劉杏利 高中山 段豪亮 趙奕 馬玉蘭

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，青海 西寧 810001)

隨著中國人口老齡化的進(jìn)展以及生活方式的改變，心律失常的患病率和死亡率不斷上升，給社會帶來嚴(yán)重的健康威脅和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)目前已知的發(fā)病機(jī)制，采用藥物、射頻導(dǎo)管消融以及起搏等綜合治療方案，部分患者的病情得到了控制和緩解。但除了目前已知的發(fā)病機(jī)制外，是否還可能有其他危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制參與心律失常的發(fā)生和發(fā)展呢？因此尋求預(yù)防和治療心律失常的新方案顯得尤其重要。新出現(xiàn)的證據(jù)已確定了腸道菌群及其代謝物與各種疾病之間的關(guān)聯(lián)，如高血壓[1]、冠心病[2]、心力衰竭[3]、心肌梗死[4]和動脈粥樣硬化[5]等。然而腸道菌群及其代謝物對心律失常影響的確切機(jī)制尚未完全闡述。這篇綜述介紹并總結(jié)了近期有關(guān)腸道微生物群與心律失常之間關(guān)系的研究結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了腸道菌群及其代謝物對心房顫動(房顫)、室性心律失常(ventricular arrhythmia， VA)和竇房結(jié)功能障礙(sinus node dysfunction， SND)的作用及相關(guān)機(jī)制，并探討了腸道菌群及其代謝物在心律失常方面的潛在價(jià)值(見表1)。

1 腸道菌群及其代謝物

腸道微生物群包含數(shù)萬億種微生物，有1 000余種細(xì)菌，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門，以及一些其他占比很低的菌門。其中，厚壁菌門(如梭狀芽孢桿菌、腸球菌、乳酸桿菌和瘤胃球菌)占腸道菌群的60%，擬桿菌門(如擬桿菌和普氏桿菌)占15%，而其他物種所占比例較小[6]。各種因素(如飲食習(xí)慣、腸道感染和環(huán)境因素等)都會改變腸道微生物環(huán)境的平衡，最終導(dǎo)致腸道微生物組成不穩(wěn)定(菌群失調(diào))，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌和擬桿菌(革蘭氏陽性菌)減少，變形菌和厚壁菌(革蘭氏陰性菌)增加[7]。目前的研究已認(rèn)識到腸道微生物群與心律失常病理生理學(xué)之間存在關(guān)聯(lián)。許多研究表明，微生物代謝物以及細(xì)菌結(jié)構(gòu)中的成分可從腸道轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)中，從而相互作用并改善代謝相關(guān)組織的功能[6]。腸道菌群產(chǎn)生的代謝物[如三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)和膽汁酸等]在人體中起各種作用，但存在心律失常時(shí)腸道微生物群會發(fā)生改變，有害的代謝物會增加，這可能是影響心律失常疾病發(fā)生和發(fā)展的原因。

表1 腸道菌群及其代謝物與心律失常之間的聯(lián)系

2 腸道菌群及其代謝物對心律失常的影響

隨著心腸軸概念的確立，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群及其代謝物在心血管疾病的發(fā)展過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，而心律失常作為心血管疾病中的一種，也與腸道菌群及其代謝物有著千絲萬縷的聯(lián)系。Zuo等[8]研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者共有的特異性腸道細(xì)菌和生物活性代謝物(如反芻球菌、鵝去氧膽酸、椰狀普雷維菌、椰狀普雷維菌CAG:164和α-亞麻酸)，被認(rèn)為直接影響了房顫疾病的進(jìn)展，或至少被認(rèn)為是房顫發(fā)生的重要生物標(biāo)志物。此外，有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，膽堿可通過腸道菌群的脂質(zhì)磷脂酰膽堿代謝產(chǎn)生。而在Zuo等[8]的研究中證實(shí)，腸道菌群及其代謝物膽堿和心房直徑之間存在顯著的相關(guān)性。也有文獻(xiàn)[10]報(bào)道腸道菌群代謝物α-亞麻酸和亞油酸可預(yù)防和終止溶血磷脂酰膽堿或?；嵬≌T發(fā)的心律失常。以下將分別闡述腸道菌群及其代謝物在房顫、VA和SND發(fā)生中的作用及相關(guān)機(jī)制。

