謝 靜，陳 佳，陳 曦，馬鳳蓮，嚴(yán)曉旭，劉媛媛，張明珠，陳 旭，李艷菊，郭東更△

(1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院/西北民族大學(xué)附屬第一臨床學(xué)院/寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科/寧夏回族自治區(qū)自身免疫性疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，銀川 750001；2.寧夏回族自治區(qū)第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，石嘴山 753000)

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種全身骨骼代謝性疾病，會(huì)導(dǎo)致骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化和骨量下降，可增加脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]，包括原發(fā)性O(shè)P與繼發(fā)性O(shè)P兩種類型。原發(fā)性O(shè)P包括絕經(jīng)后OP和老年性O(shè)P；繼發(fā)性O(shè)P常由任何影響骨代謝的疾病、藥物及其他明確病因誘發(fā)[2],以原發(fā)性O(shè)P多見，主要分布于老年人群。早期流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)50歲以上人群OP患病率女性為20.7%，男性為14.4%，是老年患者致殘和致死的主要原因之一[3]。此病治療以維生素D與鈣劑聯(lián)合為基礎(chǔ)，其他還包括雙膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、核因子-κB受體激活劑配體(RANKL)抑制劑等在內(nèi)抑制骨吸收的藥物，此外還包括如甲狀旁腺激素類似物等一系列促進(jìn)骨形成類藥物[4]。羅莫珠單抗通過抑制骨硬化蛋白，在促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收[5]，是目前唯一兼具雙重作用的OP治療藥物，2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)本品上市[6]，此藥在我國(guó)尚未普及，有望為OP患者帶來福音。本研究就療效及安全性對(duì)羅莫珠單抗與安慰劑進(jìn)行了比較，旨在為OP患者的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、Pubmed、Embase、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)獲得評(píng)價(jià)羅莫珠單抗與安慰劑治療OP患者療效及安全性的文獻(xiàn)作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；(2)研究對(duì)象為OP患者(性別不限)，股骨頸或腰椎骨密度(BMD)T值小于或等于-2.5 SD；有一處或多處骨折，且T值小于或等于-1.0 SD；(3)考慮羅莫珠單抗的推薦用法為210 mg，每月1次皮下注射[4]，故干預(yù)措施為試驗(yàn)組使用羅莫珠單抗210 mg，每月1次，對(duì)照組為安慰劑；(4)主要觀察指標(biāo)為腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸BMD相對(duì)基線變化，次要觀察指標(biāo)為骨折發(fā)生數(shù)目、骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物相對(duì)基線變化、不良事件、嚴(yán)重不良事件、心血管事件、注射部位不良反應(yīng)、惡性腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)痛發(fā)生數(shù)目。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為非RCT；(2)非羅莫珠單抗與安慰劑對(duì)照的RCT；(3)原始研究中羅莫珠單抗使用劑量非210 mg或未體現(xiàn)相關(guān)終點(diǎn)研究指標(biāo)；(4)個(gè)案報(bào)道、綜述、同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)報(bào)道的研究或無法獲取數(shù)據(jù)的研究。

1.2 方法

1.2.1檢索策略

全面檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，并檢索Pubmed、Embase、Cochrane英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年9月。中文檢索詞為骨質(zhì)疏松、羅莫珠單抗等，英文檢索詞為osteoporosis、romosozumab、placebo等。各類檢索式由Mesh主題詞及自由詞構(gòu)成。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)研究質(zhì)量。由2名研究者各自獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取，完成后再進(jìn)行交叉核對(duì)討論，并由第三方處理分歧意見。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，該文數(shù)據(jù)包括連續(xù)性變量及二分類變量，分別采用倒方差法及Mantel-Haenszel法處理，獲得加權(quán)均數(shù)差(WMD)、相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)。各納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochraneQ檢驗(yàn)，計(jì)算I2值。若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果以森林圖形式呈現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

共納入5篇文獻(xiàn)[7-11]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

5篇文獻(xiàn)共7 722例患者，其中試驗(yàn)組3 901例，安慰劑組3 821例。納入人群性別、國(guó)家、療程不完全相同，大多數(shù)研究人群為絕經(jīng)后女性、歐美國(guó)家、觀察周期為12個(gè)月。各研究均口服包括鈣劑、維生素D制劑在內(nèi)的基礎(chǔ)用藥，在此基礎(chǔ)上給予不同的干預(yù)治療。經(jīng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，各原始研究質(zhì)量水平總體較高。見表1、2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

2.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

2.3.1腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸BMD及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

(1)5篇文獻(xiàn)中報(bào)道了治療前后腰椎BMD變化的文獻(xiàn)有3篇，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=92%，P<0.10)，受原始文獻(xiàn)數(shù)目的限制未進(jìn)一步開展亞組分析，因此，對(duì)腰椎BMD繼續(xù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者提高腰椎BMD效果更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=12.38，95%CI：8.75%～16.00%，P<0.05)。(2)5篇文獻(xiàn)中報(bào)道了治療前后髖關(guān)節(jié)BMD變化的文獻(xiàn)有3篇，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=76%，P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。試驗(yàn)組患者在提高髖關(guān)節(jié)BMD方面較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=3.89%，95%CI：2.69%～5.09%，P<0.05)。(3)5篇文獻(xiàn)中報(bào)道了治療前后股骨頸BMD變化的文獻(xiàn)3篇，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=64%，P=0.06)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。試驗(yàn)組患者股骨頸BMD改善優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=3.62%，95%CI：2.21%～5.04%，P<0.05)。(4)5篇文獻(xiàn)中報(bào)道了治療前后骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物變化的文獻(xiàn)有2篇，骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物包括骨破壞標(biāo)志物-人β膠原交聯(lián)(β-CTX)及骨形成標(biāo)志物-1型前膠原氨基端肽(P1NP)，關(guān)于β-CTX各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.97)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者β-CTX明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-31.02%，95%CI：-42.44%～-19.60%，P<0.05)；關(guān)于P1NP各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=88%，P=0.004)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。兩組患者P1NP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=3.05%，95%CI：-26.61%～32.7%，P=0.84)。見表3。

