劉改改，蘇廣俊，韓 露，黃志華

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 341000；3. 江西中醫(yī)藥大學(xué)人文學(xué)院，江西 南昌 330000）

新生兒缺血缺氧性腦病（Hypoxia-ischemia encephalopathy，HIE）被廣泛認(rèn)為是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要原因，常造成不可逆性腦損傷。經(jīng)過治療幸存下來的新生兒，仍會(huì)遺留長期的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括腦癱、癲癇、聽力、智力、認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶以及運(yùn)動(dòng)等功能障礙［1-2］。HIE 具有高致殘率和高危害性等特點(diǎn)，使得對(duì)腦缺血后機(jī)體各系統(tǒng)改變的研究刻不容緩。

缺血性腦損傷引起大腦局部炎癥反應(yīng)、外周炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)的改變，而免疫反應(yīng)在缺血缺氧引起腦損傷的過程中起著至關(guān)重要的作用。在腦缺血急性期，免疫器官被激活，釋放大量免疫細(xì)胞，細(xì)胞因子和趨化因子等分泌增加，這些因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促使免疫細(xì)胞侵入大腦，進(jìn)而加劇腦損傷［1，3-4］。腦缺血后幾天內(nèi)，受損的腦部又會(huì)發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用（如脾和胸腺細(xì)胞丟失），兩者相互作用，共同影響著缺血缺氧后腦損傷的病理改變［3-5］。以下就腦缺血引起的胸腺、外周淋巴器官、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子及其受體、黏附分子等發(fā)生的改變及其相互作用進(jìn)行綜述，為缺血性腦病的免疫治療提供參考。

1 缺血缺氧性腦損傷對(duì)免疫器官的影響

機(jī)體內(nèi)主要有骨髓、胸腺、脾臟等免疫器官。目前對(duì)骨髓在缺血缺氧性腦損傷中研究較多的是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)和治療作用，主要通過抗炎、抗凋亡、產(chǎn)生營養(yǎng)因子及血管生成和神經(jīng)發(fā)生等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［6-7］。以下主要介紹缺血缺氧性腦損傷對(duì)胸腺和脾臟的影響。

1. 1 胸腺胸腺是人體重要的中樞免疫器官，是T細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟的重要場所，T 細(xì)胞在機(jī)體免疫功能的維持和調(diào)節(jié)中起著很重要的作用。腦缺血急性期，胸腺輕度萎縮，以皮質(zhì)萎縮最明顯，并且T細(xì)胞增殖能力明顯降低，胸腺指數(shù)明顯減小［8］。腦缺血缺氧后，胸腺細(xì)胞形態(tài)明顯改變，粗糙度增大，體積減小，且淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低。胸腺細(xì)胞數(shù)大量減少，首先表現(xiàn)為未成熟CD4+和CD8+胸腺細(xì)胞迅速丟失，CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均明顯下降，且減少程度與嚴(yán)重程度具有相關(guān)性；繼而成熟T 細(xì)胞數(shù)量減少，隨著胸腺細(xì)胞的遷移和死亡數(shù)量的增加，進(jìn)一步導(dǎo)致胸腺萎縮［3，9-11］。在電鏡下可觀察到胸腺內(nèi)凋亡細(xì)胞的特征為膜皺縮，核固縮，染色質(zhì)致密，有凋亡小體，胞漿空泡明顯，并且胸腺內(nèi)凋亡基因Bcl-2 和Bax 表達(dá)明顯增高，且Bcl-2/Bax比值減?。?1-12］。也有報(bào)道CD8+水平升高，且升高水平與腦梗死面積呈正相關(guān)［13］。CD8+屬于抑制性淋巴細(xì)胞，其含量越高，代表免疫抑制越強(qiáng)，抵抗力越弱［14］。表明腦缺血缺氧后機(jī)體免疫功能紊亂與胸腺及其淋巴細(xì)胞密切相關(guān)，但目前對(duì)該方向研究較少，若能夠研究出它們之間的關(guān)系或其相互作用的調(diào)控機(jī)制和影響因子，可為臨床免疫治療提供新的治療方向。

