北京醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)技術(shù)倫理研究分會(huì)

0 前言

近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，干細(xì)胞研究技術(shù)日新月異，各國(guó)政府鼓勵(lì)干細(xì)胞研究及其轉(zhuǎn)化，期望能產(chǎn)生革命性的可供臨床應(yīng)用的產(chǎn)品和療法，從而預(yù)防疾病、促進(jìn)患者健康、改善其生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)相應(yīng)社會(huì)效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效益。為規(guī)范并促進(jìn)我國(guó)干細(xì)胞臨床研究發(fā)展，原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》《干細(xì)胞制劑質(zhì)量及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地管理辦法(試行)》等，要求干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案，強(qiáng)化了倫理委員會(huì)和學(xué)術(shù)委員會(huì)的獨(dú)立審查制度，對(duì)干細(xì)胞臨床研究活動(dòng)進(jìn)行了更加科學(xué)有效的引導(dǎo)和管理，使干細(xì)胞臨床研究有序開(kāi)展。

目前，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究人員對(duì)干細(xì)胞臨床研究的主要倫理問(wèn)題認(rèn)知度不同，相應(yīng)醫(yī)院對(duì)干細(xì)胞臨床研究的倫理管理水平也參差不齊，干細(xì)胞臨床研究的倫理審查制度亟待完善[1]。為切實(shí)推進(jìn)醫(yī)學(xué)倫理管理與審查質(zhì)量提升，加強(qiáng)倫理管理，在北京市衛(wèi)健委的支持和北京醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)技術(shù)倫理研究分會(huì)專(zhuān)家的指導(dǎo)下，團(tuán)隊(duì)基于現(xiàn)有倫理指導(dǎo)原則和管理辦法[2-10]，通過(guò)專(zhuān)家的多次討論制定了具有指導(dǎo)意義的《干細(xì)胞臨床研究倫理管理和審查的北京地區(qū)專(zhuān)家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”)，明確干細(xì)胞臨床研究倫理委員會(huì)要求和審查的要點(diǎn)及全程監(jiān)督和指導(dǎo)要求，旨在指導(dǎo)和規(guī)范相應(yīng)研究機(jī)構(gòu)在開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究活動(dòng)中的倫理審查程序及質(zhì)控工作，維護(hù)研究參與者安全及合法權(quán)益，切實(shí)保障該技術(shù)臨床研究活動(dòng)的規(guī)范和健康發(fā)展。

本共識(shí)適用于具有開(kāi)展生物醫(yī)學(xué)研究活動(dòng)資質(zhì)，擬開(kāi)展臨床干細(xì)胞研究活動(dòng)的相應(yīng)醫(yī)療或疾病預(yù)防保健機(jī)構(gòu)，不包含已有技術(shù)管理規(guī)范的造血干細(xì)胞移植技術(shù)。

1 研究機(jī)構(gòu)的資質(zhì)和管理要求

開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究的機(jī)構(gòu)是干細(xì)胞臨床研究制品和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體，機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行立項(xiàng)審查、登記備案和過(guò)程監(jiān)管，并對(duì)干細(xì)胞制品制備和臨床研究全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)管控。

申請(qǐng)開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究的機(jī)構(gòu)必須是已完成國(guó)家干細(xì)胞臨床研究資質(zhì)備案的機(jī)構(gòu)，并建立有相應(yīng)的干細(xì)胞研究學(xué)術(shù)委員會(huì)和干細(xì)胞研究倫理審查委員會(huì)。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)信息公開(kāi)原則，按照醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)要求，公開(kāi)干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目有關(guān)信息，并負(fù)責(zé)審核登記內(nèi)容的真實(shí)性。

干細(xì)胞制品質(zhì)量授權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備生物學(xué)或生物醫(yī)學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景，具有至少三年從事干細(xì)胞制品(或相關(guān)產(chǎn)品)制備和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過(guò)干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作[2]且培訓(xùn)考核合格，并接受過(guò)專(zhuān)項(xiàng)倫理學(xué)及相關(guān)法學(xué)知識(shí)培訓(xùn)，副高職稱(chēng)以上專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員。