2.1 腸道菌群及其代謝物與房顫

房顫是最常見心律失常之一，對全球造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，約3%的成年人和近6%的65歲以上人群受其影響[8]。腸道菌群及其代謝物與房顫的產(chǎn)生和發(fā)展密切相關(guān)，此外還會影響房顫的治療及預(yù)后。

2.1.1 房顫與腸道菌群

多項(xiàng)研究表明，房顫患者的腸道內(nèi)聚集了大量細(xì)菌。例如，Zuo等[11]在試驗(yàn)中證明，在房顫患者的腸道中，鏈球菌、腸球菌、布勞特氏菌、Dorea菌、韋永氏球菌和糞桿菌的比例遠(yuǎn)高于正?；颊撸煌瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)除真桿菌、雙歧桿菌和羅斯氏菌外，瘤胃球菌在房顫患者中也過度表達(dá)。之前曾有文獻(xiàn)[12]報(bào)道，瘤胃球菌具有促炎作用，與炎性腸病的發(fā)展有關(guān)。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，將瘤胃球菌移植到無菌小鼠體內(nèi)可提高γ干擾素、白介素-17和白介素-22的水平。同時(shí)有文獻(xiàn)[11]證明，鏈球菌的濃度在高血壓、充血性心力衰竭和急性腦血管疾病患者腸道內(nèi)增加。韋永氏球菌是一種革蘭氏陰性厭氧球菌，與煙酸、肉桂酸和乳清酸等心血管保護(hù)性代謝物呈負(fù)相關(guān)[11]。此外，有證據(jù)[14]表明腸球菌會產(chǎn)生溶細(xì)胞素，這種毒素會導(dǎo)致多種靶細(xì)胞膜破裂，包括細(xì)菌細(xì)胞、紅細(xì)胞和其他哺乳動物細(xì)胞。同時(shí)Zuo等[11]發(fā)現(xiàn)，房顫患者的腸道內(nèi)大腸桿菌(一種潛在的致病菌)數(shù)量較為豐富，猜測可能與房顫的進(jìn)展有關(guān)。真桿菌是厚壁菌的主要代表，是一種條件致病菌，能發(fā)酵葡萄糖(如甲酸、乙酸和丁酸)以及蛋白質(zhì)的代謝物，從而抑制腸道內(nèi)其他有益細(xì)菌的增殖，減少聚糖分解代謝酶的產(chǎn)生[15]。此外，有文獻(xiàn)[16]報(bào)道長雙歧桿菌和產(chǎn)氣柯林斯菌不僅存在于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，在房顫患者的腸道中更為豐富。Zuo等[11]同時(shí)也發(fā)現(xiàn)房顫患者腸道內(nèi)的Prausnitzii菌、Oscillibacter菌、厚壁菌、普雷沃氏菌、阿利斯蒂普斯菌和Sutterella菌數(shù)量顯著減少，而丁酸菌、黃酮類和嗜雙歧桿菌也出現(xiàn)類似變化。Prausnitzii菌是一種能產(chǎn)生丁酸的共生細(xì)菌，具有抗炎特性，其缺乏可能會促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)展，導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖、哮喘和重度抑郁癥等的發(fā)生[11]。阿利斯蒂普斯菌是人類腸道微生物群的常見成員，能從氨基酸(如琥珀酸和乙酸)中產(chǎn)生短鏈脂肪酸[17]。之前有文獻(xiàn)[11]報(bào)道，阿利斯蒂普斯菌對于維持腸道微生物平衡以減少高血壓、充血性心力衰竭和急性腦血管疾病的發(fā)生至關(guān)重要。此外，在正常人類的糞便菌群中發(fā)現(xiàn)了嗜雙歧桿菌，而在非肥胖患者的糞便中發(fā)現(xiàn)了富含黃酮類化合物[11]。這些結(jié)果表明，聚集在房顫患者腸道中的致病菌會導(dǎo)致其腸道菌群失調(diào)、益生菌種類減少以及有害細(xì)菌數(shù)量增加，而這些可能會影響房顫的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.2 房顫與腸道菌群代謝物

