張云龍 王中奇 徐振曄

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科，上海 200032)

肺癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告顯示，肺癌發(fā)病率由原來的第1位變成了第2位，但在中國肺癌的發(fā)病率和病死率仍排在首位[1]。2020年中國癌癥死亡人數(shù)300萬，肺癌死亡人數(shù)占癌癥死亡總數(shù)的23.8%，高達(dá)71萬。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在肺癌中約占80%，大部分患者在確診時已失去手術(shù)機(jī)會。隨著分子靶向藥物的發(fā)展，肺癌的治療進(jìn)入了一個新的階段。以吉非替尼為代表的第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的廣泛應(yīng)用為晚期NSCLC患者帶來了福音。但其治療后的耐藥性和皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)使得臨床治療進(jìn)入平臺期。中醫(yī)以辨證論治為基本原則，整體觀為宗旨，聯(lián)合吉非替尼可減毒增效，減少皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)發(fā)生率，其機(jī)制成為近幾年的研究熱點。茲將中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC及其機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的臨床研究

1.1 抗癌經(jīng)驗復(fù)方聯(lián)合吉非替尼 Li C L等[2]研究表明，中醫(yī)藥治療可改善一線應(yīng)用靶向藥物治療的晚期肺腺癌患者的總體生存率和無進(jìn)展生存期(PFS)。周良發(fā)等[3]將80例NSCLC患者隨機(jī)分為2組，治療組40例予吉非替尼聯(lián)合肺癌合劑(藥物組成：天竺黃、浙貝母、當(dāng)歸、女貞子、麥冬、沙參、石見穿、生牡蠣、石上柏、黃芪)治療，對照組40例單用吉非替尼治療。結(jié)果：治療組較對照組可顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平，并提高患者免疫功能。戚晶[4]將60例晚期肺癌患者隨機(jī)分為2組，治療組30例予肺寧煎(藥物組成：生黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參、石見穿、石上柏、鬼見羽、蛇莓、炙甘草等)聯(lián)合吉非替尼治療，對照組30例予吉非替尼治療。結(jié)果：治療組穩(wěn)定率83.3%，對照組穩(wěn)定率63.3%，2組穩(wěn)定率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。趙越洋等[5]將70例表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為2組，治療組33例予吉非替尼+扶正抗癌顆粒(藥物組成：太子參、白術(shù)、黃芪、白花蛇舌草、龍葵、石見穿、山慈菇、炒薏苡仁、八月札、蛇泡簕、莪術(shù)、甘草)治療，對照組31例予吉非替尼+安慰劑顆粒治療。結(jié)果：治療組無進(jìn)展生存期(PFS)13.5個月，對照組PFS 11.7個月，2組PFS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組皮疹發(fā)生數(shù)為2個，對照組為8個。葉海英等[6]將72例肺腺癌Ⅲ期EGFR基因突變患者隨機(jī)分為2組，治療組36例予吉非替尼+扶正肅肺合劑(藥物組成：黃芪、茯苓、桃仁、女貞子、白花蛇舌草、北沙參、苦杏仁、枳殼、仙鶴草、陳皮、薏苡仁、重樓、半枝蓮、白術(shù)、冬瓜子、法半夏、豬苓、麥冬、蘆根、甘草)治療，對照組36例予吉非替尼治療。結(jié)果：2組咳嗽咯痰、胸悶氣短、神疲乏力等中醫(yī)臨床證候評分，以及不良反應(yīng)發(fā)生率、卡氏評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組總有效率66.67%，對照組總有效率50.00%，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。汪莉等[7]將127例肺癌氣虛血瘀證患者隨機(jī)分為2組，治療組75例予吉非替尼聯(lián)合攻癌固真湯(藥物組成：黃芪、炒白術(shù)、茯苓、淫羊藿、當(dāng)歸、川芎、刺五加、蜈蚣)治療，對照組52例予吉非替尼治療。結(jié)果：治療組總有效率89.33%，對照組總有效率67.31%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療組卡氏評分、血液流變學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率19.23%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率18.67%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。