張 泰 張北華 馬祥雪 王鳳云 王 萍 唐旭東

基于羅馬Ⅲ標準，內(nèi)鏡陰性燒心疾病可分為非糜爛性反流?。∟ERD）和功能性燒心（FH）。NERD的診斷依據(jù)包括食管酸暴露時間（AET）異常，癥狀與酸反流相關(guān)，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療有效[1]。因此，NERD可劃分為AET異常、高敏感食管（HE）及PPI治療有應(yīng)答的非反流相關(guān)燒心。隨著24 h多通道腔內(nèi)阻抗-pH（MII-pH）監(jiān)測的應(yīng)用，使得AET正常、癥狀與弱酸反流相關(guān)的HE患者被確診。由于HE的發(fā)病機制與功能性食管疾病相似，羅馬Ⅳ標準將其重新定義為反流高敏感（RH），并歸為功能性食管疾病[2]。根據(jù)羅馬Ⅳ標準，排除食管運動障礙性疾病后，RH被定義為以燒心或胸痛為主要癥狀，內(nèi)鏡檢查陰性，AET正常，癥狀與反流相關(guān)為特點的一類疾病。目前，RH仍以經(jīng)驗性治療為主，包括抑酸劑和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，但仍有40%的患者治療無應(yīng)答[3-4]，其治療瓶頸之一是發(fā)病機制仍未明確，本文將重點介紹該病的發(fā)病機制及診治進展，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 流行病學(xué)

由于羅馬Ⅳ標準對本病定義的演變，以及MII-pH監(jiān)測的普及率較低，基于人群較難估算RH的流行率。研究表明，高達70%的燒心患者內(nèi)鏡檢查結(jié)果為陰性，其中50%為NERD患者，其余50%為FH和RH患者[5]。另有研究指出，RH占所有燒心患者的10%～20%[6]。一項包括329例內(nèi)鏡陰性燒心患者的研究表明，其中36%的患者被診斷為RH，24%為FH，40%為NERD[7]。RH是PPI難治性燒心發(fā)生的重要原因，研究表明，在78例給予每日2次PPI治療失敗的燒心患者中，35.9%的患者存在RH[3]。

2 發(fā)病機制

RH的病理、生理學(xué)機制尚未完全清楚，可能與食管高敏感（EVH）、腦-腸互動改變及食管功能紊亂有關(guān)。

2.1 EVH

羅馬Ⅳ標準認為EVH是RH的主要致病機制，包括外周敏化、中樞敏化介導(dǎo)的觸誘發(fā)痛（無害刺激引起的疼痛）和痛覺過敏（正常刺激引起更強的疼痛）[2]。研究表明，與健康受試者、NERD患者和FH患者比較，RH患者對酸灌注和球囊擴張的敏感度更高[6]。

2.1.1 外周敏化 外周敏化指損傷或炎性反應(yīng)部位的痛覺過敏，食管傳入神經(jīng)元可能被炎性介質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)如氫離子、ATP和緩激肽敏化，此外上皮細胞間隙增寬（DIS）、神經(jīng)遞質(zhì)受體激活與外周敏化也有關(guān)[8]。

瞬時感受器電位香草酸受體-1（TRPV-1）屬于傷害性感受器，與食管酸暴露介導(dǎo)的EVH密切相關(guān)。在一項包括無癥狀胃食管反流?。℅ERD）患者和健康人群的觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)糜爛性反流?。‥E）患者的TRPV-1受體表達顯著上調(diào)[9]。P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽可分別誘導(dǎo)前炎性細胞因子反應(yīng)和神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，通過激活TRPV-1受體介導(dǎo)EVH[10-11]。TRPV-1受體在RH中的作用尚需進一步探究。