倫理委員會(huì)審議評(píng)價(jià)指標(biāo)中不僅要對(duì)機(jī)構(gòu)干細(xì)胞臨床研究管理主要責(zé)任人、質(zhì)量受權(quán)人資質(zhì)進(jìn)行審核，還應(yīng)審核相關(guān)人員實(shí)際能力及接受培訓(xùn)情況。

2 倫理委員會(huì)要求

2.1 對(duì)倫理委員會(huì)組織的要求

組成：由了解干細(xì)胞研究的醫(yī)學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)、管理學(xué)、社會(huì)學(xué)及非專(zhuān)業(yè)的社會(huì)人士組成，委員性別均衡，且人數(shù)不少于7位，倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行獨(dú)立審查。參與審查干細(xì)胞臨床研究的委員需包括有能力評(píng)估干細(xì)胞臨床前研究和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的專(zhuān)家，至少包括一名熟悉干細(xì)胞相關(guān)工作的委員。

培訓(xùn)：定期組織倫理委員會(huì)委員對(duì)最新的干細(xì)胞相關(guān)法規(guī)和政策、倫理問(wèn)題及共識(shí)進(jìn)行學(xué)習(xí)培訓(xùn)，開(kāi)展多學(xué)科專(zhuān)家研討會(huì)或案例討論，提高委員專(zhuān)業(yè)認(rèn)知和風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)能力，確保能勝任干細(xì)胞臨床研究的審查。

2.2 審查流程的要求

倫理審查委員會(huì)審查前由干細(xì)胞臨床研究學(xué)術(shù)委員會(huì)進(jìn)行同行專(zhuān)家學(xué)術(shù)評(píng)審，對(duì)被提議的干細(xì)胞臨床研究或試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和有效性作出科學(xué)判斷，倫理審查委員會(huì)對(duì)其進(jìn)行臨床研究或試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)及社會(huì)價(jià)值、風(fēng)險(xiǎn)與受益等事項(xiàng)審慎的考察、評(píng)議和論證。倫理審查通過(guò)后在國(guó)家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)進(jìn)行項(xiàng)目備案。

合理選擇主審委員，專(zhuān)業(yè)上臨床與科研并重，數(shù)量上一般不少于2名，建議由熟悉細(xì)胞臨床前研究、臨床研究設(shè)計(jì)及干細(xì)胞相關(guān)工作的醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員審查研究方案和知情同意書(shū)等研究相關(guān)材料，非醫(yī)學(xué)背景專(zhuān)業(yè)委員主要審查知情同意書(shū)。

當(dāng)委員的專(zhuān)業(yè)知識(shí)不能勝任干細(xì)胞臨床研究的審查時(shí)可聘請(qǐng)獨(dú)立顧問(wèn)，獨(dú)立顧問(wèn)可以是與干細(xì)胞基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)性治療、干細(xì)胞制品制備相關(guān)的專(zhuān)家，也可以是倫理學(xué)專(zhuān)家。獨(dú)立顧問(wèn)也需規(guī)避利益沖突。

干細(xì)胞臨床研究需進(jìn)行獨(dú)立的會(huì)議審查，到場(chǎng)委員均應(yīng)參與討論并發(fā)表意見(jiàn)，須有三分之二以上法定出席委員投票達(dá)成一致意見(jiàn)，同時(shí)熟悉干細(xì)胞相關(guān)研究的具有高級(jí)職稱(chēng)的委員投贊成票，評(píng)審結(jié)果才有效。

3 倫理審查要求

干細(xì)胞臨床研究應(yīng)遵循尊重、有利、不傷害、公正等國(guó)際公認(rèn)的倫理原則，還需要遵循透明和非商業(yè)化原則。結(jié)合干細(xì)胞臨床研究的特點(diǎn)，主要關(guān)注以下倫理審查要點(diǎn)。

