周彤 胡帥航 李錚 樊柄杰 李經(jīng)蕾 侯煒

基金項(xiàng)目： 國(guó)家自然科學(xué)基金(8207142125)；北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)計(jì)劃資助項(xiàng)目(D161100005116001)；國(guó)家中醫(yī)臨床基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專(zhuān)項(xiàng)(2015ZSB01)

作者單位： 100053 北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科[周彤(碩士研究生)、胡帥航(碩士研究生)、李錚、樊柄杰(碩士研究生)、李經(jīng)蕾 (碩士研究生)、侯煒]

作者簡(jiǎn)介： 周彤(1996- )，2019級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤。E-mail:724044638@qq.com

通信作者： 侯煒(1964- )，碩士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤。E-mail：houwei1964@163.com

據(jù)統(tǒng)計(jì)，頭頸部腫瘤是世界范圍內(nèi)第六大常見(jiàn)癌癥，5年生存率僅為40%～50%[1]。由于頭頸部解剖結(jié)構(gòu)的特殊性和對(duì)電離輻射的高度敏感性，放療是現(xiàn)階段頭頸部腫瘤首選治療方案[2]。放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者接受放射治療后最常且最早出現(xiàn)的不良反應(yīng)之一，放療初期即可發(fā)生，發(fā)生率高達(dá)100%[3]。當(dāng)累計(jì)照射劑量達(dá)10 Gy時(shí)，口腔黏膜細(xì)胞增殖受抑制,黏膜層開(kāi)始變薄,此時(shí)尚無(wú)典型臨床癥狀。劑量達(dá)20 Gy時(shí)患者開(kāi)始出現(xiàn)口腔粘膜疼痛，隨著放療劑量累加出現(xiàn)口腔黏膜紅斑、潰瘍、糜爛及纖維化等，并伴有口干、味覺(jué)障礙、進(jìn)食困難，導(dǎo)致患者感染幾率增加，治療中斷，對(duì)生活質(zhì)量造成極大影響。目前尚未發(fā)現(xiàn)一種可明顯減輕放射性口腔黏膜炎癥的干預(yù)措施，臨床多使用鎮(zhèn)痛、抗感染、促進(jìn)黏膜修復(fù)等支持治療，患者癥狀極易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期療效不佳。

放射性口腔黏膜炎在中醫(yī)可歸屬于“口糜”“口瘡”“爛喉痧”范疇,歷代醫(yī)家多從益氣養(yǎng)陰、清熱解毒的角度出發(fā)，投苦寒之品以清熱解毒。但放射火毒隱匿潛伏且纏綿反復(fù)，苦寒直折反而加重癌腫患者本虛，故而收效不佳。本文從“火郁發(fā)之”的角度出發(fā)，以“清、透”為主要治法，結(jié)合放療階段性特點(diǎn)闡釋放射性口腔黏膜炎的論治，以期指導(dǎo)臨床。

1 火郁發(fā)之理論溯源

1.1 “火郁”根源在于氣機(jī)壅滯，怫熱郁結(jié)

火郁者究其根本，在于氣機(jī)壅滯。生理狀態(tài)下氣機(jī)升降出入維系人體生命活動(dòng)，而當(dāng)升降失常出入失用時(shí)，氣機(jī)不得泄越為郁。氣機(jī)壅塞之因可分為外感內(nèi)傷兩大類(lèi)。一則外感六淫之邪氣，六淫由六氣太過(guò)衍生，亢盛皆可見(jiàn)火化；二則為內(nèi)傷，或?yàn)轱嬍呈Ч?jié)，抑遏陽(yáng)氣于脾土之中，或?yàn)樵昱瓚崙?，情志失調(diào)，肝氣屈曲而為郁火[4]。以上諸因?qū)е抡鈾C(jī)不得發(fā)越，氣有余便是火，氤氳在內(nèi)郁而化熱。

1.2 “發(fā)之”治法強(qiáng)調(diào)宣散降泄，因勢(shì)利導(dǎo)

