感染性和自身免疫性炎癥指標。在TA患者體內(nèi)，通常CRP水平會升高，且隨疾病緩解而下降。同時，Cheng等[29]通過對比178例TA患者和229名健康者，結果顯示CRP水平與疾病嚴重程度呈正相關。雖然有研究認為CRP無法診斷TA，對疾病炎癥活動的評估沒有意義[30]，但在2008年日本循環(huán)學會提出的診斷TA炎標準中，CRP升高可作為支持性診斷[31]。此外，ESR升高與TA患者支架植入術后殘余狹窄和再狹窄的發(fā)生相關[19]。

除臨床常用指標外，學者們也進行了不少血液指標的探索。免疫球蛋白作為血清抗體主要成分，Pan等[32]發(fā)現(xiàn)在瓣膜受累的TA患者中，IgA和IgG水平顯著升高。白細胞介素也在TA發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用，白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、IL-9等均已證明與TA的發(fā)病機制緊密相關[33]。其中很多研究結果顯示，靶向抑制IL-6通路是治療TA的有效方法[34-35]。處于緩解期的TA患者經(jīng)常會檢查到動脈受累，但臨床上使用的生物標志物和活動標準不能檢測動脈壁內(nèi)發(fā)生的炎癥。Tombetti等[36]發(fā)現(xiàn)TA患者中血漿PTX3(pentraxin-3，炎癥標志物)水平受到動脈炎癥和血管受累的影響，可能是診斷疾病活動期的一個指標。相對而言，臨床常用炎癥指標只是反映了全身炎癥的負擔。

雖然近年來關于TA的炎癥標志物研究較多，也有不少標志物的特異度和敏感度均高于傳統(tǒng)CRP和ESR，但納入研究的樣本量有限，需要多中心研究數(shù)據(jù)的支持。TA標志物的研究不僅對于疾病診斷和預后評估有著重要意義，也逐步應用于臨床藥物的研發(fā)與應用。

5 治療

2018年，Hellmich等[37]更新了歐洲抗風濕病聯(lián)盟2009年關于TA的治療方案，建議在通過影像學或組織學檢查證實可疑診斷后，立即開始大劑量糖皮質(zhì)激素治療(每日40～60 mg)，以誘導TA緩解。在所有TA患者中，將非生物糖皮質(zhì)激素保留劑與糖皮質(zhì)激素結合使用，生物制劑用于難治性或復發(fā)性患者。近年來，學者們在生物制劑領域取得顯著成果，抗腫瘤壞死因子抑制劑如英夫利昔單抗、阿達木單抗在難治性TA的病例中得到應用，取得良好療效[38]。此外，抗CD20單克隆抗體如利妥昔單抗和抗IL-6受體抗體如托珠單抗等對TA活動期的治療也有一定效果[39]。有研究表明，利妥珠單抗治療比接受環(huán)磷酰胺治療患者具有更好的療效和安全性[40]。隨著TA其他炎癥標志物的發(fā)現(xiàn)，將會有更多新型生物制劑被應用于TA的藥物治療，這對于治愈及改善疾病預后有重要意義。

血管外科手術在TA患者的治療中具有輔助作用，可以降低病死率并改善長期預后。對于繼發(fā)性腎動脈狹窄、有癥狀的冠狀動脈缺血和腦血管疾病、嚴重的主動脈瓣關閉不全、肢體缺血和有破裂風險的動脈瘤以及由此繼發(fā)無法控制的高血壓，應考慮手術或血管內(nèi)手術[41]。隨著醫(yī)學靶向藥物制劑的應用和加速康復理念的提出，創(chuàng)傷小的介入手術在TA中表現(xiàn)出廣闊的應用前景。

6 小結

綜上所述，TA發(fā)病機制復雜，疾病早期診斷難度大，患者預后不理想。隨著醫(yī)學技術的不斷進步，診斷標志物和新型生物制劑的研制應用，可以對TA的臨床預測進行綜合評估，降低患者的并發(fā)癥和病死率，可能會很快應用于臨床的診斷治療。