首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

房顫的最大危害是缺血性卒中。一旦發(fā)生腦卒中，輕者影響患者的生活質(zhì)量，重者危及生命。因此，預(yù)防房顫相關(guān)的腦卒中已成為房顫患者綜合管理策略中的主要內(nèi)容，抗凝是有效的預(yù)防手段。臨床研究發(fā)現(xiàn)，華法林能夠非常有效地降低卒中事件的發(fā)生率，并且能夠有效降低房顫患者的死亡率。華法林作為口服抗凝藥物已有50余年的歷史，由于其抗凝療效肯定，至今在臨床上仍然被廣泛應(yīng)用。但是，華法林易受多種因素影響、個(gè)體差異性大，使用過程中很容易出現(xiàn)抗凝不足或抗凝過度。如何安全有效地應(yīng)用華法林已成了臨床的一個(gè)難題。

病例

劉女士，46歲，發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性心臟病20年，5年前在行風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄球囊擴(kuò)張術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)患有房顫，初為陣發(fā)性房顫，醫(yī)生曾給予藥物轉(zhuǎn)復(fù)治療無效，半年后轉(zhuǎn)為持續(xù)性房顫。醫(yī)生曾經(jīng)要求患者服用華法林行抗凝治療，患者嫌麻煩，未同意服用華法林抗凝，而服用阿司匹林藥物。四年后劉女士在家里看電視，突然感到流涎、講話不利、右側(cè)肢體不能夠行走，由家人送到某醫(yī)院急診科。經(jīng)過檢查醫(yī)生診斷為腦栓塞，并收入院治療。住院期間醫(yī)生根據(jù)劉女士心臟情況建議做二尖瓣換瓣手術(shù)，劉女士害怕做二尖瓣換瓣術(shù)。為了預(yù)防再次發(fā)生腦栓塞，住院期間醫(yī)生給予華法林抗凝治療。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0。但是劉女士在最初的四個(gè)月期間其INR不是偏高就是偏低，十分不穩(wěn)定，劉女士幾乎每周都到醫(yī)院檢測INR并調(diào)整華法林的劑量。由于頻繁地抽血檢測INR，劉女士感到十分不習(xí)慣。某日，劉女士聽病友講有一種口服抗凝劑也可以達(dá)到華法林的效果，而且不需要檢測INR，效果比華法林強(qiáng)。于是劉女士找到自己的醫(yī)生，希望服用這一種藥物。醫(yī)生告訴劉女士她患的是風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄及關(guān)閉不全，并發(fā)房顫，另一種口服抗凝劑如利伐沙班目前指南不主張應(yīng)用于風(fēng)濕性心臟病、房顫患者，因?yàn)榇笠?guī)模臨床研究不支持這一種抗凝藥物應(yīng)用于風(fēng)濕性心臟病患者，相反，華法林是指南推薦應(yīng)用于風(fēng)濕性心臟病、房顫的治療藥物。也就是說華法林是風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病伴房顫的絕對適應(yīng)證，而另一種口服抗凝藥物不是其臨床適應(yīng)證。劉女士提出可否服用阿司匹林來替代華法林，醫(yī)生告訴她雖然阿司匹林也具有抗凝作用，但是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明在抗凝作用方面阿司匹林遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如華法林，無奈劉女士只好接受華法林抗凝治療。一天在病友推薦下劉女士找筆者看病，她告訴筆者她目前十分苦惱，自從應(yīng)用華法林抗凝藥物以來，其華法林抗凝強(qiáng)度始終沒有達(dá)標(biāo)，幾乎每周都要到醫(yī)院進(jìn)行檢測并調(diào)整華法林劑量，每一次的隨訪，醫(yī)生都是根據(jù)INR的值來調(diào)整華法林抗凝劑量，自己一直不明白究竟是什么原因?qū)е滤齀NR不穩(wěn)定。筆者細(xì)致詢問劉女士飲食習(xí)慣、平素愛好等，終于發(fā)現(xiàn)劉女士華法林抗凝強(qiáng)度不穩(wěn)定的原因。劉女士喜歡吃蔬菜，不管是哪一種蔬菜她都喜歡吃，尤其是時(shí)令蔬菜，而且非常喜歡涼拌吃蔬菜。她聽不少病友講每日養(yǎng)成口嚼少許人參、枸杞子的習(xí)慣，有助于增強(qiáng)體質(zhì)，近幾年來她每日都有口嚼人參、枸杞子的習(xí)慣。筆者告訴劉女士華法林抗凝窗較窄，易受許多因素影響其抗凝效果，飲食、藥物、富含維生素K的蔬菜等均可改變?nèi)A法林的藥代動(dòng)力學(xué)，人參、枸杞子具有削弱華法林的作用，富含維生素K的蔬菜如紫菜、莧菜、菠菜、卷心萊、蘆筍、西芹等均具有抑制華法林作用。經(jīng)過筆者耐心講述下劉女士終于明白了其問題所在。筆者建議她蔬菜可以吃，但是對于食用富含維生素K的蔬菜需要相對平衡，盡量減少人參、枸杞子的口嚼量。經(jīng)過對飲食及中藥的調(diào)整，兩個(gè)多月后劉女士華法林抗凝強(qiáng)度指標(biāo)INR達(dá)標(biāo)。檢測INR的頻率由以往一周逐漸延長至一個(gè)月一次。