“發(fā)”之含義最早是指汗法。唐代王冰在注解《內(nèi)經(jīng)》時(shí)曾提到“發(fā)謂汗之,令其疏散也”，這是對(duì)“其在高者，因而越之”的一種引申?！秱摗防^承發(fā)揚(yáng)了《內(nèi)經(jīng)》對(duì)于汗法的認(rèn)識(shí)，善用麻黃、桂枝開(kāi)宣肌表，以冀熱自汗解，自此諸醫(yī)家多以汗法論治邪氣閉腠而致的火郁。氣順則一身之津液隨氣而順，汗法必然需要陽(yáng)氣推動(dòng)和陰液充盛，但火郁之時(shí)氣機(jī)壅塞推助失權(quán)，故汗法恐難奏效。隨著對(duì)火郁研究的深入，后代醫(yī)家借鑒兵家因勢(shì)制宜的謀略思想，采取“因勢(shì)利導(dǎo)以發(fā)之”的治療思路，順火熱之勢(shì)的不同投以宣、散、降、泄。正如《類(lèi)經(jīng)》[5]有言曰：“凡火所居，其有結(jié)聚斂伏者，不宜蔽遏，故當(dāng)因其勢(shì)而解之、散之、升之、揚(yáng)之，如開(kāi)其窗，如揭其被，皆謂之發(fā)，非獨(dú)止于汗也。”

2 從火郁探討放射性口腔黏膜炎的病機(jī)及發(fā)病特點(diǎn)

2.1 放射性口腔黏膜炎的病機(jī)總歸氣機(jī)壅滯，怫熱郁結(jié)

放射性口腔黏膜炎與火郁的病機(jī)有異曲同工之處，總歸氣機(jī)壅滯，怫熱郁結(jié)。吳昆在《素問(wèn)吳注·卷二十二》中提到：“熱甚則痛，熱微則癢，瘡則熱灼之所致也。故火燔肌肉……灼于火則爛而瘡也?！盵6]癌腫遍發(fā)四肢百骸，不同的部位揭示癌腫的寒熱性質(zhì)，《內(nèi)經(jīng)》有云上為陽(yáng)，且清陽(yáng)發(fā)腠理，故發(fā)生于頭頸部、口腔的癌腫本身病性即以熱郁為多[7]。放射線屬中醫(yī)火毒熱邪的范疇，射線作用于頭部靶區(qū)，火毒之邪燔灼肌膚，與癌腫陽(yáng)熱、痰濁瘀毒等有形之病理產(chǎn)物互結(jié)，阻滯經(jīng)脈，導(dǎo)致氣機(jī)壅滯，怫熱不得消散，郁結(jié)于內(nèi)而化熱，發(fā)為口腔黏膜炎。

2.2 火氣隱伏體內(nèi)具有過(guò)時(shí)而發(fā)的特點(diǎn)

急性放射性口腔黏膜炎通常在常規(guī)分割放療后的7天后出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀,慢性放射性口腔炎可發(fā)生于放療結(jié)束的2年后[8]，因此放射性口腔黏膜炎具有部分伏氣溫病的致病特點(diǎn)。癌腫患者本為正虛邪滯，復(fù)感射線熱毒，無(wú)力抗邪外出，以致邪氣隱伏于體內(nèi)而不出現(xiàn)病狀。當(dāng)累積至一定程度后伏邪伺機(jī)而動(dòng)發(fā)病，因此本病具有邪伏、化熱、外發(fā)的發(fā)展規(guī)律。無(wú)論是新感、伏邪，亦或是濕熱、溫疫，最忌火氣郁閉。正如蒲老所言：“溫病最怕表氣郁閉，熱不得越；更怕里氣郁結(jié)，穢濁阻塞；尤怕熱閉小腸，水道不通，熱郁胸中，大氣不行，以致升降不靈，諸竅閉滯?！盵9]由此可見(jiàn)，伏氣溫病首貴透解其伏邪?！吨赜啅V溫?zé)嵴摗诽岬健胺凹染茫瑲庋貍?，故靈其氣機(jī)，清其血熱，為治伏邪第一要義”?，F(xiàn)代醫(yī)家針對(duì)放射性損傷的治療也遵循清、透的原則，即清里熱、滋陰津、透伏邪[10]。