腸道微生物及其產(chǎn)物是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要貢獻(xiàn)者，可激活自主神經(jīng)系統(tǒng)。有研究[18]表明，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和維持中起重要作用。臨床和臨床前研究[19]均表明，刺激包括心房神經(jīng)節(jié)叢在內(nèi)的固有心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)可促進(jìn)房顫，而抑制這些神經(jīng)節(jié)叢可預(yù)防房顫。腸道菌群將飲食中的L-肉堿(如紅肉)和膽堿(如雞蛋)轉(zhuǎn)化為三甲胺，三甲胺被肝臟中含有黃素的單加氧酶氧化為TMAO。Linz等[20]研究的犬模型中，在神經(jīng)節(jié)叢中注射TMAO可增加促炎細(xì)胞因子的局部表達(dá)，這與神經(jīng)節(jié)叢活動增加、房性心動過速引起的心房有效不應(yīng)期縮短和房顫易感性增加有關(guān)。TMAO還激活結(jié)構(gòu)域蛋白3(NACHT-LRR-PYD，NLRP3)的炎性小體，該炎性小體與房顫發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[20]。同時(shí)，有研究[21]表明腸道菌群衍生物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)也與房顫有密切的關(guān)系。在動物和人類的研究中，來自大腸桿菌的LPS及擬桿菌屬的LPS研究較多。Yoshida等[22]報(bào)道，擬桿菌屬與心血管疾病患者的糞便LPS濃度呈負(fù)相關(guān)。與大腸桿菌衍生的LPS相比，通過鱟變形細(xì)胞裂解物試驗(yàn)確定的內(nèi)毒素和通過體外刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子水平明顯低于擬桿菌衍生的LPS。重要的是，擬桿菌不表達(dá)lpxM(一種?；D(zhuǎn)移酶)，這有助于從大腸桿菌衍生的LPS的脂質(zhì)A結(jié)構(gòu)的形成。相反，擬桿菌屬LPS的脂質(zhì)A成分引起Toll樣受體4的反應(yīng)減弱，與大腸桿菌衍生的LPS相比，擬桿菌衍生的LPS可能會減弱炎癥反應(yīng)[22]。在動物模型中，給予LPS可增加心房的促炎因子濃度，下調(diào)L型鈣電流，縮短有效不應(yīng)期，這可誘導(dǎo)房顫的發(fā)生。同時(shí)在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)成年大鼠的腸道菌群，通過升高循環(huán)LPS和葡萄糖水平，以及加快心房NLRP3炎性小體的激活，可促進(jìn)房顫的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致心房纖維化[23]。因此，把幼年大鼠糞便中的腸道菌群移植到成年大鼠體內(nèi)，或選擇性地抑制LPS或NLRP3炎性小體，可減輕心房纖維化和年齡相關(guān)的房顫易感性。心肌纖維化是房顫發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)[24]。有證據(jù)表明，硫酸吲哚氧基(indoxyl sulfate，IS)與房顫的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。IS是一種蛋白質(zhì)結(jié)合度高、透析性差的尿毒癥毒素，通常由飲食中的色氨酸代謝。到達(dá)結(jié)腸的膳食色氨酸被腸道微生物群轉(zhuǎn)化為吲哚，并被血液循環(huán)吸收。吲哚被肝臟進(jìn)一步氧化和硫酸化，形成吲哚硫酸酯，然后通過腎小管分泌物清除。廣譜抗生素的使用導(dǎo)致尿中硫酸吲哚酯的排泄量降低，這可能是由于吲哚形成的腸道微生物群減少所導(dǎo)致[25]。Aronov等[26]比較了有結(jié)腸和無結(jié)腸的血液透析患者的血漿，發(fā)現(xiàn)無結(jié)腸的患者幾乎不存在硫酸吲哚酯。這些發(fā)現(xiàn)為腸道微生物群是吲哚氧基硫酸鹽的主要來源提供了證據(jù)。Koike等[27]的研究表明，IS是加速各種組織纖維化的關(guān)鍵因素，通過誘導(dǎo)NADPH活化氧化酶和活性氧的產(chǎn)生，直接加劇了氧化應(yīng)激，促進(jìn)心肌纖維化和房顫基質(zhì)的形成。在離體兔心房中，腸道菌群代謝物IS有助于增加心房炎癥和纖維化，同時(shí)通過氧化應(yīng)激和鈣失調(diào)促進(jìn)肺靜脈曲張的發(fā)生[28]。在Mishima等[29]的研究中，也發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸等初級膽汁酸可通過炎癥過程誘導(dǎo)心肌纖維化。而牛磺酸結(jié)合的初級膽汁酸可能通過激活心肌細(xì)胞中的毒蕈堿M2受體和相關(guān)電流而引起膜電位的變化，引起心房有效不應(yīng)期縮短，促進(jìn)房顫。反過來，熊去氧膽酸等次級膽汁酸通過穩(wěn)定人類心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜電位來預(yù)防心律失常[29]。