華法林藥理作用

華法林主要是經(jīng)肝臟的P450酶系催化成單羥代謝物。華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，干擾了依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX、X的活化，而達(dá)到抗凝的目的。華法林主要影響外源性凝血系統(tǒng)，對已合成的凝血因子無作用，必須等已合成的上述凝血因子耗盡以后才能發(fā)揮作用。華法林口服生物利用度高，口服后很快被腸道吸收，90分鐘后血濃度達(dá)到高峰。半衰期為36-42h，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率為90%。用藥后20-30h起效，停藥后作用會(huì)持續(xù)4-5d。

哪一些情況不能夠服用華法林抗凝藥物治療

下列情況暫不宜應(yīng)用華法林治療：①圍術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；②明顯肝、腎功能損害；③中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）；④凝血功能障礙伴有出血傾向；⑤活動(dòng)性消化性潰瘍；⑥兩周之內(nèi)大面積缺血性腦卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。

初始如何應(yīng)用華法林抗凝治療

依據(jù)《中國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范（2017）》指南建議中國人的初始劑量為1-3mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2-4周達(dá)到目標(biāo)范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如需快速抗凝，如靜脈血栓栓塞癥急性期，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5d以上，在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。中國人的平均華法林應(yīng)用劑量低于西方人。中國房顫抗栓研究中華法林的維持劑量均值3mg。為減少過度抗凝，通常不建議給予負(fù)荷劑量。根據(jù)華法林劑量不同，大約口服2-7d后開始出現(xiàn)抗凝作用。在開始應(yīng)用華法林第1周內(nèi)應(yīng)測定3-4次INR，此后每2-3d測定1次，直至達(dá)到穩(wěn)定INR。INR穩(wěn)定后的第1個(gè)月內(nèi)每周測定1次INR，此后可改為每4周測定1次。如患者健康狀況改變、罹患其他疾病、新服用影響華法林代謝的藥物、飲食結(jié)構(gòu)改變（如富含Vit K的綠色蔬菜所占比例減少或增加）時(shí)，需重新調(diào)整華法林劑量和監(jiān)測INR。

服用華法林如何進(jìn)行監(jiān)測

由于華法林本身的代謝特點(diǎn)及藥理作用使其應(yīng)用較復(fù)雜，加之很多因素也會(huì)影響到華法林的抗凝作用，華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體間有很大差異，達(dá)到相同療效的藥物劑量可相差l0倍以上。華法林用藥劑量不足使抗凝治療失敗；劑量過大又易導(dǎo)致出血，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重疊，因此必須密切監(jiān)測防止劑量過量或劑量不足。

①監(jiān)測指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間（PT）是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標(biāo)，它能反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。由于測定PT時(shí)使用的凝血活酶來源不同，因此各實(shí)驗(yàn)室報(bào)道的PT值難以直接進(jìn)行比較，INR是不同實(shí)驗(yàn)室測定的PT經(jīng)過凝血活酶的國際敏感指數(shù)（ISI）校正后計(jì)算得到的。INR可使不同實(shí)驗(yàn)室測定凝血指標(biāo)具有可比性，目前INR已被廣泛應(yīng)用于華法林的監(jiān)測。

②抗凝強(qiáng)度：應(yīng)定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低，這相當(dāng)于凝血酶原時(shí)間1.5-2.0倍，既可保證治療效果，也使出血風(fēng)險(xiǎn)維持在較低水平。老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.0-3.0）。植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來進(jìn)行抗凝。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.0-3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5-3.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.5-3.5。

