林苑，陳進(jìn)春

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350000；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門市中醫(yī)院，福建 廈門 361000）

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種以進(jìn)行性、破壞性的關(guān)節(jié)病變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性自身免疫疾病，會(huì)引起關(guān)節(jié)疼痛腫脹、僵滯麻痹，乃至關(guān)節(jié)變形。中藥在治療痹癥方面已被證明是有效的，《本草便讀》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)。此物善治風(fēng)疾，故一切歷節(jié)麻痹皆治之?！?，藤類中藥針對(duì)痹證有較好的療效，對(duì)于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎此類筋脈拘急、氣血痹阻不通之頑痹同樣收效甚佳，在臨床中被廣泛使用。本文通過對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)藤類中藥治療RA的研究成果進(jìn)行綜述和分析，以期拓展臨床治痹用藥的思路，提高療效。

1 藤類中藥治療RA的藥理學(xué)研究進(jìn)展

1.1 雞血藤

雞血藤其藥用最早記載于《本草備要》，其味苦、甘，性溫，具有活血止痛，舒筋活絡(luò)之功效。雞血藤中含有的。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥物學(xué)的研究，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)雞血藤具有黃酮類、三萜類、苷類、酚類、甾醇類、蒽醌類等多種活性成分，擁有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能，能多靶點(diǎn)、多途徑治療關(guān)節(jié)炎[1,2]。

黃酮是雞血藤中的一種主要成份，其具有抗氧化自由基、調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)信號(hào)通路、抗氧自由基、調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)等功能對(duì)RA產(chǎn)生治療作用[3,4]。劉仰斌[5]等發(fā)現(xiàn)經(jīng)過雞血藤總黃酮治療后，大鼠血清介導(dǎo)免疫損傷物質(zhì)濃度降低，清除自由基和抑制自由基反應(yīng)的GSH-Px系統(tǒng)活性升高，說明雞血藤總黃酮可通過提高抗氧化物酶活性，促進(jìn)自由基的清除，抑制氧化應(yīng)激，從而對(duì)治療關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要病理改變是關(guān)節(jié)滑膜病變，病理改變的過程中有多種類型的細(xì)胞參與，滑膜成纖維細(xì)胞（fibroblast-like synoviocyte,FLS）就是其中之一，RA-FLS過度增殖活化及凋亡不足會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)慢性滑膜炎癥的進(jìn)展。因此，抑制血管異常增生成為RA治療的新趨勢(shì)。豐城雞血藤中提取的黃酮類化合物質(zhì)正是通過抑制RA-FLS細(xì)胞增殖這個(gè)途徑以改善滑膜炎癥，最后達(dá)到治療RA的效果[6]。

1.2 雷公藤

雷公藤始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味苦、辛，性寒，有大毒，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、消腫止痛之功效。雷公藤的有效成分主要包括二萜類、生物堿類、三萜類及苷類等，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抑制血管翳生成等作用，在自身免疫性疾治療方面療效顯著。

雷公藤紅素是一種從雷公藤中提取的三萜類物質(zhì)，其可以通過多種方式對(duì)RA起到治療作用。雷公藤紅素可以降低NF-κB受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)以及NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化以減少關(guān)節(jié)中破骨細(xì)胞的數(shù)量并抑制其功能，可以降低RAFLS的增殖和侵襲能力并誘導(dǎo)凋亡以抑制血管翳生成，可降低脾酪氨酸激酶（SYK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPKK/MEK）-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）-NF-κB的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)而有效抑制由不同炎癥刺激物誘導(dǎo)的NETs的形成[7]。雷公藤甲素主要是通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞、酶類、對(duì)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子在體內(nèi)的表達(dá)，以及抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)的異常血管生成、誘導(dǎo)RA-FLS凋亡等途徑來治療RA[8]。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素同樣可以通過降低滑膜組織微血管豐富度的機(jī)制抗炎及抑制血管新生并減輕關(guān)節(jié)軟骨及骨的侵蝕破壞[9]。

1.3 青風(fēng)藤

青風(fēng)藤最早記載于宋代的《本草圖經(jīng)》，其性味苦、辛、平，歸肝、脾經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)、利尿的功效，臨床上可用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫痛、麻痹瘙癢等。青風(fēng)藤對(duì)于化學(xué)性、細(xì)菌性等類型的炎癥均能發(fā)揮抗炎作用，其中左旋千金藤啶堿、青藤堿、拉茲與寧堿和β-谷甾醇這4個(gè)活性成分在治療風(fēng)濕免疫疾病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中青藤堿為其主要抗炎抗風(fēng)濕物質(zhì)[10]。