3.1 研究者資質(zhì)、研究團(tuán)隊(duì)及分工

主要研究者及研究團(tuán)隊(duì)為干細(xì)胞臨床研究相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員，主要研究者應(yīng)具有副高及以上相應(yīng)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)，熟悉并掌握干細(xì)胞臨床研究相關(guān)技術(shù)及知識(shí)，有研究?jī)x器設(shè)備支配和人員調(diào)動(dòng)能力。研究團(tuán)隊(duì)有明確的分工授權(quán)，保證干細(xì)胞制品質(zhì)控檢測(cè)、知情同意、臨床研究質(zhì)控、數(shù)據(jù)記錄及核查、安全事件處理、后續(xù)跟蹤隨訪等關(guān)鍵步驟均有具體人員負(fù)責(zé)，全程關(guān)注受試者安全及臨床效應(yīng)。

3.2 干細(xì)胞制品的質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告和放行證明

無(wú)論是由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行制備的干細(xì)胞制品還是與制備機(jī)構(gòu)合作研發(fā)的產(chǎn)品，均需提供細(xì)胞來(lái)源、干細(xì)胞制品制備的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和放行標(biāo)準(zhǔn)、完整的對(duì)應(yīng)項(xiàng)目的第三方合格的質(zhì)量檢測(cè)合格報(bào)告。

3.3 研究方案的審查

干細(xì)胞臨床研究方案必須考慮到干細(xì)胞治療性研究的特殊性，方案設(shè)計(jì)滿(mǎn)足科學(xué)性、可行性和倫理合規(guī)性三方面要求[11]。干細(xì)胞臨床研究的倫理審查的重點(diǎn)是評(píng)估項(xiàng)目的科學(xué)與社會(huì)價(jià)值、方案涉及的科學(xué)與規(guī)范、研究的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比、實(shí)施干預(yù)的程序規(guī)范、受試者安全及權(quán)益保護(hù)如何落實(shí)、特殊人群的參與及保護(hù)等。

研究背景不僅要客觀闡述目前國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞研究進(jìn)展情況和研究的必要性，并提供完整可靠的臨床前研究數(shù)據(jù)，包括前期安全性數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)等，以期用于人體試驗(yàn)前能最大限度地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

研究必須具有科學(xué)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值[12]，立項(xiàng)依據(jù)充分，適應(yīng)證選擇應(yīng)是尚無(wú)有效干預(yù)措施的疾病或威脅生命和嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，滿(mǎn)足重大醫(yī)療衛(wèi)生的需求，或其預(yù)防治療疾病的效果優(yōu)于現(xiàn)有的手段。

研究設(shè)計(jì)：臨床試驗(yàn)或試驗(yàn)項(xiàng)目方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性與倫理要求密切相關(guān)，研究的各個(gè)階段都需要權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益[13]。研究設(shè)計(jì)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，隨機(jī)對(duì)照或安慰劑對(duì)照的使用原則是盡量減少受試者負(fù)擔(dān)和最大限度地提高研究效率。實(shí)現(xiàn)科學(xué)性目的的同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)保持最小化，使用有效的設(shè)計(jì)以降低研究風(fēng)險(xiǎn)，如目標(biāo)適應(yīng)證人群的選擇、入排標(biāo)準(zhǔn)和終止標(biāo)準(zhǔn)的制定等，選擇合理的安全性和有效性指標(biāo)。

目標(biāo)人群的選擇：為保證公正原則，根據(jù)疾病相關(guān)的臨床特點(diǎn)，納入的受試者需充分代表研究目標(biāo)疾病所在的群體。原則上不招募健康志愿者、孕婦、兒童等特殊群體和弱勢(shì)群體。

樣本量的確定：在符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的基礎(chǔ)上，堅(jiān)持最小數(shù)量和必要原則，避免不必要的風(fēng)險(xiǎn)。用最低數(shù)量的受試者解答科學(xué)問(wèn)題。建議從小樣本量探索性研究開(kāi)始。當(dāng)已驗(yàn)證研究的安全性和有效性后可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量。