3 火氣燔灼于上焦，急以清宣透熱、解毒抗癌

3.1 放療初期火毒燔灼、肺熱陰虧

放療初期頭頸部腫瘤患者接觸射線，射線屬火毒陽(yáng)邪，其性上灼，故口部氣機(jī)運(yùn)行受邪氣所阻，火邪燔灼同氣相求郁而化熱?？谇火つ儆谄っ‰矸懂牐沃鳉?，外合皮毛，故郁火易感于上焦肺衛(wèi)。肺為嬌臟喜潤(rùn)惡燥，肺陰始傷，此時(shí)邪氣亢盛，正氣尚存，呈火毒燔灼、肺熱陰虧之熱象，患者癥見(jiàn)黏膜紅腫、疼痛較劇，口干便秘，舌質(zhì)紅，苔黃躁，脈數(shù)。清代高秉鈞認(rèn)為風(fēng)性上行，瘍科之證在上者俱屬風(fēng)溫風(fēng)熱，因此治療口瘡類(lèi)病時(shí)常選用風(fēng)藥,借風(fēng)藥氣淡味薄、質(zhì)清性浮宣通氣機(jī),透達(dá)郁熱，寓火郁發(fā)之之理。放療初期之時(shí)治療應(yīng)選用輕靈辛散之品，辛可透邪外出，涼可清熱降火，以辛涼宣透郁氣,防熱邪郁結(jié)或向內(nèi)向下傳變[11]。

3.2 治法以宣為主，用藥清涼疏散、透熱達(dá)表

疏散放療初期之郁火可選用銀翹散合白虎湯加減。銀翹散被尊為“溫病第一方”，宗《內(nèi)經(jīng)》“風(fēng)淫于內(nèi),治以辛涼,佐以苦甘；熱淫于內(nèi),治以咸寒, 佐以甘苦”之義，由李東垣清心涼膈散化裁而來(lái)。方中銀花、連翹疏散表邪，透達(dá)郁結(jié)；薄荷是辛涼藥中宣散邪氣之最，與牛蒡子合用，奏疏散風(fēng)熱、清利頭竅之功；淡豆豉辛溫不燥,與銀花、連翹等辛涼共用透達(dá)郁火而不助熱。諸味輕靈辛散之品合用，以透達(dá)郁火為第一要?jiǎng)?wù)，開(kāi)腠發(fā)汗，疏通氣機(jī)，清宣郁熱。白虎湯出自《傷寒論》，于銀翹散中益以石膏、知母，清肺經(jīng)熱的同時(shí)滋陰潤(rùn)燥，粳米、甘草合用益胃生津，防止前方諸藥寒涼傷中之弊。在應(yīng)用辛涼宣散之法透解郁火之時(shí)，也可少佐行氣活血之品，如川芎、郁金、香附等。一來(lái)如葉天士所謂“熱病用涼藥,始不致有冰伏之虞”，寒涼太過(guò)冰伏氣機(jī)影響上焦郁熱外達(dá)；二來(lái)行氣活血之品本性辛散，故輕宣透熱與行氣活血合用也能宣散郁遏之氣機(jī)，疏泄郁熱。

曹清清[12]自擬養(yǎng)陰清熱解毒方治療放射性口腔炎，可有效降低鼻咽癌放療患者重度口腔炎的發(fā)生率，方中以金銀花為君藥清熱解毒，臣以玄參、麥冬養(yǎng)陰生津，黃芩清上焦熱，生地黃清熱涼血，共奏清熱解毒之功效。蔣士卿[7]對(duì)于放療初期伴有便秘等實(shí)熱征象者常配大黃黃連瀉心湯以通便，并將薄荷、五倍子作為為藥對(duì)搭配使用，既可斂肺陰、降肺火，又能疏散郁遏之氣機(jī)，引諸藥達(dá)病所。