李澤新等[8]將206例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為2組，治療組103例予吉非替尼聯(lián)合攻補(bǔ)兼施中藥(藥物組成：人參、天冬、麥冬、苦杏仁、牡蠣、生黃芪、沙參、白花蛇舌草、半枝蓮、夏枯草、蜈蚣)，對照組103例予吉非替尼治療。結(jié)果：治療組完全緩解率51.46%，總有效率66.02%，PFS(15.18±4.37)個月，卡氏評分(78.91±10.18)分，不良反應(yīng)腹瀉發(fā)生率6.80%、惡心嘔吐發(fā)生率10.68%；對照組完全緩解率34.95%，總有效率50.49%，PFS(11.52±5.28)個月，卡氏評分(68.25±7.24)分，不良反應(yīng)腹瀉發(fā)生率41.75%、惡心嘔吐發(fā)生率17.48%。2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。陳艷等[9]將60例陰虛毒熱型EGFR基因突變肺腺癌患者隨機(jī)分為2組，對照組30例予吉非替尼治療，治療組30例予吉非替尼聯(lián)合養(yǎng)肺解毒湯(藥物組成：百合、玉竹、五味子、黨參、黃芪、茯苓、冬凌草、菝葜、半枝蓮、丹參、蒲公英、仙鶴草)。結(jié)果：治療組癌胚抗原、糖類抗原125(CA125)、人細(xì)胞角蛋白21-1片段(CY211)均低于對照組(P<0.05)；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率46.67%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率20.00%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組有效率60.00%，對照組有效率66.67%，2組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 經(jīng)方聯(lián)合吉非替尼 葛姍[10]將60例NSCLC患者隨機(jī)分為2組，對照組30例予吉非替尼治療，治療組30例在對照組治療基礎(chǔ)上加補(bǔ)中益氣湯(藥物組成：升麻、柴胡、炙甘草、陳皮、當(dāng)歸、炒白術(shù)、人參、炙黃芪)。結(jié)果：治療組疾病緩解率、疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，T790M突變攜帶率、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組T790M突變時間(14.06±1.25)個月，對照組T790M突變時間(10.49±1.17)個月，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。趙良辰等[11]將120例NSCLC ⅢB-Ⅳ期脾虛痰濕患者隨機(jī)分為2組，治療組58例予吉非替尼聯(lián)合六君子湯加減(藥物組成：黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、法半夏)，對照組57例予吉非替尼治療。結(jié)果：治療組總有效率87.9%、緩解率41.8%、疾病控制率75.9%、PFS(9.33±3.15)個月、不良反應(yīng)皮疹發(fā)生率17.2%、腹瀉發(fā)生率15.5%，對照組總有效率68.4%、緩解率22.8%、疾病控制率40.4%、PFS(8.07±2.95)個月、不良反應(yīng)皮疹發(fā)生率38.6%、腹瀉發(fā)生率43.9%，2組以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。臧傳龍等[12]將46例脾腎陽虛型肺腺癌患者隨機(jī)分為2組，治療組23例予真武湯[藥物組成：茯苓、白芍、生姜、制附子(先煎)、白術(shù)]加吉非替尼治療，對照組23例予吉非替尼治療。結(jié)果：治療組客觀緩解率86.9%、疾病控制率95.6%，對照組客觀緩解率60.8%、疾病控制率73.9%，2組客觀緩解率、疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組耐藥率4.3%，對照組耐藥率26.1%，2組耐藥率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組腫瘤指標(biāo)癌胚抗原、CA125水平均低于對照組(P<0.05)。

1.3 中藥注射液聯(lián)合吉非替尼 中藥抗癌注射液已在腫瘤患者臨床治療中廣泛應(yīng)用。張清華[13]將30例晚期肺腺癌EGFR基因突變陽性患者隨機(jī)分為2組，對照組15例予吉非替尼治療，治療組15例予吉非替尼聯(lián)合欖香烯注射液治療。結(jié)果：治療組完全緩解率20.0%，部分緩解率46.6%，對照組完全緩解率為0，部分緩解率13.3%，2組完全緩解率、部分緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。楊萬全等[14]將64例晚期肺腺癌患者隨機(jī)分為2組，治療組32例予消癌平注射液治療，對照組32例予吉非替尼治療。結(jié)果：治療組有效率34.3%、控制率75.0%、中位生存期(21.8±0.4)個月、PFS(14.6±0.3)個月，對照組有效率25.0%、控制率56.3%、中位生存期(16.3±0.2)個月、PFS(11.7±0.1)個月，2組以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。He H L等[15]研究認(rèn)為，康萊特注射液聯(lián)合吉非替尼對提高NSCLC的客觀緩解率有顯著作用。