細(xì)胞制品用量：干細(xì)胞制品不同于藥物，數(shù)量的選擇多是根據(jù)臨床前動(dòng)物研究換算，并借鑒同類(lèi)治療性研究或臨床試驗(yàn)結(jié)果而定，細(xì)胞數(shù)量及級(jí)別差別較大，因此，不論是療效還是安全性存在一定的不確定性，劑量探索時(shí)需要特別關(guān)注臨床研究或試驗(yàn)的安全性問(wèn)題。

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判和管控措施。研究必須進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判，并制訂有效的風(fēng)險(xiǎn)管控方案，記錄并報(bào)告嚴(yán)重不良事件(SAE)、可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(SUSAR)及處理措施，以及受試者緊急救治措施和參與研究相應(yīng)補(bǔ)助、傷害賠償計(jì)劃及提供的路徑和方法等。

干細(xì)胞臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)包括干細(xì)胞制品的內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)和外源性風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)是由干細(xì)胞自身生物學(xué)特性決定的，包括干細(xì)胞來(lái)源(同源)、分化狀態(tài)、擴(kuò)增能力、生存能力、細(xì)胞因子分泌、調(diào)控等特性導(dǎo)致的致瘤性，免疫學(xué)特性相關(guān)以及遺傳改變相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；外源性風(fēng)險(xiǎn)包括干細(xì)胞分離、培養(yǎng)、特殊處理及基因突變等所有影響干細(xì)胞的生物學(xué)特性的操作、各種病原微生物污染，以及在干細(xì)胞分離過(guò)程中混雜的其他細(xì)胞成分等。另外，還存在非靶部位轉(zhuǎn)移、脫落、重組、注射風(fēng)險(xiǎn)、非目標(biāo)性的分化或去分化、無(wú)功能性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等[14]。針對(duì)可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，制定全面的、可操作性的風(fēng)險(xiǎn)管控措施，對(duì)具體風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防、識(shí)別、診斷、處理和后續(xù)隨訪等進(jìn)行詳細(xì)的描述。

倫理委員會(huì)可根據(jù)不同的細(xì)胞來(lái)源進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)程度的分析和評(píng)估。胚胎干細(xì)胞具有發(fā)育的全能性，需密切關(guān)注致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，僅14天前的捐贈(zèng)者的胚胎可以用于胚胎干細(xì)胞研究，胚胎組織材料的獲取必須符合倫理準(zhǔn)則，捐贈(zèng)者充分知情同意；間質(zhì)干細(xì)胞是中胚層來(lái)源的、廣泛分布于全身多組織的間質(zhì)組織中，孕產(chǎn)婦胎兒附屬物的臍帶、胎盤(pán)組織中均可分離出，該類(lèi)干細(xì)胞除具有干細(xì)胞的共性，免疫源性低，受到熱捧，但其臨床研究療效及安全性仍不確定。成體干細(xì)胞獲取相對(duì)容易，自身的成體干細(xì)胞不存在組織相容性問(wèn)題，避免了移植排斥反應(yīng)，細(xì)胞致瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床應(yīng)用相對(duì)安全；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)雖然來(lái)源上不存在倫理學(xué)爭(zhēng)議，但存在基因突變的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

倫理審查時(shí)，需要關(guān)注相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判、預(yù)判風(fēng)險(xiǎn)可接受性、制定的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管控措施是否有效、合理。關(guān)注針對(duì)干細(xì)胞制品或臨床試驗(yàn)產(chǎn)品的特點(diǎn)，是否開(kāi)展了相關(guān)的安全性(包括異常免疫反應(yīng)，致瘤性、非預(yù)期分化實(shí)驗(yàn)等)及有效性評(píng)價(jià)(臨床前期針對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)研究)等，按照研究風(fēng)險(xiǎn)的高低進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)管理。

干細(xì)胞臨床研究的不良反應(yīng)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度存在相當(dāng)大的不確定性，方案應(yīng)該包括停止標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)救措施，并成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)。干細(xì)胞臨床研究因其未知性和高風(fēng)險(xiǎn)性，需為受試者購(gòu)買(mǎi)第三方保險(xiǎn)或建立臨床研究救濟(jì)基金，對(duì)于發(fā)生與研究相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)診療費(fèi)用和相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償、損害補(bǔ)償，為受試者提供多方位多層次的保障[16]。