與FH患者和健康對照者相比，RH患者的食管平均夜間基線阻抗（MNBI）值明顯降低，提示RH患者的食管黏膜完整性受損，其病理學(xué)機制與食管黏膜DIS有關(guān)[12-13]。DIS可導(dǎo)致質(zhì)子激活傷害性感受器，使黏膜下層迷走神經(jīng)末梢敏化，或直接興奮神經(jīng)突起，引發(fā)燒心癥狀[14]。此外，DIS導(dǎo)致上皮屏障受損，質(zhì)子在食管黏膜處異常堆積，引起局部炎性反應(yīng)，參與EVH的發(fā)生[15]。

2.1.2 中樞敏化 食管酸灌注可誘發(fā)EVH，酸敏感度增高不僅出現(xiàn)在酸暴露中的遠端食管，還出現(xiàn)在遠離酸暴露的近端食管，可能由中樞敏化機制介導(dǎo)[16]。中樞敏化機制一旦建立，即使停止刺激，癥狀仍可持續(xù)存在。前列腺素E2（PGE2）受體、N-甲基-D天冬氨酸受體在中樞敏化的發(fā)展中具有重要作用，這些受體的藥理拮抗作用已被證實可以預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)已建立的中樞敏化[17]。

綜合外周敏化和中樞敏化的機制可知，有害刺激可介導(dǎo)ATP、PGE2、氫離子和緩激肽等多種炎性介質(zhì)釋放，引起傷害性感受器傳導(dǎo)閾值降低，使傳入神經(jīng)末梢去極化，引發(fā)痛覺過敏。傷害性感受器的重復(fù)放電也可誘導(dǎo)脊髓背角的變化（中樞敏化），導(dǎo)致傳入信號放大有害刺激和無害刺激的信息，介導(dǎo)RH的觸誘發(fā)痛[18-19]。

2.2 精神心理障礙

誘發(fā)EVH的中樞和心理因素均可影響食管疼痛感知，腦-腸軸可將中樞障礙轉(zhuǎn)化為局限于食管的外周軀體表現(xiàn)，這種聯(lián)系也存在于其他功能性胃腸病（如腸易激綜合征和功能性消化不良）中[20]。賈玉婷等[21]和張愛青等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，RH在中青年女性中多發(fā)，可能因為該群體的生活壓力較大，精神因素成為發(fā)病的重要因素。長期處于消極情緒狀態(tài)的神經(jīng)質(zhì)性格已被證實與食管球囊擴張的疼痛認知處理相關(guān)，心理應(yīng)激可通過誘導(dǎo)活性氧參與損傷緊密連接蛋白，促使DIS和EVH發(fā)生[23-24]。以上研究表明，心理或情緒應(yīng)激可通過腦-腸互動促進中樞敏化，導(dǎo)致食管痛覺過敏[25]。

2.3 食管動力異常

羅馬Ⅳ標準認為食管輕度動力紊亂可見于RH，包括食管收縮幅度過大、無效食管動力等[2]。多項研究表明，RH患者的食管動力異常癥狀與GERD患者相似，主要表現(xiàn)為食管體部運動障礙和抗反流屏障功能障礙[26]。食管體部運動障礙表現(xiàn)為無效食管動力及間斷蠕動增加，而抗反流屏障功能障礙則表現(xiàn)為食管裂孔疝的發(fā)生率升高，食管胃交界部收縮指數(shù)降低，食管下括約?。↙ES）功能障礙[27-30]。

一項對RH患者進行MII-pH監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，49%的RH患者伴有過度胃上噯氣或反芻障礙[31]。因此，EVH可能只是介導(dǎo)RH癥狀的機制之一，對于RH的病理、生理學(xué)機制仍需深入研究。

3 診斷與鑒別診斷

僅憑病史和癥狀鑒別FH、NERD及RH存在困難，以上患者均以內(nèi)鏡陰性燒心為表現(xiàn)，且三者的表現(xiàn)常相互重疊，因此需借助輔助手段為RH的確診提供客觀依據(jù)[2,29,32]。對于燒心患者，需行內(nèi)鏡檢查排除EE、嗜酸性食管炎，值得注意的是，有20%～30%的GERD患者以內(nèi)鏡下糜爛性反流病為表現(xiàn)，若內(nèi)鏡陰性，則需進一步鑒別NERD和功能性食管疾病[33]。經(jīng)4～8周經(jīng)驗性PPI治療后，若燒心癥狀無改善，需懷疑FH或RH[34]。PPI試驗的敏感度為75%～80%，特異度為40%～60%，這提示PPI試驗對于鑒別內(nèi)鏡陰性燒心患者的效能較低[35]。