現(xiàn)有的研究表明，TMAO、LPS、IS和膽汁酸等腸道菌群及其代謝物可能與房顫的發(fā)生相關(guān)。因此針對這些腸道菌群及其代謝物的干預(yù)措施可能會有效降低房顫的發(fā)生率，并對患有包括房顫在內(nèi)的多種疾病的患者產(chǎn)生有益的影響。

2.2 腸道菌群及其代謝物與VA

VA是最常見的臨床心律失常之一，尤其是在缺血條件下。惡性VA(包括持續(xù)性室性心動過速和心室顫動)是心肌梗死后患者死亡的主要原因[30]。近年來，腸道微生物與自主神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系已被廣泛研究。多項(xiàng)證據(jù)表明，腸道微生物及其代謝物可刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮。Bravo等[31]發(fā)現(xiàn)，攝入乳酸桿菌菌種會影響宿主的情緒行為和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸受體的表達(dá)。然而，這些作用在迷走神經(jīng)切斷的小鼠中并不存在。口服某些細(xì)菌(包括鼠李糖乳桿菌和空腸彎曲菌)可直接增加迷走神經(jīng)傳入的快速放電頻率，以及局部腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)中的c-fos表達(dá)[32-33]。腸道微生物代謝物短鏈脂肪酸也可通過G蛋白耦聯(lián)受體調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)[23]。有研究[34]表明自主神經(jīng)張力的失衡，尤其是交感神經(jīng)的過度激活，在VA的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。它通過抑制局部去甲腎上腺素的釋放，降低心肌梗死患者的心室顫動閾值，從而導(dǎo)致高死亡率，并且在梗死周圍區(qū)域惡性心律失常發(fā)生率升高。

在最近的一項(xiàng)研究中，Meng等[35]提出了腸道菌群及其代謝物TMAO能通過釋放促炎癥標(biāo)志物(如白介素-1β和腫瘤壞死因子-α)刺激心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)和加重缺血誘導(dǎo)的VA。因此，針對腸道微生物失調(diào)或TMAO產(chǎn)生增加的策略將有助于預(yù)防高?；颊遃A的發(fā)生[35]。同時(shí)，有證據(jù)表明，ST段抬高心肌梗死時(shí)血清中的腸道菌群代謝物亞油酸濃度增加與原發(fā)性心室顫動風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。因此，持續(xù)攝入產(chǎn)亞油酸的腸道菌群或服用通過腸道微生物產(chǎn)生亞油酸的食物，可能會降低缺血導(dǎo)致心搏驟停的風(fēng)險(xiǎn)[36]。同時(shí)，相關(guān)研究表明，MCC950(NLRP3特異性抑制劑)可通過抑制NLRP3炎性小體逆轉(zhuǎn)心力衰竭誘導(dǎo)的心肌肥厚、纖維化、電重構(gòu)和離子通道重構(gòu)，顯著降低壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的VA易損性。因此，MCC950有望成為治療心力衰竭誘導(dǎo)的VA的候選藥物[37]。