4 火熱伏于中焦，緩以升陽(yáng)散火、扶正抗癌

4.1 放療中期脾虛郁熱，燥熱內(nèi)結(jié)于中焦

放射性口腔黏膜炎患者本因癌腫所累正氣已虛，在接受一段時(shí)間放療以后，中焦脾胃為射線克伐，損耗更為嚴(yán)重，再加之胃腑谷氣停滯,郁遏日久化火生熱，故放療中期患者脾氣虧耗清陽(yáng)下陷, 郁熱內(nèi)結(jié)于中焦，以致陰火內(nèi)生, 上炎口舌發(fā)為口腔炎癥[13]?；颊呖诏彾喟l(fā)于口頰，淡紅散大,痛勢(shì)不重,伴見(jiàn)乏力、納差、脘腹脹滿,舌紅,苔薄白,脈弱。李東垣認(rèn)為對(duì)于陰火郁結(jié)者，當(dāng)“以諸風(fēng)藥升發(fā)陽(yáng)氣，是令陽(yáng)氣生,上出于陰分,末用辛甘溫藥接其升藥,使大發(fā)散于陽(yáng)分,而令走九竅也”。故針對(duì)脾虛郁熱、陰火上炎者，當(dāng)熱因熱用，重點(diǎn)當(dāng)以風(fēng)藥升舉清陽(yáng)，發(fā)散郁火，并投以甘溫之劑補(bǔ)益脾胃虧耗。

4.2 治法以升散為主，升陽(yáng)氣散陰火、健補(bǔ)中焦

升陽(yáng)散火湯出自李東垣《內(nèi)外傷辨·卷中·暑傷胃氣論》，如今被臨床廣泛應(yīng)用于發(fā)熱、耳鳴、鼻竇炎、 慢性咽炎、牙痛、頭痛等頭面部疾病。方中應(yīng)用柴胡、葛根、升麻等風(fēng)升類(lèi)藥物，其核心方義即為發(fā)散六經(jīng)郁火。辛散與甘溫之品合用，味薄氣輕且上行，可升清陽(yáng)、暢三焦, 將中焦郁火一并發(fā)之?；颊咭蚱⑽高\(yùn)化失常，胃腑飲食積滯有釀濕生熱之虞，患者可見(jiàn)大便溏薄粘滯不爽，舌苔厚膩，故此類(lèi)患者在應(yīng)用升陽(yáng)散火湯發(fā)散郁火之余可適當(dāng)輔以四君子湯或三仁湯，以舒暢氣機(jī)，分濕瀉熱。尤當(dāng)注意的是，對(duì)此類(lèi)放射性口腔黏膜炎的患者并不主張過(guò)用苦寒之品清利濕熱，以免戕伐陽(yáng)氣。砂仁、豆蔻、厚樸等芳香化濕之品更為適宜，在祛除濕熱的同時(shí)還可芳香化濕，醒脾開(kāi)胃，使元?dú)獬渥?陰火自消。劉麗坤[14]在治療腫瘤化療致口腔炎時(shí)以補(bǔ)中益氣湯升中氣，并加黃柏、知母降陰火，若瘡口收斂不佳，可佐馬勃、烏賊骨斂瘡生肌。

5 陰火潛于下焦，虛以伏火滋陰、益氣扶正

5.1 放療后期相火上炎、肝腎俱損

腎藏先后天之精，寄元陰元陽(yáng)。放療后期患者經(jīng)受射線熱毒的長(zhǎng)期燔灼，或癌癥日久體衰，肝腎虧虛，真陰不足無(wú)以涵舍真陽(yáng),水虧于下則火失其制上炎，正如《醫(yī)學(xué)心悟》所謂“腎氣虛寒，逼其無(wú)根失守之火浮游于上”?；颊甙Y見(jiàn)黏膜紅腫疼痛不甚，瘡面凹陷，口干，顴紅盜汗，夜寐不安等癥，舌紅少苔，有裂紋，脈細(xì)數(shù)。治宜伏火滋陰，益氣扶正?！胺稹辈⒉皇菃渭兊慕祷穑侨∫饸w元，導(dǎo)龍入海之義，它雖與之前所言火郁發(fā)之透法、升法的理解有所不同，但也是順應(yīng)郁火上炎下傳之性予以因勢(shì)利導(dǎo)，將溫陽(yáng)藥與滋水藥相互配合，以使上焦郁火發(fā)散，元陽(yáng)下伏歸位。正如溫病學(xué)家趙紹琴所謂: “氣機(jī)調(diào)暢……郁火有泄越之路，則火郁不存?！?/p>