青藤堿可以下調(diào)小鼠Bcl-6mRNA、Bcl-6蛋白的表達(dá)、降低Tfh細(xì)胞比例,抑制IL-21水平,滑膜增殖及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度，最終改善小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀[11]。王金鳳[12]等研究發(fā)現(xiàn)青藤堿抑制TNF-α產(chǎn)生，降低滑膜血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，對(duì)大鼠滑膜血管新生有較好的抑制作用。錢鑫[13]等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)青藤堿治療后患者炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及RF、抗CCP均低于對(duì)照組，表明青藤堿能調(diào)節(jié)免疫且能緩解患者體內(nèi)的炎癥情況。

1.4 其他藤類

李想[14]等基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論對(duì)雞矢藤治療RA有效成分、靶點(diǎn)及相互作用進(jìn)行研究，分析雞矢藤通過抑制腫瘤壞死因子的生成并抑制其引起的FLS的持續(xù)增生狀態(tài)以治療RA關(guān)節(jié)腫脹。寬筋藤的多種成分均具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的作用，其機(jī)制是通過維持體內(nèi)PGs和LTs等因子的穩(wěn)態(tài)；干預(yù)PI3K-Akt信號(hào)通路，介導(dǎo)RA主要細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)；調(diào)控LCK、ZAP70、ITK等蛋白，抑制TCR誘導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)傳遞，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低病理性T細(xì)胞免疫異常來治療RA[15]。忍冬藤治療RA相關(guān)靶點(diǎn)的化學(xué)成分有木樨草素和咖啡酸，通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、影響炎癥反應(yīng)及調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，在緩解RA癥狀及控制RA進(jìn)展方面發(fā)揮重要作用[16]。

2 藤類藥物制劑在RA中的應(yīng)用

藤類中藥治痹歷史悠久且已通過現(xiàn)代藥理學(xué)理論對(duì)其療效進(jìn)行充分的研究與認(rèn)證。迄今為止，諸多研究者在中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代藥理學(xué)理論指導(dǎo)下，以藤類中草藥為原材料，按照規(guī)定生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制成藤類藥物制劑，在臨床中同樣運(yùn)用廣泛并且療效甚佳。

雷公藤作為在抗風(fēng)濕作用最顯著且臨床應(yīng)用最普遍的藤類中藥，其代表制劑復(fù)方雷公藤(新風(fēng)膠囊)和單味雷公藤(雷公藤多苷片)在治療RA的有效性已被認(rèn)可。新風(fēng)膠囊是一種主要由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣組成的復(fù)方中藥制劑，組方中各味中藥都具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，并且經(jīng)過配伍還能降低雷公藤的毒副作用，可顯著緩解患者免疫力低下的不良反應(yīng)[17]。新風(fēng)膠囊可抑制FAK/CAPN/PI3K通路的異常激活[18]、調(diào)控lncRNA MAPKAPK5-AS1促進(jìn)RA-FLS凋亡[19]，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子平衡趨化因子[20]以起到治療RA的目的。文建庭[21]等對(duì)新風(fēng)膠囊治療RA對(duì)照組為來氟米特的10篇RCTs進(jìn)行Meta分析，新風(fēng)膠囊能顯著降低炎癥反應(yīng)、改善RA關(guān)節(jié)不適，并且在以上兩個(gè)方面優(yōu)于對(duì)照組。肺間質(zhì)纖維化及心血管疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩個(gè)重要的關(guān)節(jié)外并發(fā)癥，嚴(yán)重影響RA患者的壽命。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊對(duì)大鼠的肺及心臟均存在保護(hù)作用[22]。雷公藤多苷片是從雷公藤中分離出的雷公藤多苷為活性成分的藥物，具有抗炎、抑制細(xì)胞、體液免疫等功效。雷公藤多苷片可通過調(diào)節(jié)PGE2的分泌，從而降低關(guān)節(jié)滑液和PGE2的含量；通過抑制VEGF和MMP-9的釋放，從而阻止血管新生，從而抑制血管翳生成[23]。朱光昭[24]等對(duì)使用雷公藤多苷片治療的223例RA患者進(jìn)行Meta分析，研究結(jié)果同樣證實(shí)了雷公藤多苷片對(duì)于延緩RA骨破壞的療效。

