陳 財 曾 平 劉金富 錢曉芬 陸冠宇 熊 波 陳莉華 黃 悅

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530299，電子郵箱:1193149500@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨病創(chuàng)傷骨科，南寧市 530023)

【提要】 酒精性股骨頭壞死是長期大量飲酒導(dǎo)致的股骨頭缺血和壞死性疾病，近年來其發(fā)病趨于年輕化，但發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。本文從骨代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性與脂質(zhì)代謝紊亂等方面闡述酒精性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制，并總結(jié)了中醫(yī)活血化瘀法治療氣滯血瘀型酒精性股骨頭壞死的效果，為酒精性股骨頭壞死的臨床治療和進(jìn)一步研究提供參考。

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是指股骨頭血供中斷或受損引起骨細(xì)胞和骨髓損傷及再修復(fù)，繼而出現(xiàn)股骨頭結(jié)構(gòu)改變、股骨頭塌陷，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙的疾病，是骨科領(lǐng)域常見的難治性疾病[1]。其病因可大致分為創(chuàng)傷類及非創(chuàng)傷類(激素、酒精等)[2]。近年來，隨著社會的不斷發(fā)展、生活和工作壓力的不斷增加，酒精性股骨頭壞死(alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head，AIONFH)的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，嚴(yán)重影響人們的身心健康和生活質(zhì)量[3]。據(jù)統(tǒng)計，AIONFH一般發(fā)生于20～50歲人群，且以男性為主，近年來患病人群有年輕化趨勢[4]。而我國居民的飲酒率較高，發(fā)生AIONFH的風(fēng)險也相對較高[5]。AIONFH的主要病因為酒精，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與機(jī)體骨代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性、脂質(zhì)代謝紊亂等有關(guān)。ONFH屬于中醫(yī)“骨痹”“骨蝕”的范圍[6]，中華中醫(yī)藥學(xué)會將ONFH分為早、中、晚三期和氣滯血瘀、痰瘀阻絡(luò)、經(jīng)脈痹阻、肝腎虧虛四型。臨床上以氣滯血瘀型多見，占全部病例的60%以上[7]。本研究就AIONFH的發(fā)病機(jī)制及其氣滯血瘀型辨證中醫(yī)藥治療的進(jìn)展作一綜述。

1 AIONFH的發(fā)病機(jī)制

1.1 骨代謝紊亂 正常的骨代謝基于骨吸收和骨形成之間的相對平衡。成骨細(xì)胞來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)，在骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化過程中起著關(guān)鍵作用；而破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞的單核前體，是負(fù)責(zé)骨吸收的多核細(xì)胞[8]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能和數(shù)量受到不同因素和信號通路的調(diào)節(jié)，兩者共同維持骨形成和骨吸收的平衡[9-10]。

過量飲酒會引起骨代謝紊亂[11]，骨代謝紊亂是AIONFH發(fā)生和發(fā)展過程中的重要病理生理表現(xiàn)。骨代謝紊亂的病理基礎(chǔ)是骨組織內(nèi)破骨細(xì)胞比例及活性異常[12]。Cao等[13]報告ONFH發(fā)生后壞死區(qū)破骨細(xì)胞顯著增多，在硬化區(qū)成骨細(xì)胞活躍。破骨細(xì)胞過度激活，可導(dǎo)致骨小梁的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)變化和軟骨下骨的破壞[14]。高濃度的酒精可促進(jìn)破骨細(xì)胞活化，可能與活性氧的積累[15]、核因子κB受體激活劑有關(guān)，其中核因子κB受體激活劑可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成并激活其活性[16]。此外，酒精還可以上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α，而活化的缺氧誘導(dǎo)因子1α導(dǎo)致破骨細(xì)胞的聚集和活化，從而增強(qiáng)骨吸收[17]?；罨疶淋巴細(xì)胞c1是核因子κB受體激活劑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的主調(diào)節(jié)因子[18]，而醛脫氫酶家族1成員A1是活化T淋巴細(xì)胞c1的上游因子，酒精環(huán)境中破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，可能與醛脫氫酶家族1成員A1-活化T淋巴細(xì)胞c1通路被激活有關(guān)[19]。BMSC具有較強(qiáng)的分化成骨細(xì)胞的能力[20]，對骨的生長、再生和重塑具有影響較大[21]。在AIONFH患者中，股骨頭內(nèi)BMSC數(shù)量減少，且活性下降，成骨分化明顯減弱，而破骨細(xì)胞的活性卻增強(qiáng)，骨形成與骨吸收的平衡遭到破壞[22]。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)AIONFH可能是由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路活化，抑制BMSC成骨分化導(dǎo)致的；雷帕霉素和甜菜堿可通過阻斷哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路級聯(lián)反應(yīng)減緩AIONFH的發(fā)展。基質(zhì)金屬蛋白酶家族位于染色體11q22.3中，基質(zhì)金屬蛋白酶3編碼一種酶，可降解纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅲ/Ⅳ/Ⅸ/Ⅹ型膠原蛋白以及軟骨蛋白聚糖，基質(zhì)金屬蛋白酶3參與骨吸收過程中骨基質(zhì)的降解[24]，可能影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成，從而調(diào)節(jié)骨代謝，有利于降低AIONFH的風(fēng)險[25]。