③劑量調(diào)整：初始劑量治療1周INR不達(dá)標(biāo)時(shí)，可按照原劑量5%-15%的幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每3-5d）監(jiān)測INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值（INR2.0-3.0）。一次INR輕度升高或降低可以不急于改變?nèi)A法林劑量，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查。許多研究證實(shí)，INR超出目標(biāo)值范圍明顯增加不良事件發(fā)生。但單次INR超出范圍，不良事件的發(fā)生率相對較低。如果兩次INR位于目標(biāo)范圍之外，應(yīng)調(diào)整劑量，可升高或降低原劑量的5%-15%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測。

臨床上影響華法林藥理作用的常用西藥

使華法林抗凝作用減弱的藥物：苯妥英鈉、苯巴比妥、VitK、利福平、安體舒通、口服避孕藥。有的藥物可使華法林抗凝作用增強(qiáng)、INR值升高：阿司匹林、保泰松、利尿酸、西咪替丁、D860、奎尼丁、前列環(huán)素、氯吡格雷、滅滴靈、丙咪嗪及二代、三代頭孢菌素應(yīng)用（腸道細(xì)菌被抑制后，通過抑制腸道產(chǎn)生維生素K的吸收減少，影響凝血因子合成，使VitK合成下降）。食物中維生素K攝入不足時(shí)，應(yīng)注意一些抗生素對華法林的影響，磺胺和廣譜抗生素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。

臨床上影響華法林藥理作用的常用中藥

臨床研究發(fā)現(xiàn)華法林與銀杏合用可致腦出血；大蒜與華法林合用可致血小板功能障礙；當(dāng)歸含有香豆素，與華法林合用可致大面積皮下出血。因此，華法林與大蒜、當(dāng)歸、丹參或番木瓜合用可致INR升高，增加華法林的抗凝作用。有些中草藥主要通過與細(xì)胞色素P450而改變?nèi)A法林的代謝，例如貫葉連翹、寧夏枸杞等中藥可通過對細(xì)胞色素P450的作用來增強(qiáng)華法林的代謝，而導(dǎo)致INR降低，使華法林抗凝作用減弱。與華法林相互作用，具有增加抗凝作用的中草藥：當(dāng)歸、茴香、洋甘菊、甘草蕓香、丁香、郁金香、大蔥、大蒜、姜、銀杏、丹參、番木瓜和南非鉤麻等。一些藥物通過對細(xì)胞色素P450的作用來增強(qiáng)華法令的代謝，而導(dǎo)致INR降低，使華法令抗凝作用減弱，這些藥物是：人參、西洋參、貫葉連翹、寧夏枸杞、茶葉、花莖甘藍(lán)等。

臨床上影響華法林藥理作用的一些飲食

華法林還可以與一些食物之間產(chǎn)生相互作用而導(dǎo)致INR波動(dòng)、抗凝效果改變，尤其是那些影響CYP2C9代謝酶或富含維生素K的食物。接受華法林長期治療的患者對飲食中維生素K的變化非常敏感，增加飲食中維生素K的攝取能減弱華法林的抗凝作用。這就要求長期服用華法林的患者有必要保持飲食的相對平衡，尤其是富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量，保持相對平衡。維生素K能促進(jìn)凝血，而華法林與維生素K的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，在體內(nèi)可與維生素K競爭，從而影響維生素K的利用，使許多依賴維生素K的凝血因子無法生成，從而達(dá)到抗凝血、防血栓的作用。在服用華法林期間，短時(shí)間內(nèi)進(jìn)食大量富含維生素K的食物，如動(dòng)物肝臟和綠色蔬菜等，會(huì)使華法林的抗凝作用減弱。減弱華法林抗凝效果的食物：菠菜、卷心萊、蘆筍、西芹、芥藍(lán)、菜花、豌豆、牛肝、蛋黃、鷹嘴豆、扁豆、甘藍(lán)、椰菜、生菜、綠豆、大豆、海藻、低糖、高蛋白食物、綠茶、豆奶、諾麗果汁、納豆等。增強(qiáng)華法林抗凝效果的食物：芒果汁、魚油、大蒜、葡萄柚等食物與華法林合用可以增強(qiáng)其抗凝作用。