正清風(fēng)痛寧是由中藥青風(fēng)藤中提取的青藤堿精制而成的現(xiàn)代中藥制劑。王寶新[25]等通過納入6個(gè)RCTs的476例研究對(duì)象對(duì)正清風(fēng)痛寧治療RA的有效性和安全性經(jīng)行薈萃分析，結(jié)果提示正清風(fēng)痛寧對(duì)改善血沉方面效果確切并且還能降低其余西藥的不良反應(yīng)。向高[26]等同樣對(duì)正清風(fēng)痛寧進(jìn)行療效和安全性的Meta分析，研究結(jié)果提示相對(duì)于常規(guī)治療正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥能顯著提高總有效率、緩解臨床癥狀（晨僵、關(guān)節(jié)壓痛、DAS28、ACR20、ACR50）、降低炎癥因子水平（ESR、RF、CRP），且不良反應(yīng)比對(duì)照組低。

3 醫(yī)家藤類藥物治痹經(jīng)驗(yàn)

藤類植物因其根莖纏繞、蔓延，形如脈絡(luò)，具有舒展、蔓延的特性，善行經(jīng)絡(luò)，能通瘀滯，自古以來就被用于痹癥的治療。沈計(jì)榮治痹提倡"以通為用"，指出藤類藥物對(duì)痹證尤宜，并舉祝諶予的四藤一仙湯（雞血藤、海風(fēng)藤、絡(luò)石藤、鉤藤、威靈仙各30g)為典例，方中藤藥可以疏通經(jīng)、養(yǎng)血活血、解痙止痛[27]。于志強(qiáng)認(rèn)為藤類藥物善通經(jīng)活絡(luò)、活血止痛，引藥直達(dá)病所，對(duì)于臨床上頑固性、難治性關(guān)節(jié)炎的治療，可以藤類、蟲類中藥配伍使用[28]。如治療痰瘀內(nèi)阻之痹可用以當(dāng)歸、雞血藤配以水蛭、土鱉蟲以活血化瘀通絡(luò)；治療風(fēng)寒濕之痹可用以海風(fēng)藤、丁公藤配以僵蠶、蟬蛻以祛風(fēng)散寒通絡(luò)。黃傳兵在臨床上將忍冬藤與豨薟草合用治療RA，一者為清，一者為通，二藥合之，共奏清熱解毒通痹止痛之功效，在臨床中適用于關(guān)節(jié)紅腫疼痛之熱痹[29]。劉德山在用藤治痹方面提出，運(yùn)用時(shí)應(yīng)辨證選藥，藤藥有“引經(jīng)報(bào)使”之效能使藥力抵達(dá)絡(luò)病之所，配蟲類藥物更加以剔邪搜絡(luò)之力，再伍以和胃健脾之品以治久痹氣血虧虛[30]。吾師陳進(jìn)春在臨床治痹的過程中，如遇熱與痰濁瘀血相結(jié)多選用忍冬藤，遇寒與痰濁瘀血相結(jié)多用雞血藤。RA患者常伴有焦慮等不良心理情緒影響患者睡眠質(zhì)量，吾師在臨床中常用夜交藤，其既能養(yǎng)心安神亦可祛風(fēng)通絡(luò)，與組方中其余藥物合用加強(qiáng)舒筋止痛之功。

4 總結(jié)

藤蔓其性舒展，可調(diào)暢通利關(guān)節(jié)而達(dá)四肢，藥性溫和應(yīng)用歷史悠久，在治痹癥方面已累積了豐富的經(jīng)驗(yàn)案例?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究同樣證明，藤類中藥中的數(shù)種有效成分均能通過多靶點(diǎn)、多途徑來延緩RA病情進(jìn)展、改善RA臨床癥狀。因藤類中藥在臨床中使用劑量較大、使用時(shí)間較長(zhǎng)，不可避免存在毒副作用，在使用時(shí)也應(yīng)注意肝腎功能的監(jiān)測(cè)。國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者針對(duì)藤類藥物的特點(diǎn)進(jìn)行研究，通過現(xiàn)代技術(shù)提取藤類藥物的有效成分進(jìn)行并對(duì)其毒性進(jìn)行剔除，并經(jīng)過臨床RCTs證明藤類藥物制劑能改善RA病情，已研制出多種藤類藥物制劑。迄今為止，藤類藥物治療RA的效果已得到充分的驗(yàn)證，但隨著研究層次的深入及研究水平的提高，今后對(duì)藤類藥物治療RA的機(jī)制也將有新的進(jìn)展。目的就是能充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色，充分提升藤類藥物治療RA的療效。