柯飛燕，伍志偉

(桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西腫瘤免疫與微環(huán)境調(diào)控重點實驗室，廣西 桂林 541199)

0 引言

根據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肝癌成為全球第六大最常見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第四大原因，每年約有84.1萬新病例和78.2萬人死亡。依據(jù)發(fā)病原因，肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC)以及其他少見類型。其中，HCC占到75%以上[1]。肝癌的治療方法包括手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、生物治療等。然而，由于早期肝癌癥狀較為隱匿，進展迅速，等到發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)到了肝癌晚期，失去手術(shù)機會，僅接受化療或靶向治療。目前，臨床上治療中晚期肝癌的主要藥物是索拉菲尼。盡管如此，索拉非尼的療效仍然不大：報道的中位生存期不到1年，腫瘤應(yīng)答率不到5%。因此，積極研發(fā)更為有效的晚期肝癌治療藥物仍是世界各國面臨的一個迫切問題[2]。源于上世紀60年代開發(fā)的鉑類細胞周期特異性抗癌藥物，因其獨特的抗癌機制、廣泛的抗癌譜和輕微的毒副作用從而倍受患者和臨床工作者的青睞。近年來，以1，2-二氨基環(huán)己烷為載體的第3代鉑類抗癌藥-奧沙利鉑已被應(yīng)用于臨床肝癌的治療并取得良好的療效。本文就近期奧沙利鉑在中晚期肝癌治療的研究進展作一綜述，以為相關(guān)研究者和臨床醫(yī)生提供參考。

1 奧沙利鉑的概述

1.1 奧沙利鉑的特點及作用機制

奧沙利鉑最初于1976年在日本首次發(fā)現(xiàn)[3]，2002年獲得FDA的批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中[4]，2013年被中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準為晚期肝癌的系統(tǒng)治療方案，為晚期肝癌患者治療帶來了福音[5]。目前，奧沙利鉑已廣泛應(yīng)用于胃腸道惡性腫瘤的化療，如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等。奧沙利鉑作為鉑類化療藥物的家族成員之一，與順鉑、卡鉑相比，在細胞內(nèi)靶點、活性光譜和作用機制方面都有顯著差異，具有更強的細胞毒效應(yīng)，同時克服了順鉑、卡鉑的交叉耐藥性。奧沙利鉑抗癌的作用機制是抑制DNA合成。奧沙利鉑經(jīng)機體吸收進入細胞后，與細胞內(nèi)DNA上的鳥嘌呤(N)或鳥嘌呤和腺嘌呤結(jié)合，形成鏈內(nèi)加合物，從而影響DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達到誘導(dǎo)癌細胞死亡的目的。此外，經(jīng)臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑在較低濃度下還可以通過誘導(dǎo)核糖體生物合成應(yīng)激來殺細胞[6]。

1.2 奧沙利鉑的不良反應(yīng)

與順鉑和卡鉑相比，盡管奧沙利鉑具有高效、低毒、無交叉耐藥等優(yōu)點，但其仍然存在胃腸道不適、中性粒細胞減少、過敏、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。其中，以周圍神經(jīng)病變最為嚴重，其特征表現(xiàn)為遠端和口周刺痛、肌肉僵硬，以及接觸冷物時刺痛的感覺障礙和疼痛的冷過敏[7]，發(fā)病率最高的身體部位是手指，其次是咽部、口周和足部[8]?；趭W沙利鉑化療的研究表明，間歇性使用奧沙利鉑，可以防止奧沙利鉑毒性的積累，緩解延長治療副作用和保持臨床療效[9]。然而，奧沙利鉑引起周圍神經(jīng)病變的潛在機制尚不清楚，有待相關(guān)學(xué)者進一步探究。

2 奧沙利鉑在肝癌治療中的耐藥機制

2.1 自噬

自噬是細胞內(nèi)一些損壞的蛋白或細胞器被含有雙層膜的自噬小泡包裹后，送入溶酶體(動物)或液泡(酵母和植物)中進行降解并得以循環(huán)利用的一個高度保守的進化過程，經(jīng)常能在多腫瘤環(huán)境中被激活[10]。已有研究表明，自噬能通過IL-17/IL-17R-JAK2/STAT3信號通路抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝癌細胞凋亡[11]。2020年，F(xiàn)u等[12]將HCC細胞與巨噬細胞在體內(nèi)外共同培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞可以通過激活肝癌細胞中的自噬來增強肝癌細胞對奧沙利鉑化療的耐藥性。由此可見，自噬在一定程度上可能增強肝細胞癌對奧沙利鉑的耐藥性。