5.2 陰火者應(yīng)以升治，助陰潛陽(yáng)

王冰注解《素問(wèn)·至真要大論篇》時(shí)曾提到“病之大甚者，猶龍火也，得濕而焰，遇水而燔。不知其性，以水濕折之，適足以光焰詣天，物窮方止矣。識(shí)其性者，反常其理，以火逐之，則燔灼自消，焰光撲滅”，提示在治療相火上炎型放射性口腔黏膜炎時(shí)苦寒直折反而會(huì)導(dǎo)致龍火更甚，而順應(yīng)郁火上炎之性適當(dāng)選用溫?zé)崴幙蛇_(dá)到“以火逐火”的治療目的。引火湯出自出于清代陳士鐸所著《辨證錄》，藥物組成包括熟地、巴戟天、麥冬、茯苓、五味子。方中熟地補(bǔ)少陰腎水；麥冬、五味子補(bǔ)肺滋陰，金水相生，收斂伏火；茯苓培土以致水。最妙即是加入巴戟天，性溫之性與郁火同氣相求，可引上浮虛火下潛，引火歸元。蔣潔塵教授在治療“陰火口瘡”時(shí)選用七味地黃丸一方，并配以細(xì)辛，取是王肯堂“陰火者,利用升治”之義，升治即火郁發(fā)之。

現(xiàn)代名家李可常在引火湯中加入肉桂，用于治療相火上燔的三叉神經(jīng)痛、口腔黏膜炎、白塞氏病等諸多病癥。蔣士卿[7]教授認(rèn)為若患者津虧重,舌光紅無(wú)苔，可合用麥門(mén)冬湯加減；若患者畏寒怕冷，小便清長(zhǎng)，大便溏薄，舌淡胖，脈沉細(xì)者，辨證為為虛陽(yáng)外浮，方合用潛陽(yáng)封髓丹以收斂浮陽(yáng)。治療相火上炎型放射性口腔黏膜炎患者，雖使用大量熟地有較好的滋陰之用，但也容易黏膩礙胃，因此可配伍砂仁、豆蔻等行氣開(kāi)胃之品，且腫瘤患者本身脾胃之氣虧乏重，故麥冬、天冬等寒涼之品可適當(dāng)減量，以防戕伐陽(yáng)氣。

6 病案舉隅

患者，男，44歲，主因“鼻咽部低分化鱗癌確診4月余，放療中，舌邊潰瘍、舌體疼痛10天”于2020年1月20日初診。患者于2019年8月因鼻塞、雙頸部腫物就診于當(dāng)?shù)啬[瘤醫(yī)院，行鼻咽部CT示雙側(cè)鼻咽占位性病變,考慮惡性可能性大。PET-CT示：鼻咽部軟組織增厚，放射濃聚，考慮惡性，雙側(cè)腮腺、頸深、頸血管間隙、頜下、頦下、下后頸、鎖區(qū)、胸大肌后方及縱膈內(nèi)氣管周?chē)喟l(fā)結(jié)節(jié)及腫物。2019年10月13日行左側(cè)頸部腫物切除術(shù)，術(shù)后病理示：(頸左)轉(zhuǎn)移性低分化鱗癌。2020年1月開(kāi)始行放療并聯(lián)合尼妥珠單抗+多西他賽+奈達(dá)鉑化療方案，就診時(shí)行放療15次，化療2周期，病情評(píng)定為部分緩解?？滔掳Y見(jiàn)：舌尖、舌邊多發(fā)黏膜潰爛、紅腫疼痛，放療部位感覺(jué)僵硬，吞咽困難，偶見(jiàn)牙齦出血，口干，納可，眠差，二便可。舌紅，苔薄黃，脈浮數(shù)。西醫(yī)診斷：鼻咽癌放、化療中，放射性口腔黏膜炎。中醫(yī)診斷：失榮，口瘡。證屬火毒郁結(jié)，津液耗傷，治以清宣透熱，養(yǎng)陰抗癌。方藥組成：金銀花15 g、連翹15 g、苦地丁15 g、牛蒡子15 g、魚(yú)腥草15 g、沙參15 g、麥冬15 g、玉竹15 g、天花粉15 g、半枝蓮15 g、皂角刺15 g、白蒺藜15 g、酸棗仁20 g、白花蛇舌草15 g、黨參15 g、山藥10 g、升麻9 g、生甘草6 g。28劑，每日一劑，水煎服，早晚分服。

