陸偉，李建棣，顧永耀，陳罡

（1.南寧市第二人民醫(yī)院病理科，廣西 南寧 530031；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，廣西 南寧 530021）

0 引言

2008年淋巴造血系統(tǒng)疾病WHO分類中[1]，邊緣區(qū)淋巴瘤主要分為三種類型：淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）、脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT），三者的形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)表型基本相似，而臨床特征、分子遺傳學(xué)及治療預(yù)后卻有明顯差異。

NMZL是一種比較少見的淋巴瘤，僅占所有淋巴腫瘤的1%～2%，約占所有MZL的10%。近年研究發(fā)現(xiàn)，男性SMZL和NMZL的發(fā)病率略高，并且所有MZL亞型的發(fā)病率都隨著年齡的增長而急劇增加[2]。NMZL最初由Sheibani等人在1986年首次描述，并稱為“單核細胞樣B細胞淋巴瘤”[3]，1987年Cousar等根據(jù)腫瘤的形態(tài)或結(jié)構(gòu)模式又稱為“濾泡旁淋巴瘤”，1990年在kile分類中被稱為“淋巴結(jié)單核細胞B細胞淋巴瘤”，后在1994年經(jīng)修訂的《淋巴組織腫瘤歐美修改分類（REAL）》中被稱為“淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（伴或不伴單核細胞的B細胞）”，作為一個單獨的實體被納入實際分類[4]，2001年《淋巴組織腫瘤世界衛(wèi)生組織分類（WHO）》，采用REAL的疾病定義方法及分類原理，將其定義為“淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤”[5]，在2008年淋巴細胞腫瘤分類和2016年的修訂中也采用這一疾病定義及分類方法。

1 病因及發(fā)病機制

目前，NMZL的病因和發(fā)病機制不清，有研究認為HCV感染或其他抗原的慢性刺激與淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，HCV抗原對B淋巴細胞受體的外部刺激、細胞因子以及B細胞增殖過程中細胞間的相互作用，共同導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生[1,6]。Marasia等[7]檢測了10例NMZL患者腫瘤相關(guān)免疫球蛋白重鏈可變基因的核苷酸序列，結(jié)果也基于慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的存在進行評估，在HCV陽性的NMZL中發(fā)現(xiàn)IgHV1-69的偏向性使用，進而對抗原刺激B細胞克隆性增殖提供佐證。而MengyangDi等[8]調(diào)查研究，認為NMZL或SMZL與HCV之間缺乏正相關(guān)，表明HCV不是美國MZL患者（包括NMZL）的主要致病因素，造成MZL亞型發(fā)病率的地域差異原因仍有待進一步深入研究。

據(jù)研究報道[1,9]，近1/3的NMZL患者存在自身抗體，且合并自身免疫疾病。在患有自身免疫性疾病的患者中，尤其是女性，已經(jīng)觀察到NMZL的發(fā)生率顯著增加。根據(jù)來自國際淋巴瘤協(xié)會（InterLymph）的研究[10]，從1052例MZL病例（包括157例NMZL患者）收集的匯總數(shù)據(jù)，證實了一些涉及“B細胞活化”和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的疾病被認為與NMZL相關(guān)，這些B細胞活化性疾病包括橋本甲狀腺炎、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力、惡性貧血、白癜風(fēng)、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、sjǒgren綜合征等。

2 臨床病理特點

2.1 臨床表現(xiàn)

NMZL是一種緩慢增長的罕見疾病，主要見于中老年人，中位年齡為60歲，多數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀、局部或全身性外周淋巴結(jié)腫大，約35%的患者乳酸脫氫酶增高，血紅蛋白、血小板下降，約20%-40%NZML患者出現(xiàn)B癥狀，但一般狀況總體良好，多數(shù)患者初診時已處于晚期（III/IV期），有少部分患者觀察到外周血受累，大約三分之一的病例可在骨髓中發(fā)現(xiàn)細胞浸潤[11,12]。據(jù)ArcainiL等[13-15]報道，在NMZL中約24%的病例可能有丙型肝炎病毒（HCV）感染的病史，而HCV感染的治療可以使淋巴瘤的病情緩解，因此在診斷NMZL時建議篩查HCV。