以上臨床研究可見，中醫(yī)抗癌經(jīng)驗方、經(jīng)方、中藥注射液聯(lián)合吉非替尼在治療基因突變晚期NSCLC中，在疾病緩解率、疾病控制率、血清學(xué)指標(biāo)方面較單用吉非替尼有顯著優(yōu)勢。但這些臨床研究存在觀察時間較短、病例數(shù)較少的問題，僅有小部分臨床研究觀察到了疾病進(jìn)展，得到了PFS數(shù)據(jù)，且這些研究對皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)的控制率差強(qiáng)人意。因此，有學(xué)者對中藥改善吉非替尼產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行了臨床觀察。

2 中醫(yī)藥改善吉非替尼治療所致皮疹、腹瀉等毒副作用研究

馬大寶等[16]認(rèn)為，吉非替尼性溫?zé)?，味辛，入肺、肝?jīng)。發(fā)生皮疹的病機(jī)為熱毒傷陰，發(fā)生腹瀉的病機(jī)為應(yīng)用吉非替尼此類溫?zé)崴幒髠胺螝怅?，子病及母，脾胃受損。故臨床采取清熱解毒[17]、健脾益氣[18]、滋陰涼血、祛風(fēng)止癢兼降火[19]之法。根據(jù)這些治則治法，相關(guān)學(xué)者對中醫(yī)藥復(fù)方改善吉非替尼所致的皮疹開展了臨床研究。吳建軍等[20]將65例Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者隨機(jī)分為2組，對照組33例予吉非替尼及對癥支持治療，治療組32例在對照組治療基礎(chǔ)上予圣散子方(藥物組成：蒼術(shù)、厚樸、藿香、豬苓、澤瀉、獨活、茯苓、草豆蔻、白術(shù)、石菖蒲、半夏、麻黃、細(xì)辛、附子、吳茱萸、高良姜、羌活、西洋參、黃芪、防風(fēng)、藁本、川芎、柴胡、枳殼、白芍、赤芍、炙甘草、白芷、浙貝母、川貝母、苦杏仁、蜂房、全蝎、冬蟲夏草等)治療。結(jié)果：治療組皮疹發(fā)生率18.75%，對照組皮疹發(fā)生率36.36%，2組皮疹發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。余勃等[21]將43例口服吉非替尼的肺癌EGFR-TKIs相關(guān)皮疹患者隨機(jī)分為2組，對照組22例予紅霉素軟膏治療，治療組23例予加味沙參麥冬湯(藥物組成：生黃芪、麥門冬、北沙參、黨參、桑葉、枇杷葉、玉竹、金蕎麥、當(dāng)歸、天花粉、炙甘草)。結(jié)果：治療組皮疹發(fā)生率59.1%，對照組皮疹發(fā)生率81.0%，2組皮疹發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。有研究表明消風(fēng)散[藥物組成：荊芥、防風(fēng)、蟬蛻(后下)、苦參、當(dāng)歸、生地黃、知母、胡麻仁、蒼術(shù)、牛蒡子、石膏(先煎)、甘草、木通(后下)][22]、加味消風(fēng)散(荊芥、防風(fēng)、牛蒡子、蟬蛻、蒼術(shù)、苦參、木通、白術(shù)、茯苓、生石膏、知母、生地黃、當(dāng)歸、胡麻仁、生甘草)[23]治療吉非替尼引起的肺癌皮疹有效率高于常規(guī)西藥(氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏、尿素軟膏)治療(P<0.05)。另外，夏淳[24]研究認(rèn)為，中藥水劑(藥物組成：苦參、百部、馬齒莧、麥冬、丁香、蒼耳子、金銀花、荷葉)外洗治療吉非替尼引發(fā)的肺癌皮疹療效快，安全性較高，不易產(chǎn)生耐藥性。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的機(jī)制研究