1. 2 脾臟脾臟是最大的外周免疫器官，也是外周免疫細(xì)胞的儲(chǔ)存庫，尤其是中性粒細(xì)胞（Neutrophil，N）的直接儲(chǔ)存庫。骨髓受刺激產(chǎn)生N需要幾天時(shí)間，因此，脾臟免疫細(xì)胞的快速動(dòng)員被認(rèn)為是應(yīng)對(duì)腦缺血缺氧后免疫反應(yīng)的關(guān)鍵［15］。在腦缺血缺氧的急性期，脾臟急劇收縮，體積明顯減小，并快速動(dòng)員和釋放免疫細(xì)胞進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，隨后透過血腦屏障（Blood-brain barrie，BBB）浸潤腦部損傷區(qū)，與星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元相互作用，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-15 的產(chǎn)生和Caspase-3 介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，加重腦損傷［3，15-21］。另外，急性期活化的脾細(xì)胞在通過T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）刺激后釋放出的炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-2、MCP-1/2 等）水平顯著升高、脾臟凋亡細(xì)胞顯著增多、IFN-γ/IL-4 比值降低等，而通過切除脾臟可顯著降低缺血性腦損傷后的神經(jīng)變性［19-20，22］。有研究證實(shí)脾臟是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)腦卒中后恢復(fù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)［23］。由此可見，脾臟中引發(fā)的免疫反應(yīng)與缺血性腦損傷的全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

2 免疫細(xì)胞在腦缺血缺氧性腦損傷中的免疫反應(yīng)及作用

大腦缺血時(shí)外周免疫細(xì)胞引起腦缺血性損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞因子改變外周免疫細(xì)胞群［3］。有研究表明，缺血性未成熟大腦中炎癥反應(yīng)的程度與周圍免疫細(xì)胞的侵襲程度成正比［16］。在腦缺血早期，受損的BBB 以及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子過表達(dá)使大量外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦組織，如N、Mon/Mφ、T 細(xì)胞、B細(xì)胞等，并產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，引起并加劇局部大腦的炎癥反應(yīng)［17］。越來越多的證據(jù)表明，免疫細(xì)胞在缺血缺氧引起腦損傷的過程中起著至關(guān)重要的作用。

2. 1 中性粒細(xì)胞（Neutrophile granulocyte，N）N是先天性免疫系統(tǒng)的分泌細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，并攜帶不同類型的細(xì)胞質(zhì)顆粒和分泌性囊泡。儲(chǔ)存在顆粒和囊泡中的促炎分子包括活性氧（Reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate， NADPH）、髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）（MMP-8 和MMP-9）、彈性蛋白酶、組織蛋白酶、促炎因子和趨化因子等，而這些促炎分子在缺血性腦損傷中的BBB 破壞、血栓形成和促炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腦缺血急性期，N 是第一個(gè)滲透到大腦的免疫細(xì)胞，從30 分鐘到幾小時(shí)開始聚集在缺血核心區(qū)，1～3 天達(dá)到峰值，隨后穩(wěn)定下降，并在4～6 天時(shí)被單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（Monocyte/Macrophage，Mon/Mφ）、樹 突 狀 細(xì) 胞（Dendritic cell，DC）和自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞（Natural killer cell，NK）取代。N可能通過直接分泌有害物質(zhì)或其他炎性介質(zhì)來加重腦損傷，亦可通過降解促炎性因子和釋放生長因子發(fā)揮抗炎作用［5，24］。此外，有研究表明，核過氧化物酶體增殖物激活受體-β（Peroxisome proliferator-activated receptor- beta，PPAR-β）促進(jìn)N 從神經(jīng)毒性N1 表型向神經(jīng)保護(hù)性N2 表型轉(zhuǎn)變，抑制炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)［25］，這可為實(shí)驗(yàn)研究提供新的方向，為臨床治療提供新的治療靶點(diǎn)。

2. 2 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（Monocyte/Macrophagocyte，Mon/Mφ）Mon是組織Mφ 的直接前體細(xì)胞。Mφ分為M1（炎癥性或經(jīng)典激活的Mφ）和M2（旁路激活的Mφ）兩種亞型，M1 產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-12、IL-23和TNF）、趨化因子、ROS和NOS，從而促進(jìn)1 型輔助性T 細(xì)胞（Help T cell，Th1）免疫應(yīng)答。相反，M2產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β）、IL-1Rα和精氨酸酶1。腦缺血后，Mon 迅速被招募到損傷部位，轉(zhuǎn)化為Mφ 并產(chǎn)生ROS、NOS、促炎細(xì)胞因子（TNF、IL-1、IL-6 等）和對(duì)損傷發(fā)展具有細(xì)胞毒性的MMP 等物質(zhì)，參與神經(jīng)元死亡和缺血性損傷過程。其中，M1 產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞的浸潤［5，26］。M2分泌的抗炎細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)炎癥的消退和腦組織損傷修復(fù)發(fā)揮至關(guān)重要的保護(hù)作用［18，25］。此外，有研究表明，在缺血性腦中，沉默凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1（Apoptotic signal-regulated kinase-1，ASK-1）可抑制M1 表型并增加M2 表型，減少細(xì)胞死亡［27］。由此看出，若能有效控制Mφ 表型極化方向或調(diào)控M1/M2 比例，可能更有利于炎癥發(fā)展方向的精準(zhǔn)把控。