2.2 細胞凋亡

細胞凋亡的擴散是促進腫瘤好轉(zhuǎn)的原因之一，機體可通過外在和內(nèi)在兩種途徑引起細胞凋亡。內(nèi)在途徑主要包括Bcl-2基因家族、p53蛋白、細胞色素c(Cyt C)、Caspase家族蛋白等。奧沙利鉑通過上調(diào)Bax和下調(diào)Bcl-2與Bcl-xL表達，激活caspase-9，從而誘導(dǎo)HCC細胞凋亡[13]。同時，凋亡基因的突變是導(dǎo)致癌細胞對化療藥物耐藥的重要機制。Xiu等[14]通過實驗證實，在P53基因發(fā)生突變時，奧沙利鉑的敏感性減弱，從而促進了腫瘤耐藥。

2.2.1 長鏈非編碼RNA

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長度超過200個核苷酸、具有多種調(diào)節(jié)功能的非編碼RNA。近年來，隨著人們對lncRNA研究逐步深入，研究者發(fā)現(xiàn)lncRNA表達水平與多種人類疾病存在著關(guān)聯(lián)[15]。2016年，研究人員利用基因芯片技術(shù)，證實了lncRNAENST00000518376、ENST00000438347、NR_073453和ENST00000502804在MHCC97HOXA細胞和奧沙利鉑耐藥肝癌患者組織中表達上調(diào)，這一結(jié)果提示lncRNA參與了肝癌的化療耐藥過程[16]。

2.2.2 其他

同源盒8(HOXC8)是同源異型盒基因家族的重要成員之一，在控制細胞增殖、分化和凋亡中發(fā)揮重要作用，與不同腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在一定的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，當HOXC8在HCC腫瘤組織中過表達時，HCC預(yù)后通常不良；若將此基因敲除，則會延遲G1-S期的轉(zhuǎn)變，抑制細胞增殖，減弱了腫瘤細胞對奧沙利鉑的耐藥程度[17]。

2.3 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程，使正常細胞失去細胞極性和與基底膜的連通性，獲得遷移、侵襲、耐化療等特征，Snail是EMT的重要轉(zhuǎn)錄因子。在采用逐步增加奧沙利鉑濃度建立的耐奧沙利鉑細胞系Bel7402/OXA實驗中發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)E-cadherin表達水平降低，波形蛋白、snail表達水平升高，細胞遷移和侵襲的能力增強，呈現(xiàn)出EMT典型特征表型；若敲除轉(zhuǎn)錄因子snail，則導(dǎo)致EMT發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提高了該細胞系對奧沙利鉑敏感性[18]。

植保無人機因采用液力噴頭或轉(zhuǎn)盤式離心噴頭，可實現(xiàn)超低量噴霧，具有顯著的節(jié)水效果。目前，植保無人機噴液量一般在7.5～15.0 L/hm2之間，用水量僅為傳統(tǒng)人工噴霧設(shè)備的1/60～1/30 [12]。然而實際應(yīng)用中，植保無人機噴液量須根據(jù)具體藥劑而定，并非越低越好。蘭波等評價了植保無人機超低容量噴霧對水稻紋枯病的防治效果，結(jié)果表明，防治效果與噴液量呈正相關(guān)關(guān)系[13]。李運超研究表明，利用植保無人機噴施5%精喹禾靈乳油(噴液量為9.0～12.0 L/hm2)可有效防除大豆田1年生禾本科雜草，防除效果與背負式電動噴霧器(噴液量為450 L/hm2)相當[14]。

3 奧沙利鉑在肝癌治療中的研究進展

3.1 單藥治療

將60例不同肝功能障礙的成人癌癥患者以劑量遞增的方式，接受奧沙利鉑60~130 mg/m2、每3周1次的化療。結(jié)果證實，單藥奧沙利鉑130 mg/m2可以安全地每3周給有肝功能障礙的癌癥患者使用。奧沙利鉑相關(guān)的鉑從血漿超濾液中的清除率與肝功能的任何指標都無相關(guān)性，在任何程度的肝功能障礙患者中也沒有觀察到奧沙利鉑誘導(dǎo)的毒性增加[19]。

近年來，有研究表明，奧沙利鉑可以誘導(dǎo)來自不同物種的HCC細胞的免疫原性凋亡，隨后產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。用奧沙利鉑處理小鼠和人肝癌細胞，觀察到奧沙利鉑可啟動未成熟樹突狀細胞成熟和CD8+T細胞活化、減少體內(nèi)Treg細胞數(shù)量，從而以劑量依賴的方式抑制實體瘤生長和小鼠H22細胞的增殖；隨著藥物濃度的增加，細胞存活率下降，而凋亡率增加[20]。此外，奧沙利鉑還可以通過上調(diào)生長停滯特異性因子7(GAS7C)和激活N-WASP/FAK/F-actin途徑抑制肝細胞癌增殖和遷移能力[21]。