1.2 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是AIONFH的致病因素之一。Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答激活中發(fā)揮重要作用[26]，TLR4是研究最多的TLR之一，屬于模式識別受體家族，在多種細(xì)胞表面均有表達(dá)；其具有兩個結(jié)構(gòu)域，一個是由608個殘基組成的胞外結(jié)構(gòu)域，另一個是由187個殘基組成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[27]。在骨代謝過程中過度表達(dá)的TLR4可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成并抑制成骨細(xì)胞分化，而這可能與炎癥相關(guān)[28-30]。核因子κB是調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫原性表達(dá)的重要信號轉(zhuǎn)錄分子，位于TLR4信號通路下游，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號激活破骨細(xì)胞并刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞成熟的最重要的因子[31]。研究表明，脂多糖可通過TLR4信號通路激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，而過量的酒精會增加腸道通透性，使得促炎因子TLR4介導(dǎo)的信號通路激活，從而導(dǎo)致股骨頭破壞[32-35]。

1.3 遺傳易感性 目前研究表明，遺傳易感性可能是導(dǎo)致AIONFH的因素之一[36]。Li等[37]對670例中國AIONFH男性患者進(jìn)行基因多態(tài)性研究，發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素基因位點(diǎn)rs1032128和rs11573828以及核因子κB受體激活劑rs2200287的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)是誘發(fā)AIONFH的因素。隨后該團(tuán)隊又對509名受試者進(jìn)行遺傳模型分析，發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素多態(tài)性位點(diǎn)rs1485286和rs1032128與AIONFH有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，rs11573856位點(diǎn)對AIONFH具有保護(hù)作用[38]。劉丙立等[39]研究發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶基因位點(diǎn)677C/T單核苷酸多態(tài)性與AIONFH顯著相關(guān)，AIONFH患者攜帶C、T等位基因和TT基因的頻率較非AIONFH人群更高。有研究顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶20可能抑制了壞死股骨頭軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的合成，可以作為診斷AIONFH的標(biāo)志物，其基因多態(tài)性與AIONFH的發(fā)生相關(guān)[40]。載脂蛋白B和載脂蛋白A1分別是高密度脂蛋白和富含三酰甘油脂蛋白的主要成分，是參與脂質(zhì)代謝的重要因子，而載脂蛋白B和載脂蛋白A1基因多態(tài)性與漢族人群發(fā)生AIONFH相關(guān)[41]。

1.4 脂質(zhì)代謝紊亂 大量飲酒可能導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常[42]，進(jìn)而引起股骨頭供血血管閉塞，誘發(fā)AIONFH[43]。研究表明，大多數(shù)AIONFH患者兼有酒精性脂肪肝[44-45]。Okazaki等[46]的研究表明，任何肝臟損害都可能導(dǎo)致ONFH的發(fā)展。Wang等[47]報告酒精可以誘發(fā)骨髓脂肪化并骨髓空洞等骨壞死表現(xiàn)。酒精液體飼料喂養(yǎng)的ONFH大鼠模型出現(xiàn)高膽固醇血癥和肝臟脂肪變性[46]。血脂升高主要從骨脂肪栓塞、骨微血栓形成、凝血溶劑系統(tǒng)等多個環(huán)節(jié)影響股骨頭的微循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生[48]。此外，酒精還可以誘導(dǎo)BMSC分化成脂肪細(xì)胞[49]，而脂肪堆積是ONFH的基本病理特征之一[50]，因此BMSC分化紊亂可能是AIONFH的病因之一。Yu等[51]使用大黃酚干預(yù)大鼠AIONFH模型，發(fā)現(xiàn)大黃酚可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路抑制酒精的抗成骨作用，并通過腺苷酸活化蛋白激酶通路抑制酒精誘導(dǎo)的BMSC成脂分化，延緩了AIONFH病情發(fā)展，顯著修復(fù)壞死股骨頭的骨組織，由此認(rèn)為抑制BMSC向脂肪細(xì)胞分化是改善AIONFH的有效方法。

