近日，受到病毒獨(dú)特的表面特性及功能特征的啟發(fā)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所甘勇團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)魏剛團(tuán)隊(duì)，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了相關(guān)研究成果。

糖尿病是一種威脅人類(lèi)健康的慢性代謝性疾病。目前，臨床上針對(duì)Ⅰ型糖尿病及Ⅱ型糖尿病中晚期患者的主要治療方式是頻繁皮下注射胰島素，這給患者造成了痛苦與不便，并會(huì)導(dǎo)致外周高胰島素血癥，從而引起低血糖、肥胖等副作用。相較而言，口服胰島素因無(wú)痛、給藥方便等特點(diǎn)而更易被患者接受。然而，一方面，人體胃腸道內(nèi)的生理屏障限制了胰島素的口服吸收效率；另一方面，胰島素經(jīng)口服吸收入血后，面臨著在靶部位有效蓄積的困境。正常生理狀態(tài)下，胰島素經(jīng)胰島β細(xì)胞分泌后主要作用于肝臟，且肝臟處胰島素濃度約為外周組織的2-3倍?？诜葝u素需要依次高效克服腸黏膜吸收屏障并靶向富集在肝臟發(fā)揮作用，從而模擬內(nèi)源性胰島素的分泌模式，改善體內(nèi)葡萄糖的利用與分布。因此，胰島素口服遞送面臨挑戰(zhàn)。

該研究設(shè)計(jì)了一種表面配體可轉(zhuǎn)換的病毒仿生型多功能納米載體（Pep/Gal-PNP）。經(jīng)口服給藥后，在酸性的胃腸道環(huán)境中，Pep/Gal-PNP表面的Pep配體可以仿照包膜病毒表面的刺突蛋白，結(jié)構(gòu)發(fā)生伸展并暴露出一端的穿膜肽片段，介導(dǎo)納米載體高效跨過(guò)腸黏膜屏障；入血后，在生理pH條件下，Pep配體結(jié)構(gòu)折疊，Pep/Gal-PNP表面的Gal配體暴露出來(lái)、并與肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合，從而將胰島素特異性遞送至肝臟發(fā)揮作用。體內(nèi)研究結(jié)果表明，Pep/Gal-PNP口服給藥后在小腸絨毛上吸收明顯，且主要分布在肝臟（約占總吸收量的71.9%）。在I型糖尿病大鼠模型中，Pep/Gal-PNP顯示了良好的降血糖效果。更重要的是，Pep/Gal-PNP恢復(fù)了糖尿病大鼠體內(nèi)肝臟-外周的高胰島素濃度梯度，同時(shí)，長(zhǎng)期給藥后顯著提高了肝糖原的儲(chǔ)存，約為對(duì)照組的7.2倍，有效改善了糖利用。該研究提出了新型的口服胰島素遞送策略，即通過(guò)模擬病毒表面蛋白的構(gòu)象變化，可依次高效克服腸黏膜屏障并精準(zhǔn)靶向肝臟，實(shí)現(xiàn)糖尿病病理狀態(tài)下體內(nèi)血糖的合理處置，有助于維持血糖穩(wěn)態(tài)，并改善胰島素的口服治療效果。

該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和復(fù)旦大學(xué)-上海藥物所融合基金的支持。