2020年2月17日二診：患者復(fù)查頭頸部CT，病灶較前無(wú)明顯變化，服藥同時(shí)繼續(xù)接受放化療，口腔黏膜疼痛緩解，紅腫無(wú)進(jìn)展，舌尖部分潰瘍較前顏色變淡，創(chuàng)面漸愈，舌邊仍存在散在潰瘍，口干好轉(zhuǎn)。調(diào)整方藥組成：太子參15 g、炒白術(shù)10 g、茯苓15 g、苦地丁15 g、牛蒡子15 g、北沙參15 g、麥冬15 g、玉竹15 g、石斛10 g、野菊花10 g、升麻6 g、白花蛇舌草15 g、生甘草6 g、白芷10 g、枸杞10 g。 28劑，煎服法同前。

按 患者初診尚處于放療早期階段，射線火毒灼燒導(dǎo)致鼻咽部氣機(jī)壅結(jié)，怫熱熾盛，灼燒口舌，故從火郁發(fā)之立論投以金銀花、連翹、牛蒡子等質(zhì)輕味薄輕宣透散之品，使陽(yáng)熱從上焦發(fā)散而去；射線亦偏溫燥，阻滯氣機(jī)的同時(shí)也灼傷陰液，傷陰耗氣，故配以沙參、麥冬、玉竹、花粉等甘寒之品顧護(hù)陰液，養(yǎng)陰生津；見(jiàn)肝之病知肝傳脾，考慮到患者繼續(xù)接受化療的情況下，口腔潰瘍納食不香，射線日久克伐脾胃，故運(yùn)用黨參、山藥培補(bǔ)脾胃，同時(shí)以升麻一以益氣升陽(yáng)，二來(lái)托舉陽(yáng)毒向上向外散去。二診時(shí)患者放療結(jié)束，此時(shí)口腔炎癥已得到控制，故治療重點(diǎn)在于投以補(bǔ)益之品培補(bǔ)脾胃虧耗，如此以來(lái)火郁發(fā)之，氣機(jī)條暢，清陽(yáng)上升，則火熱自消。

7 小結(jié)

“發(fā)之”并不局限于一類(lèi)藥物，而是強(qiáng)調(diào)辨別氣機(jī)壅塞不通之所在，以清宣、透散、升發(fā)、疏導(dǎo)等治法分而論之。誠(chéng)如《證治匯補(bǔ)》 所云:“如腠理外閉，邪熱內(nèi)郁，則解表取汗以散之；猶如生冷抑遏，火郁于內(nèi)，非苦寒沉降之品可治，則用升浮之品，佐以甘溫，順其性而治，勢(shì)窮則止，此皆發(fā)之之義也。”[13]諸多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，遵“火郁發(fā)之”之旨的理法方藥在治療放射性損傷方面取得了顯著療效[15-16]。故結(jié)合放射性口腔黏膜炎“伏氣為病、循經(jīng)發(fā)病”的發(fā)病規(guī)律，針對(duì)癌腫陽(yáng)熱合并射線灼燒的病機(jī)特點(diǎn)采用火郁發(fā)之的治療方法，據(jù)證衡量祛邪與扶正緩急，靈活變通數(shù)法并用，可為放射性口腔黏膜炎的治療開(kāi)拓新的思路。