2. 3 B淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞）B淋巴細(xì)胞在骨髓中分化為成熟B細(xì)胞，主要定居在外周免疫器官（淋巴結(jié)和脾臟）中。在腦缺血患者的腦脊液中可檢測到IgM 抗體水平升高，說明缺血性腦損傷中存在B 細(xì)胞，有證據(jù)支持B 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子或抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有直接誘導(dǎo)凋亡的傷害性作用［28］。另外，B 細(xì)胞也具有保護(hù)作用，即B 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10 減少N 的浸潤，B 細(xì)胞遷移減少缺血后梗死面積，B 細(xì)胞耗竭延遲運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)及降低認(rèn)知能力等［5，24，29］。目前對(duì)B 細(xì)胞發(fā)揮上述作用的機(jī)制還不太明確，有待探究。

2. 4 T 淋巴細(xì)胞（T 細(xì)胞）骨髓淋巴樣干細(xì)胞遷移到胸腺后，分化發(fā)育成具有免疫功能的成熟T 細(xì)胞，主要定居在胸腺依賴區(qū)，接觸抗原后，最終分化為Th、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Cytotoxic T lymphocyte/Cytotoxic T cell，CTL/Tc）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Regulatory T cell，Treg）等，并在缺血缺氧性腦損傷中發(fā)揮重要作用。

Th（CD4+T 細(xì)胞）不具有細(xì)胞毒性作用，可分為Th1 和Th2。Th1 分泌IL-2、IFN-γ 和TNF-α 等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T 細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。Th2 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13 等細(xì)胞因子，輔助B 細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，促進(jìn)體液免疫、黏膜免疫和針對(duì)細(xì)胞外病原體的反應(yīng)［30］。Th1 與Th2間相互制約，維持動(dòng)態(tài)平衡。而缺血缺氧性腦損傷刺激Th2 分泌大量的細(xì)胞因子，抑制Th1 的功能，并刺激免疫抑制肽釋放PGE2α，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞免疫功能受損。并且，Th2分泌的IL-6和IL-8 的表達(dá)水平和生物活性均增高，與其他細(xì)胞因子（TNF-α 和IL-1 等）共同作用，介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦水腫、腦損傷。相反地，IL-6、IL-10 具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，減輕缺血性腦損傷［4，31］。

CTL/Tc（CD8+T 細(xì)胞）具有細(xì)胞毒性，其通過用穿孔素透膜方式、顆粒酶誘導(dǎo)的天胱蛋白酶激活方式或Fas 配體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮殺死細(xì)胞功能。具有細(xì)胞毒性功能的淋巴細(xì)胞還包括NK 和NKT。由于NK細(xì)胞缺乏TCR，它們的激活和細(xì)胞毒性不需要抗原呈遞，由干擾素（Interferon，INF）或細(xì)胞因子引發(fā)。NK 細(xì)胞釋放IFN-γ 募集Mφ 或DC，導(dǎo)致缺血性損傷，并進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)加劇腦損傷［24，32］。