如果NMZL患者出現(xiàn)疾病進展迅速、乳酸脫氫酶水平異常升高、B癥狀明顯加劇，表明預(yù)后不良，不排除病理組織學(xué)轉(zhuǎn)化的可能[16,17]。

2.2 病理學(xué)診斷

首先，組織學(xué)上NMZL由數(shù)量不等的邊緣區(qū)細胞組成，腫瘤細胞由數(shù)量不一組成邊緣區(qū)（單核細胞樣和中心細胞樣）B細胞和小淋巴細胞，伴有漿細胞分化和散在轉(zhuǎn)化的B細胞，腫瘤細胞在邊緣區(qū)浸潤、濾泡間擴展或殖入增生。

NMZL起源于不同階段的邊緣區(qū)的B細胞，可能是形成NMZL細胞形態(tài)多樣性的原因，腫瘤細胞通常為帶有豐富胞漿的、小到中等大小的單核樣B細胞，應(yīng)注意排除繼發(fā)性的結(jié)外邊緣帶或MALT淋巴瘤的淋巴結(jié)受累。

NMZL的病理組織學(xué)與其他兩種邊緣區(qū)淋巴瘤相似，NMZL通常是一種排除性診斷，包括反應(yīng)性增生和惰性小B細胞淋巴瘤。在形態(tài)學(xué)上，腫瘤細胞圍繞反應(yīng)性濾泡并擴展到濾泡間區(qū)域，盡管在某些情況下可能會觀察到彌漫性模式，但濾泡樹突狀細胞染色顯示以腫瘤細胞聚集體為中心的淋巴濾泡的存在。轉(zhuǎn)化診斷需要與大B細胞淋巴瘤鑒定，如漿細胞分化可很突出，需與淋巴漿細胞瘤的鑒別，殘留組織存在濾泡樹突狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)提示濾泡殖入將有助于診斷NMZL。腫瘤成分是多態(tài)的，但邊緣區(qū)細胞的存在對于診斷至關(guān)重要。

其次，在免疫組化方面，NMZL無特異性抗體，腫瘤細胞CD20、CD79a、BCL-2、IRTA1、MNDA和表面免疫球蛋白（主要是IgM）陽性表達，而生發(fā)中心標記物（CD10、BCL6、HGAL和LMO2）為陰性，CD5、CD23和CyclinD1通常為陰性，少數(shù)的NMZL病例瘤細胞可表達CD5，如存在漿細胞分化，50%的NMZL患者表達CD43。一般CD21和CD23顯示生發(fā)中心濾泡樹突細胞（FDC）,能夠更加充分顯示FDC網(wǎng)的形態(tài)，可以看到漿細胞和單核細胞樣細胞巢，而樹突狀細胞免疫染色突出了殘留或增生的生發(fā)中心[18]。

最近引入了兩種標記，即免疫受體易位相關(guān)蛋白1（IRTA1）和髓核分化抗原（MNDA），被認為是鑒別FL和MZL的獨特標志物[19]。IRTA1和MNDA可能是有用的標記，但尚未廣泛應(yīng)用，相關(guān)的報道較少。

2.3 分子遺傳學(xué)

目前，NMZL尚未有報道一致或特異性細胞遺傳學(xué)及分子學(xué)異常，NMZL與MZL的其他兩個亞型的生物學(xué)相似性，MZL的三種類型共享某些常見的免疫表型和細胞遺傳學(xué)異常。

MZL有典型的遺傳標記，如3號染色體和18號染色體上的增益以及染色體臂6q23-24上的丟失。而某些遺傳學(xué)差異表明NMZL在生物學(xué)上不同于SMZL和MALT淋巴瘤，如與MALT淋巴瘤相反，NMZL沒有顯示t（11;18）（q21;q21）?；驒z測方面，NMZL最常見3號染色體三體（涉及FOXP1，NFKBIZ和BCL6基因）以及18號染色體三體（涉及NFATC1和MALT1基因），而MALT常見t（11;18），t（1;14）和SMZL常見的7q32缺失及8q23等基因異常不見于NMZL[1,20]。