2 AIONFH的中醫(yī)藥治療

ONFH屬于祖國醫(yī)學(xué)“骨蝕”的病癥范疇。《靈樞·刺節(jié)真邪篇》曰：“虛邪之入身也深，寒與熱相傳，久留而內(nèi)著……內(nèi)傷骨為骨蝕。”明末清初醫(yī)學(xué)家喻嘉言指出“久飲者環(huán)跳受傷”，“環(huán)跳受傷”即指AIONFH[52]。長期飲酒是導(dǎo)致AIONFH的一個重要因素。《靈樞·經(jīng)脈篇》曰：“飲酒者，衛(wèi)氣先行皮膚，先充絡(luò)脈，絡(luò)脈先盛。故衛(wèi)氣已平，營氣乃滿，而經(jīng)脈大盛。”若飲酒無常無度，酒常引胃氣于絡(luò)脈，脈絡(luò)氣血出入失常，衛(wèi)氣壅滯而化生熱毒，灼傷絡(luò)脈，引起脈絡(luò)拘急阻滯，髓海瘀滯，骨髓失養(yǎng)，生化無源，髓死骨枯，最終導(dǎo)致AIONFH的發(fā)生[53-54]。AIONFH病位在骨，病源在血，瘀血阻滯是其主要病機(jī)，瘀去則筋脈復(fù)通，骨髓得以精血濡養(yǎng)，新骨得以化生?！豆晒穷^壞死中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2019年版)》指出，早、中期ONFH多為瘀癥[7]，因此，活血化瘀是中醫(yī)治療AIONFH的重要原則。

活血化瘀藥藥性多溫，味多辛、苦，入心、肝二經(jīng)，辛能散能行，苦能通能泄。心主血、肝藏血則能入血分，故能行血活血，消散瘀阻，暢通血脈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血化瘀中藥可以改善血流動力學(xué)，促進(jìn)血液循環(huán)；調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥吸收；改善機(jī)體代謝功能，修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞等[55]。另外，部分活血化瘀藥能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[56]，調(diào)節(jié)BMSC向成骨細(xì)胞分化[57]，具有抑制破骨細(xì)胞分化等功效[58]。大量研究顯示，活血化瘀藥治療AIONFH療效顯著。例如，蔡敏等[59]將48只兔AIONFH模型隨機(jī)分為生理鹽水對照組和不同濃度鹽酸川芎嗪干預(yù)組進(jìn)行用藥觀察，同時納入12只兔作為正常對照組；于干預(yù)1、2、3、6個月分批處死，使用TUNEL法檢測各組骨細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)3、6個月時中、大劑量川芎嗪組骨細(xì)胞凋亡較生理鹽水對照組減少(P<0.05)，6個月時中、大劑量川芎嗪組與正常組骨細(xì)胞凋亡接近(P>0.05)；研究者認(rèn)為川芎嗪治療AIONFH療效顯著，其機(jī)制可能與抑制骨細(xì)胞凋亡有關(guān)。劉華等[60]使用雙合湯防治AIONFH兔模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予雙合湯可顯著降低兔血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白、血液流變學(xué)指標(biāo)水平，升高高密度脂蛋白、骨鈣素、血管內(nèi)皮生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2水平，減少空骨陷窩率和最大脂肪細(xì)胞平均直徑，研究者認(rèn)為雙合湯能有效改善酒精引起的高脂血癥，改善血液黏度，抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞脂肪分化，從而發(fā)揮防治AIONFH的作用。駱帝等[61]給予50例AIONFH患者口服自擬活血通痹湯保守進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)自擬活血通痹湯組和口服骨康膠囊組患者的髖關(guān)節(jié)功能均改善，Ⅰ、Ⅱ期患者效果明顯，且口服自擬活血通痹湯組臨床療效優(yōu)良率(72.9%)高于口服骨康膠囊組(51.16%)。

3 小 結(jié)

骨代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性與脂質(zhì)代謝紊亂對AIONFH的發(fā)生和發(fā)展均有著重要的影響。AIONFH是難以治愈的骨科疾病之一，隨著病情的進(jìn)展，股骨頭塌陷加重，最終不得不進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換，而中青年患者人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的遠(yuǎn)期療效難以預(yù)測，植入物壽命有限會增加翻修手術(shù)的風(fēng)險，未來極有可能面臨假體翻修所帶來的二次身體傷害與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥對于AIONFH的治療具有良好的效果以及廣闊的發(fā)展前景。本文探討AIONFH的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)活血化瘀療法對AIONFH的治療研究具有重要意義。