Treg 細(xì)胞是天然存在的，其發(fā)育需要轉(zhuǎn)錄因子FoxP3。Treg 細(xì)胞通過平衡過度炎癥在維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中起至關(guān)重要的作用。缺血性腦損傷急性期，Treg 細(xì)胞在限制神經(jīng)炎癥和促炎性T 細(xì)胞亞群的功能中發(fā)揮重要作用；在腦缺血后期，Treg細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-10和TGF-β誘導(dǎo)免疫抑制、抑制MMP-9活性和維持BBB的完整性等起保護(hù)作用［5，24］。有報(bào)道，TGF-β 通過IL-2 激活STAT5，促進(jìn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞中FoxP3 表達(dá)比例增加［33］。而IL-2 又叫T 細(xì)胞生長因子，主要產(chǎn)生于活化的CD4+T細(xì)胞，具有促進(jìn)T 細(xì)胞增殖和分化及拮抗TGF-β 的免疫抑制等作用，也是參與控制CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞存活、體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和功能的關(guān)鍵細(xì)胞因子［33］。在腦缺血缺氧后，細(xì)胞內(nèi)HIF-1α 表達(dá)水平明顯增加，一方面HIF-1α 增加IKKβ 表達(dá)水平，使NF-κB 磷酸化被抑制，從而抑制NF-κB入核調(diào)節(jié)IL-2轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致IL-2表達(dá)水平降低；另一方面HIF-1α 降低MEK1/2 表達(dá)水平，使ERK1/2 磷酸化被抑制，下調(diào)ERK1/2 的表達(dá)，從而抑制NF-κB 入核調(diào)節(jié)IL-2 轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致IL-2 表達(dá)水平降低［11］。而這兩條通路是否存在于HIE后胸腺和脾臟的損傷機(jī)制中，是否影響HIE后的免疫功能，有待進(jìn)一步研究。

總體來說，T 細(xì)胞在急性缺血性腦損傷中具有損傷和保護(hù)雙重作用。有研究發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞在新生動(dòng)物HI 損傷后存在時(shí)間較短，而在成年動(dòng)物HI 損傷后持續(xù)存在14～35天［34］。目前對(duì)引起淋巴細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制及其作用效應(yīng)還不太明確。

2. 5 肥大細(xì)胞（Mast leukocyte，MC）MC是骨髓衍生的具有多能性的免疫細(xì)胞，是血管周圍的常駐細(xì)胞，也是炎癥和免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，其胞內(nèi)存儲(chǔ)的顆粒在激活后釋放。MC 未成熟前體細(xì)胞進(jìn)入血液，穿過血管進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS），沿BBB血管分布，并在IL-3、干細(xì)胞因子和神經(jīng)生長因子作用下分化、成熟［35］。在腦缺血早期，激活的MC 存在于小腦、腦實(shí)質(zhì)、神經(jīng)元丟失和反應(yīng)性膠質(zhì)增生區(qū)域。缺血缺氧性腦損傷導(dǎo)致同側(cè)大腦中MC 數(shù)量及其激活速度增加，迅速脫顆粒和釋放TNF-α、組胺和TXB2等，引發(fā)腦缺血后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇腦組織毒性損傷。其中，MC 的遷移和脫顆粒是導(dǎo)致細(xì)胞死亡和促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)的重要原因。另外，MC 特異性絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶和糜蛋白酶）降解BBB，增加血管通透性，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)和腦水腫形成［35-36］。由此可見，MC對(duì)缺血缺氧性腦損傷具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，但MC 對(duì)其是否具有保護(hù)作用及保護(hù)機(jī)制尚不清楚。

3 免疫分子在腦缺血缺氧性腦損傷中的免疫反應(yīng)及作用

3. 1 細(xì)胞因子許多細(xì)胞因子（如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10 等）已被證實(shí)參與缺血缺氧腦損傷與修復(fù)過程。例如，細(xì)胞因子通過損害血管壁內(nèi)皮誘導(dǎo)血小板活化和聚集并引起凝血因子活化而發(fā)揮血栓形成或促凝作用［37］；通過誘導(dǎo)趨化因子和黏附分子的表達(dá)促進(jìn)多形核白細(xì)胞（Polymorphonuclear leukocyte，PMNL）遷移和黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，活化的PMNL 釋放蛋白水解酶和ROS，引起微循環(huán)阻塞，導(dǎo)致進(jìn)一步的缺血和腦組織損傷［38］。

IFN-γ 是第一個(gè)被鑒定的巨噬細(xì)胞激活因子，屬于可溶性細(xì)胞因子［1］，由活化的CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-γ 可活化Mφ，大大提高其功能，如提高抗原提呈能力，促進(jìn)合成促炎細(xì)胞因子和毒性介質(zhì)，增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的吞噬作用，增強(qiáng)Mφ 和N 的殺微生物活性等。早期NK 和T細(xì)胞反應(yīng)受損，尤其是IFN-γ 產(chǎn)生減少，是卒中誘發(fā)的關(guān)鍵性抗菌防御缺陷［9，26］。鼻內(nèi)IFN-β 治療促進(jìn)Stat3 激活其下游產(chǎn)物和Bcl-2 表達(dá)，減少細(xì)胞死亡，增加神經(jīng)元存活性，阻止炎性細(xì)胞的滲透，還可以保持BBB 完整性、減小梗死面積及改善行為功能［39-40］。