風(fēng)險(xiǎn)與獲益比的評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)與獲益比的評(píng)估是綜合性的，風(fēng)險(xiǎn)性高的研究更需要強(qiáng)有力的證據(jù)?；谘芯糠桨缚茖W(xué)性的判斷，結(jié)合研究者手冊(cè)及相應(yīng)安全性信息報(bào)告等文件中提供的前期研究數(shù)據(jù)結(jié)果綜合分析研究風(fēng)險(xiǎn)，在風(fēng)險(xiǎn)獲益比的動(dòng)態(tài)評(píng)估中盡可能確保風(fēng)險(xiǎn)最小化、獲益最大化，倫理委員會(huì)還應(yīng)特別關(guān)注弱勢(shì)群體和特殊人群的風(fēng)險(xiǎn)控制和個(gè)人權(quán)益的保護(hù)。

3.4 知情同意過(guò)程

明確知情同意的時(shí)間、地點(diǎn)、人物及過(guò)程，尤其是無(wú)民事行為能力或限制民事行為能力的受試者擬參與研究的知情同意過(guò)程。研究開(kāi)始前均需獲得受試者本人或其法定監(jiān)護(hù)人書(shū)面簽署的知情同意書(shū)。需要特別注意的是，由于患者的主治醫(yī)師與患者間存在依賴(lài)關(guān)系，原則上應(yīng)由具備資格且獨(dú)立于這種醫(yī)患關(guān)系之外的研究者獲取知情同意，避免依賴(lài)關(guān)系影響知情同意的自愿性。若研究者為主治醫(yī)師可采取以下措施以免“治療性誘導(dǎo)研究”：①坦誠(chéng)告知受試者他們的雙重身份，既作為主治醫(yī)師又是研究者，臨床研究不同于常規(guī)臨床疾病治療；②再三強(qiáng)調(diào)受試者參與研究的自愿性質(zhì)，有權(quán)拒絕或無(wú)任何條件隨時(shí)退出的權(quán)利，且不影響他們應(yīng)享有的醫(yī)療或其他權(quán)益；③必要時(shí)可邀請(qǐng)一位中立的第三方在場(chǎng)作為過(guò)程見(jiàn)證人[16]。

如果受試者缺乏自我決策能力，應(yīng)該同時(shí)采用法定監(jiān)護(hù)人代理同意方式。相關(guān)研究過(guò)程中出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該限制在最低風(fēng)險(xiǎn)，除非與之相關(guān)的治療獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。例如在面對(duì)患有帕金森病等存在認(rèn)知障礙的受試者時(shí)，需優(yōu)化知情同意的過(guò)程，確保知情同意書(shū)中的信息能被適當(dāng)?shù)乩斫鈁17]。另外，參與干細(xì)胞臨床研究會(huì)涉及一些特殊的弱勢(shì)群體，如無(wú)藥可救、處于危急狀況、過(guò)高期望干細(xì)胞治療效果及未成年者和無(wú)能力知情的患者，在這種情況下，受試者特別脆弱，需要特別的保護(hù)，并應(yīng)當(dāng)切實(shí)受益于該項(xiàng)研究獲得的知識(shí)、實(shí)踐或干預(yù)措施[12]，同時(shí)知情同意過(guò)程需符合倫理規(guī)范。

如果干細(xì)胞臨床研究或替代療法出現(xiàn)大的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比改變，或調(diào)整研究方案，必須重新獲得受試者/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。

3.5 受試者知情同意書(shū)

用通俗易懂的語(yǔ)言完整地告知受試者研究的性質(zhì)、目的、意義和內(nèi)容。專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)表述需作通俗易懂的注解，例如解釋干細(xì)胞、隨機(jī)化、安慰劑等概念。

用準(zhǔn)確、清晰的語(yǔ)言向受試者如實(shí)告知臨床研究或產(chǎn)品試驗(yàn)可能的預(yù)期療效、療效的不確定性、可能的風(fēng)險(xiǎn)，避免夸大獲益而誘導(dǎo)受試者。闡明研究和治療的區(qū)別，以免受試者誤解而低估風(fēng)險(xiǎn)或高估獲益。