SpinaV等[21]對35例NMZL患者進行研究，開展了腫瘤相關(guān)基因靶向測序、全轉(zhuǎn)錄組測序、高分辨率單核苷酸多態(tài)性陣列分析和全外顯子組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NMZL基因突變中有41個基因經(jīng)常受影響，其中包括MLL2（也稱為KMT2D）、PTPRD、NOTCH2和KLF2，除MLL2和PTPRD突變外，NMZL的突變特征與SMZL的突變特征基本重疊，提示NMZL具有SMZL中不存在的PTPRD病變，這些為NMZL的遺傳學(xué)提供了新的見解，將PTPRD病變確定為成熟B細胞腫瘤中淋巴瘤的新標志物，并支持NMZL作為淋巴瘤分類中獨立類型。

2.4 超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢

隨著介入性超聲的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢（US-CNB）具有微創(chuàng)、安全性高、易完成等優(yōu)點，粗針穿刺活檢已成為一項常規(guī)的病理診斷技術(shù)，并廣泛應(yīng)用于淋巴瘤的病理診斷，有研究[22]認為，US-CNB對于深部淋巴結(jié)的診斷具有不可替代的作用。據(jù)分析報道[23]，通過對頸部淋巴結(jié)穿刺活檢的852例患者進行分析，結(jié)果做出明確病理診斷的腫大淋巴結(jié)達95.77%，表明US-CNB對淋巴瘤具有較高的診斷準確率。

淋巴瘤穿刺準確率與取得有效組織的量、腫瘤病理類型、腫瘤惡性程度及是否進行免疫組化分析等因素相關(guān)，淋巴瘤亞型近百種，分型復(fù)雜，結(jié)合免疫組化、分子生物學(xué)、細胞遺傳學(xué)方法有助于診斷分型和預(yù)后評估。US-CNB在常見淋巴瘤，包括NMZL的輔助診斷中具有重要意義。

2.5 鑒別診斷

NMZL與SMZL、MALT的形態(tài)學(xué)和免疫組化表型基本相似，在病理學(xué)診斷中，由于缺乏特定的標記物，很難區(qū)分NMZL和其他兩種MZL類型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是NMZL和SMZL共有相似的形態(tài)和表型，兩者區(qū)別僅僅在于不同的傳播模式。SMZL累及脾臟，不伴有淋巴結(jié)腫大，而NMZL主要是一種淋巴結(jié)B細胞腫瘤，表現(xiàn)為淋巴結(jié)受累，沒有結(jié)外或脾臟疾病的臨床證據(jù)。在分子遺傳學(xué)方面，MALT特異性易位和SMZL相關(guān)的7q缺失通常不存在于NMZL[24]。NMZL和SMZL遺傳學(xué)重疊，對同時伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大的SMZL患者更難以區(qū)別，因此，NMZL特有的PTPRD病變，有助于兩者的鑒別。

在淋巴結(jié)中可觀察到邊緣區(qū)模式，除NMZL外，還有多種類型的小B細胞淋巴瘤，尤其是濾泡性淋巴瘤，此外還包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛細胞白血病和淋巴漿細胞性淋巴瘤等。與小B細胞淋巴瘤鑒別診斷，需要結(jié)合臨床、細胞形態(tài)、免疫表型和遺傳學(xué)。罕見的NMZL病例可以表達CD5和CD43，與慢性淋巴細胞性白血病的免疫表型相似，因此也應(yīng)注意鑒別。有報道[19,25]，IRTA1和MNDA是鑒別MZLs的有用標志物。

在日常診斷中，還是有難以確定分類的病例，例如診斷時已擴散疾病，結(jié)外累及非區(qū)域淋巴結(jié)，或主要表現(xiàn)為脾腫大，合并腹部或廣泛分布淋巴結(jié)腫大以及MALT部位受累的病例。另外，當(dāng)大B細胞約占腫瘤的20%時，對病理醫(yī)師來說，面臨主要的診斷問題是NMZL及其演變成彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）之間的關(guān)系。