奧沙利鉑單獨用藥對多種腫瘤的治療都有明顯的效果，但是因為該藥的半衰期較短，所以必須加大劑量持續(xù)給藥才能維持有效的藥用濃度。這種持續(xù)給藥會帶來很強的毒副作用，臨床表現(xiàn)為血小板減少、肝損傷、細胞因子譜改變、脾腫大等，大大影響了其臨床效果[1,2]。

3.2 聯(lián)合用藥

由于奧沙利鉑單獨用藥療效欠佳、大劑量使用引發(fā)不良反應(yīng)等的局限，因此，采用具有協(xié)同藥物效應(yīng)和降低單藥不良反應(yīng)的藥物與其聯(lián)合來治療癌癥已成為眾多學(xué)者研究的焦點[22]。

3.2.1 奧沙利鉑+天然藥用植物

3.2.2 奧沙利鉑+雷替曲塞

雷替曲塞是一種胸苷酸合成酶抑制劑，為目前肝動脈灌注化療(HAI)的優(yōu)質(zhì)候選藥物，在肝癌治療中具有吸收快、見效顯著(1小時內(nèi))等優(yōu)點，在體外也顯示出比5-氟尿嘧啶更高的劑量依賴性[27]。一項前瞻性研究表明，將奧沙利鉑和雷替曲塞聯(lián)合經(jīng)微導(dǎo)管進行HAI，每3周重復(fù)一次；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受HAIC治療的中晚期肝癌患者中，有46.2%的患者達到了客觀應(yīng)答，中位TTP為6.7個月，中位PFS為5.2個月，6個月和12個月生存率分別為73.9%和43.2%；與口服索拉菲尼和FOLFOX HAI相比，療效較顯著，但出現(xiàn)了可通過藥物治療或減少劑量來控制的胃腸道毒性、血液毒性、肝功能障礙、腹痛等不良反應(yīng)；從而顯示出對中晚期肝癌患者HAI的良好療效和低毒性[28]。對于接受肝動脈化療栓塞狀(TACE)治療的不能切除的肝癌患者而言，該方案可能是一個理想的選擇[29]。

3.2.3 奧沙利鉑+伏力諾他

伏力諾他是一種廣譜的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)細胞發(fā)生G2/M期阻滯，觸發(fā)caspase依賴的細胞凋亡，降低體外和體內(nèi)的致瘤性，或?qū)⒊蔀橥砥诟伟┲委煹囊环N很有前途的新策略[30]。

3.2.4 奧沙利鉑+SGI-100

SGI-100是由地西他濱和脫氧鳥苷組成的二核苷酸去甲基化藥物，而啟動子DNA甲基化是肝細胞癌的一個重要生物標志物。在肝細胞癌模型測試中，SGI-100與奧沙利鉑聯(lián)合呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性；與奧沙利鉑單獨用藥相比，SGI-110和奧沙利鉑組合在肝癌模型小鼠中具有良好的耐受性和顯著延遲腫瘤生長的作用；分子檢測分析發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合抑制了Wnt/β-catenin、EGFR、IGFR三條信號通路。因此，將DNA去甲基化劑與具有細胞毒副作用的抗腫瘤藥物聯(lián)合為肝細胞癌治療開辟了新的道路[31]。

3.2.5 奧沙利鉑+S-1(SOX)

S-1是由替加氟、吉美拉西和奧特拉西組成的口服氟嘧啶類藥物。吉美拉西和奧特拉西能降低5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗代謝產(chǎn)物降解，提高5-FU在血漿和腫瘤組織中的濃度[32]。在接受S-1和奧沙利鉑聯(lián)合治療的患者研究中發(fā)現(xiàn)，中位TTP為3.0個月，中位OS為10.3個月，客觀有效率為13.9%；治療過程中未發(fā)生4級毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)死亡，多為1或2級。由于SOX與5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑(FOLFOX)方案療效具有相同的安全性，且更容易被患者所接受。因此，SOX方案將可能替代FOLFOX成為晚期肝癌患者治療的替代品[33]。

4 總結(jié)與展望

肝癌，尤其是肝細胞癌(HCC)，為世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。對于晚期患者而言，化療是其癥狀得以緩解主要的治療方式。然而，由于化療藥物的大規(guī)模使用，使患者不可避免的對化療藥物產(chǎn)生了單重或多重耐藥現(xiàn)象，從而為肝癌的治療帶來了困難。與其他鉑類藥物相比，奧沙利鉑單獨治療肝癌雖然具有副作用小和調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡和自噬的功效，但仍然不能忽視其在肝癌治療中的耐藥性和副作用，這為我們在尋找新的治療方案或靶點提出了新的考驗。