充分告知干細(xì)胞研究特有的風(fēng)險(xiǎn)，主要包括：干細(xì)胞的致癌/致瘤性、致死性、病毒/病原感染、遺傳穩(wěn)定性、異體移植免疫排斥、干細(xì)胞分離、純化、擴(kuò)增中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)以及干細(xì)胞功能有效性差的風(fēng)險(xiǎn)等。

提供隱私信息保護(hù)措施，設(shè)置數(shù)據(jù)訪問(wèn)權(quán)限。

不得向受試者收取干細(xì)胞臨床研究相關(guān)費(fèi)用，若發(fā)生與研究相關(guān)的損害，研究者應(yīng)給予積極的醫(yī)療措施，申辦者或研究機(jī)構(gòu)應(yīng)依法承擔(dān)相應(yīng)的損傷補(bǔ)償和賠償。

受試者有權(quán)自愿參加臨床研究而不被脅迫或誘導(dǎo)，并有權(quán)隨時(shí)退出研究，其醫(yī)療待遇和權(quán)益不受影響。

3.6 供者知情同意書(shū)

當(dāng)干細(xì)胞來(lái)源為胚胎或臍帶血、臍帶、胎盤(pán)等其他非自體的組織細(xì)胞時(shí)，需簽署供者(自愿捐獻(xiàn)者，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“捐獻(xiàn)者”)知情同意書(shū)。

如果涉及胚胎來(lái)源的干細(xì)胞，應(yīng)嚴(yán)格審查來(lái)源和使用的合法合規(guī)性，并排除相關(guān)疾病的既往病史和家族史，篩查人源特定病毒的感染等。相應(yīng)檢測(cè)費(fèi)不得由捐獻(xiàn)者承擔(dān)。

告知捐獻(xiàn)者研究相關(guān)內(nèi)容，包括：采集的目的、方法、用途、費(fèi)用承擔(dān)者、風(fēng)險(xiǎn)、隱私保密和權(quán)利等。也不得為捐獻(xiàn)者提供超出實(shí)際費(fèi)用的費(fèi)用支付[16]，補(bǔ)償根據(jù)實(shí)際情況給予，不宜超過(guò)當(dāng)?shù)嘏R床研究補(bǔ)償平均水平。采取具體措施保護(hù)捐獻(xiàn)者的個(gè)人信息和隱私。明確剩余標(biāo)本組織的處理措施。向捐獻(xiàn)者說(shuō)明由其捐贈(zèng)的生物材料獲得的細(xì)胞或細(xì)胞系是否具有商業(yè)潛能，并說(shuō)明是否可能從未來(lái)商業(yè)發(fā)展中受益。說(shuō)明臨床研究并不是為了向任何人包括捐獻(xiàn)者直接帶來(lái)益處，而是該研究可能給社會(huì)和醫(yī)學(xué)進(jìn)步提供有益科研數(shù)據(jù)。明確無(wú)論同意或者拒絕捐贈(zèng)都不會(huì)影響其正常的醫(yī)療保健服務(wù)。

3.7 利益沖突管理

干細(xì)胞臨床研究中涉及眾多的利益相關(guān)方，需要考慮到實(shí)際應(yīng)用中的利益沖突引發(fā)的問(wèn)題，當(dāng)利益受到影響時(shí)，相關(guān)人員可能無(wú)法履行專(zhuān)業(yè)和人道主義義務(wù)、意愿或決策性意見(jiàn)可能會(huì)偏倚，所以必須聲明研究人員、資助者、受試者和從事干細(xì)胞研究機(jī)構(gòu)之間存在的所有潛在的名利和獲得經(jīng)濟(jì)利益沖突。倫理委員會(huì)對(duì)研究者的利益沖突聲明以及相關(guān)的利益沖突管理計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估，確保可能產(chǎn)生研究設(shè)計(jì)偏差的利益沖突最小化。不允許非法的商業(yè)化炒作，禁止發(fā)布招募廣告，防止干細(xì)胞臨床技術(shù)的濫用。利益沖突還包括參與審議的倫理委員會(huì)成員及專(zhuān)業(yè)顧問(wèn)，相關(guān)者審議前需聲明并主動(dòng)回避。