表3 兩組患者療效指標(biāo)比較

2.3.2不良事件

5篇文獻(xiàn)均報(bào)道了不良事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.98，95%CI：0.96～1.00，P=0.11)。5篇文獻(xiàn)中報(bào)道了骨折發(fā)生事件的文獻(xiàn)4篇，考慮原始文獻(xiàn)數(shù)目較少，未針對(duì)骨折部位進(jìn)行分層分析，各研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.78)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。兩組患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.66，95%CI：0.48～0.90，P<0.05)。針對(duì)不同不良反應(yīng)分別進(jìn)行meta分析，兩組患者嚴(yán)重不良事件、心血管事件、注射部位不良反應(yīng)、惡性腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

OP患者的治療包括抑制骨破壞及促進(jìn)骨吸收[12]，盡管抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)在一定程度上可改善BMD，卻無法帶來骨再生。目前，促進(jìn)骨吸收的代表藥物有特立帕肽[13]，但該藥因增加了骨肉瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]和長(zhǎng)時(shí)間使用所帶來的骨吸收問題[12]而限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。隨著骨重建動(dòng)態(tài)平衡的觀念深入人心，能同時(shí)作用于破骨及成骨活動(dòng)的羅莫珠單抗應(yīng)運(yùn)而生。羅莫珠單抗作為一種單克隆抗體，通過拮抗骨硬化蛋白而激活Wnt信號(hào)通路，并與RANKL結(jié)合而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[15]。

本研究通過將羅莫珠單抗與安慰劑在OP患者中進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，羅莫珠單抗對(duì)提高各部位BMD均療效顯著，并能降低骨折發(fā)生率，改善破骨細(xì)胞活動(dòng)。而兩組患者成骨指標(biāo)——P1NP無明顯差異，關(guān)于該指標(biāo)原始研究納入2篇文獻(xiàn)分別為6、12個(gè)月報(bào)道，考慮與在不同治療周期羅莫珠單抗對(duì)成骨作用程度不同，因此，該藥的序貫治療時(shí)機(jī)及藥物選擇、藥物假期問題將成為后續(xù)研究熱點(diǎn)。本研究針對(duì)不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、心血管事件、注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析，兩組患者無明顯差異，羅莫珠單抗安全性相對(duì)較高。對(duì)單抗類藥物關(guān)注的腫瘤問題，薈萃分析未發(fā)現(xiàn)高惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究?jī)山M患者骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛發(fā)生率相當(dāng)，因骨硬化蛋白通過抑制Wnt信號(hào)通路延緩軟骨下骨硬化從而維持骨正常功能[16]，考慮除Wnt信號(hào)通路外，骨硬化蛋白是否會(huì)通過其他通路對(duì)骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生影響仍然未知。

心血管事件一直為各類藥物的關(guān)注熱點(diǎn)，羅莫珠單抗也不例外。骨硬化蛋白極端的增高和減少均可能增加心血管事件發(fā)生率[17]。因此，骨硬化蛋白對(duì)心血管影響復(fù)雜，不能單純以該指標(biāo)增高或減低解釋心血管事件；另外Wnt信號(hào)通路目前對(duì)心血管疾病利弊兼有，而更多的證據(jù)表明，該通路對(duì)心血管具有保護(hù)作用[17]。羅莫珠單抗自上市以來對(duì)有心血管疾病或中風(fēng)高危因素的患者發(fā)出了黑框警告，原因在于SAAG等[18]研究表明，羅莫珠單抗較阿侖磷酸具有更高的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率。本研究羅莫珠單抗心血管事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，針對(duì)研究結(jié)果的不同分析如下：(1)SAAG等[18]研究納入患者平均年齡較高，一方面高齡患者心血管基礎(chǔ)差；另一方面羅莫珠單抗對(duì)骨硬化蛋白及Wnt通路的作用可能受到年齡影響。(2)阿侖膦酸對(duì)心血管具有保護(hù)作用，然而現(xiàn)有薈萃分析并未證實(shí)這一點(diǎn)[19]。(3)本研究納入原始文獻(xiàn)數(shù)目少且未將心血管事件進(jìn)行分類。

本研究尚存在以下局限性：(1)針對(duì)研究?jī)?nèi)容原始報(bào)道不足，本研究納入的一次性研究數(shù)目較少；(2)本研究人群有種族、性別的差異，不利于研究結(jié)論的推廣；(3)本研究周期多集中于12個(gè)月，因原始研究數(shù)目較少，未針對(duì)不同治療周期進(jìn)行分層分析且長(zhǎng)期療效及安全性的評(píng)價(jià)受限；(4)納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表的英文文獻(xiàn)，可能產(chǎn)生發(fā)表偏倚。

綜上所述，羅莫珠單抗可有效改善BMD、降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率不高，羅莫珠單抗在療效及安全性方面具有較好的應(yīng)用前景。