3.1 中藥單體及單味中藥聯(lián)合吉非替尼 黃芪多糖是中藥黃芪的主要有效成分。魏佳等[25]通過體外實驗得出黃芪多糖聯(lián)合吉非替尼對肺腺癌細(xì)胞PC9增殖抑制效應(yīng)優(yōu)于吉非替尼組，且間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)蛋白Vimentin表達(dá)水平降低，上皮細(xì)胞相關(guān)蛋白E-cadherin表達(dá)水平升高，從而抑制其上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。姜黃素是姜黃中最有效的成分之一，陳灝等[26]、詹建偉等[27]通過實驗研究推斷姜黃素可通過阻斷磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路而明顯干預(yù)耐藥吉非替尼腺癌細(xì)胞EMT過程，另外可能通過逆轉(zhuǎn)EMT和抑制間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-Met)/Akt/mTOR通路來抑制肝細(xì)胞生長因子(HGF)誘導(dǎo)的肺癌pc-9細(xì)胞吉非替尼耐藥性。沈存思等[28]研究表明，姜科植物高良姜中的成分高良姜素在體外實驗中與吉非替尼聯(lián)用治療NSCLC具有協(xié)同增效作用，其機(jī)制可能是抑制EGFR/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)信號通路的相關(guān)蛋白。五味子乙素是五味子的主要活性成分之一，孫蕾等[29]實驗表明五味子乙素可下調(diào)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)來抑制吉非替尼耐藥肺癌pc-9細(xì)胞的增殖。五味子素A是五味子另一有效成分，Xian H等[30]發(fā)現(xiàn)五味子素A通過Kappa β抑制因子激酶(IKKβ)/核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)通路增強(qiáng)吉非替尼的療效。除中藥單體外，有關(guān)研究表明苦參[31]、木香[32]、南方紅豆杉[33]在體外細(xì)胞實驗中聯(lián)合吉非替尼可抑制吉非替尼耐藥性，增加其敏感性。雷公藤甲素[34]通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生來誘導(dǎo)吉非替尼耐藥的肺癌細(xì)胞開始凋亡。黃連素[35]在體外可通過抑制EGFR/Akt通路，調(diào)節(jié)髓細(xì)胞白血病序列1(Mcl1)和B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達(dá)來增強(qiáng)吉非替尼耐藥細(xì)胞對吉非替尼的敏感性。