反流監(jiān)測可用于識別24～96 h的病理性反流，并量化癥狀與反流事件之間的關(guān)系，當進行反流監(jiān)測時，里昂共識建議在未進行PPI治療的情況下監(jiān)測，以便于了解患者的食管基線酸暴露水平，其中24 h AET＜4%為正常或生理狀態(tài)；AET＞6%考慮為異常或病理狀態(tài)；4%～6%為中間值，可借助24 h內(nèi)反流事件協(xié)助識別病理性反流[36]。當AET＞6%時，可考慮為NERD，AET＜4%則提示RH或FH，因AET易受日間酸暴露變異率的影響，故基于MII-pH監(jiān)測的結(jié)果對以上疾病進行鑒別仍存在缺陷，且若患者不能正常進食、飲水，會使導(dǎo)管pH監(jiān)測的敏感度降低[37]?；谝陨舷拗疲瑹o線食管pH膠囊可進行96 h的pH監(jiān)測，在對癥狀與反流事件的相關(guān)性研究方面比24 h的pH監(jiān)測的敏感度更高，是目前評估停用PPI的燒心患者食管酸暴露的首選診斷方法[38]。癥狀指數(shù)（SI）和癥狀相關(guān)概率（SAP）可評估燒心癥狀與24 h內(nèi)反流事件之間的關(guān)系，RH以對反流敏感為特點，患者SI＞50%或SAP＞95%[36]。

關(guān)于反流事件與癥狀的相關(guān)性評估，SI和SAP均受主觀影響，當反流次數(shù)較少或癥狀較輕時，對于FH和RH的診斷并不準確[39]。MNBI與反流后吞咽誘發(fā)蠕動波指數(shù)（PSPWI）的聯(lián)合應(yīng)用可克服癥狀關(guān)聯(lián)分析的局限性，特別是當AET處于4%～6%，或SI與SAP不一致時，診斷意義更大。MNBI可反映食管黏膜的完整性，PSPWI可反映食管蠕動和化學(xué)清除能力，兩者均有助于提高MII-pH監(jiān)測的診斷敏感度[40-41]。研究表明，NERD患者的MNBI值和PSPWI均明顯低于RH患者，且NERD和RH患者的這兩項參數(shù)值明顯低于FH患者，這提示RH患者的食管清除能力受損和黏膜完整性破壞是反流敏感度增高的機制之一[12]。所有內(nèi)鏡陰性燒心患者均應(yīng)該行食管高分辨率測壓以排除主要食管運動障礙性疾病，包括賁門失弛緩癥、食管胃交界部流出道梗阻、遠端食管痙攣、胡桃夾食管等。

綜上所述，NERD、FH與RH的鑒別要點如下：NERD無論癥狀與反流是否相關(guān)，均為異常酸暴露，有微觀黏膜損傷證據(jù)，對PPI應(yīng)答率較高；RH存在反流相關(guān)癥狀，多對弱酸敏感，應(yīng)用PPI的療效不如NERD；FH以正常酸暴露、燒心與反流無關(guān)、對機械牽張敏感為特點，對PPI治療幾乎無應(yīng)答[42]。

4 治療

RH的治療與FH和NERD有相似之處，可建議患者改善生活方式并接受抑酸治療，應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和替代療法對RH患者可能有效。目前關(guān)于RH治療結(jié)局的證據(jù)仍較有限。