IL-1β和TNF-α是腦缺血缺氧早期反應(yīng)因子［41］，兩者均表達(dá)增多，促進(jìn)血管收縮，引起B(yǎng)BB 通透性增加，募集并刺激免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞與黏附分子間的黏附性，擴(kuò)大腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，加劇腦損傷［42］。其中，IL-1β 表達(dá)水平與腦缺血缺氧損傷程度呈正相關(guān)［41］。而應(yīng)用IL-1β 拮抗劑可明顯減輕缺血后腦損傷、腦水腫，并提高神經(jīng)學(xué)評(píng)分［42］，證實(shí)其具有神經(jīng)保護(hù)作用，為未來的藥物研究及臨床應(yīng)用提供有力支撐。

腦缺血后刺激炎癥細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生長因子，其在神經(jīng)元萌芽、神經(jīng)發(fā)生、血管生成、神經(jīng)膠質(zhì)形成和基質(zhì)重組等方面起關(guān)鍵作用。比如IGF-1 是腦缺血后神經(jīng)元萌芽的關(guān)鍵因子，血管內(nèi)皮生長因子是腦缺血后血管生成的關(guān)鍵因子［5］。在小膠質(zhì)細(xì)胞和Mφ中TGF-β表達(dá)上調(diào)，通過抑制Th1 和Th2 反應(yīng)促進(jìn)Treg 細(xì)胞發(fā)育來抑制腦缺血炎癥反應(yīng)。其次，TGF-β 還可以通過促進(jìn)炎癥消退和對(duì)缺血區(qū)域中存活細(xì)胞的直接細(xì)胞保護(hù)作用而促進(jìn)組織修復(fù)［5］。

以往研究表明，細(xì)胞因子可參與腦損傷的整個(gè)發(fā)展過程，且與缺血性腦損傷相關(guān)，但各種細(xì)胞因子與缺血性腦損傷后機(jī)體各系統(tǒng)結(jié)局的關(guān)系尚未可知。

3. 2 趨化因子趨化因子是炎癥介質(zhì)，在腦缺血缺氧后驅(qū)動(dòng)白細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)浸潤。在缺血性腦損傷中，趨化因子CXCL2 和CXCR2 表達(dá)上調(diào)，兩者結(jié)合后通過G 蛋白偶聯(lián)受體CXCR2 激活NLRP3 炎性小體，進(jìn)一步參與小膠質(zhì)細(xì)胞促炎反應(yīng)的激活并維持促炎狀態(tài)［43］。已證實(shí)抑制CCL2-CCR2 軸能夠減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障完整性、減少白細(xì)胞浸潤和炎癥介質(zhì)表達(dá)［44］，這有可能為未來的治療方向提供新的選擇。

4 小結(jié)與展望

腦缺血缺氧后引起的神經(jīng)炎癥與外周免疫密切相關(guān)。在腦缺血急性期，外周免疫器官快速反應(yīng)，引起免疫細(xì)胞大量活化、增殖、分化和遷移至腦缺血損傷區(qū)。這些免疫細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子、趨化因子和補(bǔ)體成分等，在中樞發(fā)揮促炎或抗炎作用；還可進(jìn)一步調(diào)控免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)或免疫抑制，從而參與腦缺血后的腦損傷與康復(fù)。由此可以看出，它們在腦缺血缺氧后誘發(fā)的各種炎癥反應(yīng)中的關(guān)系很緊密，或相互協(xié)同，或相互拮抗。目前，HIE 仍是全球新生兒圍生期死亡和長期殘疾的主要原因，具有高危害性，雖然已發(fā)現(xiàn)多種機(jī)制參與HIE的發(fā)生，但仍無有效特異的防治措施。近些年來，免疫系統(tǒng)及免疫功能異常在腦損傷中的作用受到越來越多的關(guān)注，大量研究提示免疫系統(tǒng)貫穿缺血后腦損傷發(fā)生、發(fā)展的全過程，免疫治療可能成為治療這類疾病的新方向、新途徑。而未來進(jìn)一步工作旨在通過各種生物學(xué)方法，深究對(duì)腦缺血損傷的外周免疫應(yīng)答及其潛在機(jī)制，可能會(huì)為其免疫療法的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。