3.8 研究者手冊(cè)

研究者手冊(cè)作為研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，監(jiān)管的手段之一，包括相應(yīng)臨床研究或試驗(yàn)干細(xì)胞制品在進(jìn)行人體臨床研究時(shí)已有的臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)的匯編，相應(yīng)安全數(shù)據(jù)及概率可幫助研究者熟悉臨床研究相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生的概率，便于理解研究方案設(shè)計(jì)的基本原理，有助于更好地遵循方案要求進(jìn)行，使研究者更好地了解干細(xì)胞的基本特性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，以利于進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估，保證研究者對(duì)整個(gè)研究過(guò)程進(jìn)行及時(shí)的管理和調(diào)整。研究者手冊(cè)應(yīng)明確列出需要監(jiān)測(cè)和關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)，建立風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，列出風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源、類(lèi)別、嚴(yán)重程度和應(yīng)對(duì)措施，根據(jù)研究獲得的新安全性信息，及時(shí)更新研究者手冊(cè)[18]。研究者手冊(cè)及相應(yīng)安全性信息報(bào)告為倫理委員會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與獲益比的評(píng)價(jià)提供相應(yīng)依據(jù)，審議知情同意告知重要內(nèi)容之一。

3.9 跟蹤審查

由于干細(xì)胞制品長(zhǎng)期存活和持久性作用的不確定性，研究者應(yīng)對(duì)接受治療性研究的受試者進(jìn)行負(fù)責(zé)任的、適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)，建議對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞或符合間充質(zhì)干細(xì)胞特征的細(xì)胞治療性研究項(xiàng)目進(jìn)行不少于2年的隨訪監(jiān)測(cè)，以觀察致瘤性等遲發(fā)性安全風(fēng)險(xiǎn)，充分評(píng)價(jià)干細(xì)胞臨床研究的長(zhǎng)期安全性和有效性[19]。其他類(lèi)型的干細(xì)胞研究隨訪時(shí)間需要根據(jù)細(xì)胞特性或風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行適當(dāng)延長(zhǎng)。

開(kāi)展實(shí)質(zhì)跟蹤審查，在研究分階段開(kāi)展的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行倫理審查，在首例受試者安全性盡可能充分暴露后再逐列入組其他受試者，以降低對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)注安全性事件和受試者的轉(zhuǎn)歸，判斷研究者對(duì)于發(fā)生的SAE及SUSAR的處理措施是否合理，要根據(jù)臨床需求可隨時(shí)召開(kāi)緊急倫理審查會(huì)議，針對(duì)特殊事件進(jìn)行討論，若發(fā)生影響受試者權(quán)益或重大安全性事件，倫理委員會(huì)有權(quán)決定已批準(zhǔn)的臨床研究或試驗(yàn)項(xiàng)目暫停。

適當(dāng)增加實(shí)地訪查頻率，監(jiān)察研究過(guò)程是否遵守研究方案及專(zhuān)業(yè)技術(shù)研究者的行為規(guī)范。重點(diǎn)關(guān)注SAE及SUSAR的發(fā)生及處理、受試者權(quán)益受損或其他違背倫理的情況。

研究結(jié)束時(shí)，研究者需遞交研究完成報(bào)告。倫理委員會(huì)通過(guò)審查研究期間的安全性事件評(píng)估研究實(shí)際發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是否超過(guò)預(yù)期，若超過(guò)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)需增加保護(hù)受試者的措施，如后續(xù)的臨床醫(yī)學(xué)治療和隨訪安排。審查研究過(guò)程中是否存在方案違背，其處理措施是否影響受試者的權(quán)益。研究結(jié)束后項(xiàng)目相關(guān)資料至少需要保存30年[10]。

4 受試者權(quán)益保護(hù)