因RH的癥狀與反流相關(guān)，故抗反流治療是其主要治療措施，包括藥物、內(nèi)鏡及手術(shù)干預(yù)，可給予患者經(jīng)驗性抑酸治療并監(jiān)測反應(yīng)。RH患者的食管無異常酸暴露，故抑酸藥物在RH治療中仍存在爭議，Watson等[43]的研究發(fā)現(xiàn)RH患者在每日服用奧美拉唑后癥狀得到改善。遠端食管低MNBI值是抗反流治療后癥狀改善的獨立預(yù)測因素，RH和GERD患者的MNBI值均低于健康對照者，兩者的黏膜完整性均受損，這被認為可能與PPI治療的有效性相關(guān)[44]。羅馬Ⅳ標準強調(diào)，經(jīng)PPI治療失敗的GERD患者可能重疊功能性食管疾病。研究表明，在75%經(jīng) PPI治療失敗的GERD患者中，有62.5%重疊FH，12.5%重疊RH[45]。因此，抑酸治療在RH中的應(yīng)用價值有待進一步明確。

多數(shù)RH患者存在心理障礙共病或重疊其他功能性胃腸病，故在給予最大劑量抑酸藥物治療無效時，可考慮應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，包括三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑及選擇性5-HT再攝取抑制劑。研究表明，氟西汀可有效改善經(jīng)每日1次PPI治療失敗且內(nèi)鏡陰性燒心患者的癥狀[46]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，丙咪嗪并不能更有效緩解反流癥狀[47]。以羅馬Ⅳ標準作為診斷標準的功能性食管疾病相比腸易激綜合征而言，應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的臨床試驗報道較少[48]，故今后需進行更多的對照試驗來評估此類藥物對于RH的治療收益。

非藥物治療如抗反流療法可應(yīng)用于治療RH。研究表明，RH患者對手術(shù)治療的應(yīng)答率均高于藥物治療（如大劑量PPI、巴氯芬或地西帕明），這提示抗反流手術(shù)方案對于RH患者有效[49]。RH癥狀多與弱酸暴露相關(guān)[50]，然而暫未見評估抗反流手術(shù)對于弱酸反流性顯微鏡下食管炎黏膜愈合效果的報道，亟待微觀證據(jù)證實抗反流手術(shù)治療對于RH的收益。

值得注意的是，抗反流手術(shù)對于FH患者的治療效果不佳[51]。因此，在實施手術(shù)前運用MII-pH監(jiān)測準確區(qū)分RH與FH非常必要，這是決定手術(shù)效果的關(guān)鍵因素[52]。多項國際共識建議，對于難治性燒心患者，若術(shù)前評估明確RH診斷，腹腔鏡胃底折疊手術(shù)可作為治療選擇之一[53-54]。盡管有國際共識（ICARUS指南）建議RH可能是抗反流手術(shù)的適應(yīng)證[55]，但目前大多數(shù)外科醫(yī)師并不建議對內(nèi)鏡陰性且AET正常的燒心患者采用手術(shù)治療。因此，對于抗反流手術(shù)治療的收益還需要進一步的前瞻性隨機對照研究予以明確。

5 小結(jié)

羅馬Ⅳ標準將RH劃歸為功能性食管疾病范疇，使消化科醫(yī)師重新認識了內(nèi)鏡陰性燒心。與其他功能性疾病相似，EVH仍是RH的主要發(fā)病機制，隨著MII-pH監(jiān)測的應(yīng)用，弱酸反流性HE被證實與RH癥狀產(chǎn)生相關(guān)。對于內(nèi)鏡陰性燒心，F(xiàn)H、RH及NERD的表現(xiàn)多相互重疊，因此需要應(yīng)用食管高分辨率測壓、MII-pH監(jiān)測為RH的診斷提供客觀依據(jù)。

抗反流治療對于RH患者具有一定療效，腹腔鏡胃底折疊術(shù)可有效減少反流次數(shù)，改善燒心癥狀。因RH和FH對于手術(shù)的應(yīng)答率不同，故在權(quán)衡利弊、確定手術(shù)治療方案前，應(yīng)準確區(qū)分內(nèi)鏡陰性燒心亞型。對于神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的療效，目前研究結(jié)局有差異，尚缺乏大規(guī)模隨機對照研究，值得今后進一步探索。