雖然現(xiàn)在針對代謝物對VA影響的機(jī)制研究較多，但腸道菌群的構(gòu)成及代謝物作用于VA的具體機(jī)制仍不明確，需更深入的研究。

2.3 腸道菌群及其代謝物與SND

SND是一種多方面的疾病，最常見于老年人。臨床表現(xiàn)主要包括竇性心動過緩、竇性停搏、竇房結(jié)傳導(dǎo)阻滯、變時(shí)性功能不全或交替性心動過緩和心動過速(即心動過緩-心動過速綜合征)[38]。關(guān)于腸道菌群及其代謝物與SND的相關(guān)文獻(xiàn)極少，有文獻(xiàn)[39]曾報(bào)道，血漿同型半胱氨酸水平升高被公認(rèn)是心臟問題的風(fēng)險(xiǎn)因素。也有文獻(xiàn)[40]報(bào)道高同型半胱氨酸血癥患者存在心律失常風(fēng)險(xiǎn)。同型半胱氨酸是一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸-半胱氨酸途徑的代謝中間產(chǎn)物。在營養(yǎng)(B族維生素/葉酸)缺乏、高蛋氨酸飲食、參與同型半胱氨酸代謝的酶的遺傳多態(tài)性或腎臟疾病等病理?xiàng)l件下，同型半胱氨酸在循環(huán)中累積，引起高同型半胱氨酸血癥[41]。據(jù)文獻(xiàn)[42]報(bào)道，同型半胱氨酸可通過鋅指蛋白407介導(dǎo)的脂肪生成增加和脂肪酸代謝失衡而導(dǎo)致熱下垂，改變腸道微生物群，改變過氧化物酶體增殖物激活受體γ的依賴機(jī)制，這可能會誘發(fā)肥胖，從而導(dǎo)致肥胖相關(guān)代謝紊亂。Soni等[41]證明，高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致竇房結(jié)功能、房室結(jié)和心律失常的改變。另外，Chen等[28]證明腸道菌群代謝物IS可通過減緩氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低竇房結(jié)的自發(fā)活動。目前對SND患者的治療僅限于緩解心律失常癥狀和植入起搏器。由于缺乏針對SND的有效治療措施，因此對于腸道菌群及其代謝物是否可為治療SND提供思路顯得更為迫切。

3 腸道菌群及其代謝物在防治心律失常中的潛在價(jià)值

腸道菌群及其代謝物與心律失常的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此腸道菌群及其代謝物可能成為治療和預(yù)防心律失常的新靶點(diǎn)。目前防治途徑主要包括：(1)飲食干預(yù)。有研究[43]表明，富含醋酸鹽和/或高纖維的飲食會導(dǎo)致腸道微生物群的改變和短鏈脂肪酸水平的升高，這對減少心律失常的危險(xiǎn)因素、心力衰竭和高血壓的發(fā)生具有積極影響。(2)糞便微生物群移植。作為一種直接引入腸道菌群的有效方法，糞便微生物群移植受到了廣泛關(guān)注。然而，有關(guān)其在心律失常中應(yīng)用的研究有限。在一項(xiàng)研究中，Hu等[24]表明，糞便微生物群移植可降低厚壁菌/擬桿菌比例，減少心肌細(xì)胞中的炎癥浸潤，從而減輕小鼠心肌炎，這為糞便微生物群移植在心律失常中的治療提供了可能。(3)補(bǔ)充益生菌。乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳球菌和鏈球菌等益生菌可通過刺激某些腸道微生物群的生長和活性，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并限制炎癥程度，從而有益于宿主。益生菌的補(bǔ)充可減少TMAO的產(chǎn)生，進(jìn)而降低房顫的發(fā)生率，而且益生菌還能通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)，減少VA的發(fā)生。(4)靶向治療。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群的靶向調(diào)節(jié)可能有助于通過改善心律失常的各種風(fēng)險(xiǎn)因素來更好地控制心律失常。Zhang等[23]的研究指出，微生物群-腸屏障-心房NLRP3炎性小體軸可能是治療老年心律失常疾病的合理分子靶點(diǎn)。此外有證據(jù)[44]表明，針對TMAO的靶向調(diào)節(jié)可能是心肌肥厚和心肌纖維化的一個(gè)治療靶點(diǎn)，可能發(fā)揮抗心律失常作用。雖然目前對于腸道菌群及其代謝物與心律失常之間潛在的機(jī)制仍未完全了解，但這些研究結(jié)果提供了新的方向和靶點(diǎn)，為防治心律失常提供了新思路。

4 總結(jié)與展望

大量動物和人類的研究表明，腸道菌群及其代謝物與心律失常的發(fā)生和發(fā)展之間可能存在關(guān)聯(lián)。鏈球菌、腸球菌、厚壁菌、TMAO、膽汁酸、IS、亞油酸和α-亞麻酸等腸道菌群及其代謝物與房顫、VA和SND的關(guān)系已得到驗(yàn)證。然而，腸道微生物群與疾病發(fā)展之間的關(guān)系非常復(fù)雜，涉及免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、腸道屏障完整性以及代謝穩(wěn)態(tài)等。需對具體機(jī)制作進(jìn)一步研究，然后將其轉(zhuǎn)移到臨床實(shí)踐中。此外，如何排除個(gè)體腸道菌群差異、年齡、環(huán)境和飲食等影響因素也是研究的難點(diǎn)。隨著技術(shù)的發(fā)展及研究的深入，能更加全面且精確地認(rèn)識腸道菌群及其代謝物在心律失常中的作用機(jī)制，最終為心律失常的防治找到新途徑。