3.2 中藥復(fù)方聯(lián)合吉非替尼 除痰解毒方(藥物組成：木香、砂仁、黨參、白術(shù)、茯苓、姜半夏、厚樸、甘草、三棱、莪術(shù)、浙貝母、紅豆杉、薏苡仁、魚腥草、金蕎麥、威靈仙、仙鶴草)是李榮亨教授治療肺癌的經(jīng)驗方劑，臨床發(fā)現(xiàn)可較長延緩靶向藥耐藥時間，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)除痰解毒方聯(lián)合吉非替尼有協(xié)同增效作用，其機(jī)制可能與調(diào)控EMT相關(guān)蛋白來抑制EMT的發(fā)生有關(guān)[36-37]。劉浩等[38-39]認(rèn)為，扶正解毒方(藥物組成：黨參、黃芪、沙參、麥冬、苦杏仁、川貝母、拳參、敗醬草、白花蛇舌草)是中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院治療肺癌的經(jīng)驗方，動物實驗表明扶正解毒方可通過抑制肺癌干細(xì)胞來改善吉非替尼的獲得性耐藥。肺巖寧方(藥物組成：黃芪、靈芝、山慈菇等)是上海市名中醫(yī)徐振曄教授根據(jù)40余年臨床經(jīng)驗總結(jié)出的治療肺癌的協(xié)定方，白月琴等[40]臨床研究已證實其可延緩靶向藥物產(chǎn)生耐藥的時間，體外實驗得出肺巖寧方與吉非替尼聯(lián)用可起到增效作用。扶正抗癌方(藥物組成：太子參、白術(shù)、黃芪、炒薏苡仁、甘草、山慈菇、白花蛇舌草、龍葵、石見穿、八月札、蛇泡簕、莪術(shù))是廣東省中醫(yī)院腫瘤科主任吳萬垠提出的經(jīng)驗方，臨床研究顯示聯(lián)合吉非替尼可明顯使患者生存時間延長，Yang X B等[41]、方芳等[42]、楊小兵等[43]體外研究發(fā)現(xiàn)，扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼可能通過調(diào)控MET/PI3K通路來起到增敏作用，抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖，逆轉(zhuǎn)吉非替尼的耐藥。金復(fù)康口服液(藥物組成：黃芪、北沙參、麥冬、女貞子、山茱萸、絞股藍(lán)、葫蘆巴、石上柏、石見穿、重樓、天冬)、養(yǎng)陰解毒方(藥物組成：北沙參、天門冬、夏枯草、石上柏、山慈菇等)均為國醫(yī)大師劉嘉湘提出，臨床研究廣泛。黃曉明等[44]體內(nèi)體外實驗表明金復(fù)康口服液可能通過降低miRNA-12的表達(dá)從而增強(qiáng)磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)、程序性細(xì)胞死亡因子4(PDCD4)的表達(dá)來抑制Akt通路活性來提高人肺腺癌pc-9/R細(xì)胞對吉非替尼的敏感性。張婷等[45]體外實驗表明，養(yǎng)陰解毒方可協(xié)同吉非替尼增加人肺腺癌耐藥株細(xì)胞pc-9/R對于吉非替尼的藥物敏感性。蔣立峰等[46-47]認(rèn)為，清肺化瘀解毒方(藥物組成：葦莖、薏苡仁、冬瓜子、桃仁、夏枯草、蜈蚣、全蝎、魚腥草、雞內(nèi)金)臨床可改善靶向藥物耐藥，實驗表明清肺化瘀解毒方可能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路，下調(diào)肝細(xì)胞生長因子(CMET)、胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)來逆轉(zhuǎn)肺癌吉非替尼獲得性耐藥。Li C Y等[48]認(rèn)為，四君子湯可在體外增強(qiáng)吉非替尼的抗癌作用。Wu J J等[49]認(rèn)為，消積湯在體外與吉非替尼有協(xié)同增效作用。在分子水平上，Zhang J等[50]認(rèn)為，益氣除痰湯與吉非替尼聯(lián)用可降低吉非替尼的耐藥性并提高抗癌作用。

3.3 中藥注射液及中成藥聯(lián)合吉非替尼 劉云春等[51]通過實驗發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液、消癌平注射液、欖香烯注射液、華蟾素注射液分別于吉非替尼聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)NCI-H460細(xì)胞對吉非替尼的耐藥。陳琦等[52]通過實驗發(fā)現(xiàn)，欖香烯可逆轉(zhuǎn)肝HGF誘導(dǎo)的肺癌pc-9細(xì)胞對吉非替尼耐藥，其機(jī)制可能與抑制HGF活化的c-Met及其下游信號通路有關(guān)。黃偉等[53]通過體外研究發(fā)現(xiàn)欖香烯注射液不同時序聯(lián)合吉非替尼對EGFR不同類型人肺腺癌細(xì)胞均有增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用，且兩藥同步聯(lián)合應(yīng)用時作用最顯著。馬榮輝等[54]觀察不同濃度華蟾素聯(lián)合吉非替尼對人肺腺癌A549細(xì)胞增殖、凋亡的影響，與單獨應(yīng)用吉非替尼或華蟾素相比，華蟾素聯(lián)合吉非替尼可抑制人非小細(xì)胞肺腺癌細(xì)胞株A549等增殖，促進(jìn)其凋亡;華蟾素聯(lián)合吉非替尼可通過下調(diào)c-Met蛋白表達(dá)來發(fā)揮抗腫瘤作用。

4 結(jié)語

綜上所述，中藥經(jīng)驗復(fù)方、經(jīng)方、中藥注射液聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC，在總有效率、疾病緩解率、疾病控制率方面高于吉非替尼單藥，并總結(jié)出了清熱解毒、健脾益氣、滋陰涼血、祛風(fēng)止癢兼降火等治則治法，減輕吉非替尼所致皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)。在其機(jī)制方面，從中藥單體、中藥復(fù)方、中藥注射液三方面具體闡明了中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼的內(nèi)在機(jī)制。但各臨床研究收集病例較少，觀察時間較短，且多中心隨機(jī)雙盲的臨床試驗開展較少，使得中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC的證據(jù)等級不高，今后應(yīng)更加深入地探討其機(jī)制。