受試者在臨床研究中享有生命健康權(quán)、知情同意權(quán)、隱私權(quán)、醫(yī)療救治及補(bǔ)償?shù)葯?quán)益。受試者利益優(yōu)先，任何情況下，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)是受試者權(quán)益保護(hù)的重要部門(mén)，負(fù)責(zé)任的獨(dú)立、客觀、公正倫理審查和全程技術(shù)研究行為監(jiān)督和指導(dǎo)，是保障受試者權(quán)益的重要支柱。監(jiān)督研究者嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理原則，充分尊重受試者的權(quán)益，及時(shí)報(bào)告方案修正、嚴(yán)重不良事件、方案偏離/違背、年度/定期跟蹤審查、研究完成/暫停終止報(bào)告等，根據(jù)倫理審查決定開(kāi)展臨床研究。確保受試者健康及安全，是受試者安全的主體責(zé)任人。

5 術(shù)語(yǔ)及其定義

干細(xì)胞臨床研究：指應(yīng)用人自體或異體來(lái)源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后的制品或產(chǎn)物輸入(或植入)人體，擬評(píng)價(jià)該技術(shù)制品或產(chǎn)物用于某些疾病的預(yù)防、治療的有效性及安全性的臨床科研活動(dòng)。體外操作包括干細(xì)胞在體外的分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇、免疫調(diào)控等。

胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell，ESCs)：是早期胚胎(原腸胚期之前)或原始性腺中分離出來(lái)的一類(lèi)細(xì)胞，具有體外培養(yǎng)無(wú)限增殖、自我更新和多向分化的特性。無(wú)論在體外還是體內(nèi)環(huán)境，胚胎干細(xì)胞都能被誘導(dǎo)分化為機(jī)體幾乎所有的細(xì)胞類(lèi)型。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)是中胚層來(lái)源的、廣泛分布于全身多組織的間質(zhì)組織中，包括孕產(chǎn)婦胎兒附屬物的臍帶、胎盤(pán)組織，人工分離出后具有干細(xì)胞的共性，即自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞群，在體外可以定向分化為部分細(xì)胞。

成體干細(xì)胞：指位于各組織中具一定自我更新和定向分化、免疫調(diào)控潛能而未分化的細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞自我更新和分化潛力是有限的。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)：指通過(guò)采用導(dǎo)入外源基因的方法使體細(xì)胞去分化為多能干細(xì)胞。

可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(SUSAR)：指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了臨床研究或試驗(yàn)產(chǎn)品的研究者手冊(cè)或已上市相應(yīng)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)、特性摘要等已有資料信息的可疑，且非預(yù)期的嚴(yán)重不良副反應(yīng)。

臨床研究干細(xì)胞制品：指擬開(kāi)展臨床研究用于治療疾病或改善健康狀況為目的、來(lái)源合法合規(guī)，達(dá)到相應(yīng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)合格的干細(xì)胞臨床研究制品，具有一定自我更新和定向或多向分化潛能、免疫調(diào)控效應(yīng)的細(xì)胞制品。

隨機(jī)化：指為避免人為偏差，臨床試驗(yàn)或研究活動(dòng)方案設(shè)計(jì)中，對(duì)研究樣本的選定、處理的安排以及順序等均隨機(jī)(機(jī)會(huì)均等)確定。

安慰劑：指不含任何活性成分的藥物制劑或干預(yù)對(duì)照品，其外形和獲氣味與臨床研究藥物制劑或干預(yù)品相像。

執(zhí)筆人：

叢翠翠(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

參與討論與撰寫(xiě)本共識(shí)的作者及單位(排名不分先后)：

劉開(kāi)彥(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

昌曉紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

母 雙(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

趙翔宇(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

江 浩(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

李義庭(首都醫(yī)科大學(xué))

趙秀麗(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)

黃 輝(北京協(xié)和醫(yī)院)

黃 欣(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院)

張 純(北京大學(xué)第三醫(yī)院)

張 健(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)

盛艾娟(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)

于玲玲(北京醫(yī)院)

張海洪(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)

趙立波(首都醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)