3 兒童NMZL特點

2017年WHO淋巴瘤分類中，將兒童淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（兒童NMZL）劃為獨立疾病。其好發(fā)于兒童和年輕人，中位年齡16歲，，男性多見，臨床表現(xiàn)為無癥狀，局限性病變（90%病例臨床分期為I期），主要發(fā)生在頭頸部淋巴結(jié)。形態(tài)學(xué)特點，兒童NMZL腫瘤細胞形態(tài)與成人NMZL相似[26]，通常在次級濾泡周圍生長，淋巴濾泡增生，套區(qū)保存或擴大（呈進行性生發(fā)中心性轉(zhuǎn)化），濾泡間區(qū)明顯擴大，可見濾泡殖入或細胞呈漿樣分化。

免疫表型方面，沒有特異性的標志物，異型細胞CD20彌漫陽性，濾泡間區(qū)被CD20陽性的細胞取代；伴漿樣分化的細胞表達CD38、MUM1。生長在濾泡間區(qū)域的腫瘤性B細胞通常共表達CD43。幾乎所有惰性B細胞淋巴瘤病例中都存在BCL-2免疫反應(yīng)性，在兒童NMZL中僅50%呈陽性。CD10通常為陰性，但也可能出現(xiàn)例外情況[27]，所以，對診斷為兒童型濾泡性淋巴瘤的病例應(yīng)注意。來自濾泡輔助性T細胞的CD279/PD1染色，顯示反應(yīng)性生發(fā)中心的間質(zhì)陽性成分，這有助與兒童型濾泡性淋巴瘤鑒別診斷[27,28]。

兒童淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤具有典型的惰性臨床過程，具有低復(fù)發(fā)率和很好的療效的特征。O'SuojiC等[29]報道，無論使用的不同治療方法（單獨觀察，手術(shù)切除，化學(xué)療法，放射療法，類固醇，抗生素，和利妥昔單抗），總體生存率仍為100%，這表明MZL和NMZL均可在兒童中治愈。

4 預(yù)后分析

NMZL非常罕見，該病程呈惰性經(jīng)過，預(yù)后通常較好。2021年一項回顧性研究表明，NMZL的十年總生存期和十年無事件生存期分別為46%和31%[30]。60%～80%的NMZL患者生存期超過5年，但迄今為止尚未建立能夠有效地特異性評估NMZL的預(yù)后評價系統(tǒng)。目前，在診療過程中大多使用濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（FLIPI）作為預(yù)測NMZL結(jié)局的指南[31,32]。除了FLIPI評分外，臨床表現(xiàn)也具有預(yù)后意義，例如表現(xiàn)狀態(tài)和晚期，包括年齡大于60歲，出現(xiàn)B癥狀，LDH升高和細胞周期蛋白E過表達，提示預(yù)后不良。

通常在診斷后的10-76個月內(nèi)在淋巴結(jié)內(nèi)可發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化[33]，SungYongOh等[34]報道，隨著病情進展，有18%的NMZL患者可能發(fā)生轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細胞淋巴瘤的情況。

5 結(jié)語

淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）是一種罕見的成熟B細胞的非霍奇金淋巴瘤，形態(tài)學(xué)和免疫組化表型與與其他兩種邊緣區(qū)淋巴瘤相似。主要是淋巴結(jié)累及，無結(jié)外或脾累及，大多數(shù)NMZL患者預(yù)后良好。在臨床表現(xiàn)與小淋巴細胞、濾泡性淋巴瘤等惰性小B細胞淋巴瘤患者基本相同，而NMZL無特異性抗體，因此，NMZL通常是一種排除性的診斷。最近引入的兩種標記IRTA1和MNDA，被認為是鑒別FL和MZL的獨特標志物[19]。在分子遺傳學(xué)方面，SpinaV等[21]研究發(fā)現(xiàn)除特有的MLL2和PTPRD突變外，NMZL和SMZL的突變特征基本重疊，因此，PTPRD突變可能成為NMZL一種遺傳生物標志物。

兒童淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（兒童NMZL）劃為獨立疾病。兒童NMZL腫瘤細胞形態(tài)與成人NMZL相似，但具有典型的惰性臨床過程、低復(fù)發(fā)率和很好的療效的特征。