鐘榕檳 饒明聰 黃敏方

1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院（廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院）口腔正畸科（南寧530000）；2右江民族醫(yī)學(xué)院（廣西百色533000）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種以睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)作的上氣道狹窄或堵塞導(dǎo)致的呼吸暫停、間歇性低氧為主要臨床癥狀的睡眠呼吸疾病，其病因機(jī)制尚不明確，嚴(yán)重影響患者的生活和工作，甚至與發(fā)生交通事故風(fēng)險(xiǎn)具有較強(qiáng)的相關(guān)性。失眠是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難導(dǎo)致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，失眠在OSA 患者中非常普遍，常在同一患者中出現(xiàn)［1］。1973年GUILLEMINAULT［2］首次報(bào)道了一種新的臨床綜合征——阻塞性睡眠呼吸暫停與失眠共病（co?morbid insomnia and sleep apnea，COMISA），引起相關(guān)學(xué)者的關(guān)注。

當(dāng)患者同時(shí)出現(xiàn)OSA與失眠癥狀時(shí)，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)用于明確診斷，也用于治療后療效評(píng)估，但不作為失眠癥的診斷工具。目前國內(nèi)外研究鮮有COMISA 明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為，當(dāng)OSA與失眠共存時(shí)，會(huì)演變成一種新的疾病具有自身發(fā)病特點(diǎn)，反復(fù)睡眠打鼾、反復(fù)睡眠憋醒、晨起頭痛、性格改變、性功能障礙或心血管系統(tǒng)病史，伴有失眠癥狀、日間功能障礙，可能不具有OSA 患者的補(bǔ)償性多睡甚至嗜睡，呼吸暫停指數(shù)> 5 次/h，夜間最低血氧飽和度<90%，入睡潛伏期>30 min，整夜覺醒次數(shù)≥2 次，總睡眠時(shí)間通常少于6.5 h，總體病情嚴(yán)重程度增加，造成睡眠結(jié)構(gòu)破壞及軀體損害更加嚴(yán)重，對(duì)患者的生活和工作產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。其治療比單獨(dú)出現(xiàn)其中的任何一種都更加難，治療方案也存在較大的爭(zhēng)議。

1 COMISA 的流行病學(xué)

OSA與失眠是人群中發(fā)病率較高的兩種疾病，而OSA 在成年人群中患病率高達(dá)10%［3］，遠(yuǎn)高于過去認(rèn)為的2%～4%，約30%～50%的OSA 患者伴有失眠癥狀或睡眠紊亂的表現(xiàn)，慢性失眠患者中約30%～40%符合OSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［6］，失眠患者在人群中的患病率為15%～ 24%，睡眠呼吸障礙患者中伴有失眠癥狀的比率高達(dá)38%，失眠癥病人中睡眠呼吸障礙也達(dá)到35%。OSA 患者中失眠、抱怨失眠、維持睡眠困難及早醒的發(fā)生率分別為38%、36%、18%、42%和21%，失眠發(fā)生率又與OSA 的不同嚴(yán)重程度有關(guān)，當(dāng)呼吸暫停指數(shù)≥5 次/ h 時(shí)失眠的發(fā)生率為35%，當(dāng)指數(shù)≥15 次/ h 時(shí)失眠的發(fā)生率為29%［7］。軍事人員、創(chuàng)傷患者等特殊人群中OSA 合并失眠的患病率更高［8］。二者在人群中的發(fā)病率如此之高，表明COMISA 是普遍存在的，可以推斷COMISA 不是失眠和OSA 的單純疊加，可能還存在共同的發(fā)病機(jī)制才會(huì)相互影響，引起其中一種的發(fā)病。

2 COMISA 的發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于COMISA 的因果關(guān)系尚未明確，失眠可能是通過頻繁的睡眠碎片和淺表的非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠主導(dǎo)的變化引起上氣道肌肉活動(dòng)的減少，誘發(fā)或加重OSA，這可能是失眠導(dǎo)致OSA 發(fā)生的因素。而OSA 長期作用促進(jìn)失眠的發(fā)展，通過頻繁覺醒的心理生理調(diào)節(jié)過程，發(fā)展成功能性失調(diào)的睡眠行為，或是OSA與失眠兩者之間具有共同的潛在發(fā)病機(jī)制，相互影響，同時(shí)發(fā)病。

2.1 OSA 對(duì)失眠的作用機(jī)制OSA 患者睡眠時(shí)上氣道狹窄或堵塞導(dǎo)致上氣道通氣量減少，呼吸暫停，血液中氧氣含量降低，二氧化碳含量增加，引起呼吸中樞興奮，呼吸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，覺醒次數(shù)增多，破壞了睡眠的連續(xù)性和周期性，引起睡眠較淺與睡眠片段化，使睡眠潛伏期延長，干擾了睡眠的一系列生理功能，引起失眠或加重失眠癥狀，這可能是引起COMISA 的機(jī)制［9］。

2.2 失眠對(duì)OSA 的作用機(jī)制OSA 患者在慢波睡眠中呼吸暫停指數(shù)明顯下降，而慢性失眠患者出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致睡眠分期中的慢波睡眠減少甚至完全缺失，微覺醒次數(shù)增加，使睡眠呼吸暫停或低通氣的發(fā)生更加頻繁，誘發(fā)或加重OSA［10］。有學(xué)者［11］對(duì)短期內(nèi)無睡眠、正常睡眠及無睡眠后恢復(fù)睡眠三種情況下的頦舌肌肌電進(jìn)行分析，結(jié)果顯示無睡眠下頦舌肌活動(dòng)減少，口咽部被舌體堵塞的幾率增加，發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停的概率加大；而另一項(xiàng)研究表明［12］短期內(nèi)的無睡眠或睡眠質(zhì)量差不會(huì)影響上呼吸道的功能。由此可見，慢性失眠是否會(huì)減少頦舌肌活動(dòng)來影響OSA的嚴(yán)重程度缺乏研究數(shù)據(jù)證實(shí)，需要進(jìn)一步探究。

2.3 OSA與失眠發(fā)生的共同機(jī)制下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA 軸）過度激活、血漿皮質(zhì)醇濃度過高可能是介導(dǎo)COMISA 的共同機(jī)制［13-14］。HPA 軸是人體中調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的重要介質(zhì)，受多種因素影響，睡眠對(duì)HPA 軸活動(dòng)具有重要的調(diào)節(jié)作用，HPA 軸控制皮質(zhì)醇的分泌具有生物節(jié)律性，皮質(zhì)醇可維持血壓穩(wěn)定和控制過度發(fā)炎，滿足人體正常生理活動(dòng)，濃度過高可使人體新陳代謝變動(dòng)，出現(xiàn)血糖升高、體重上升、極度疲勞、失眠等問題；覺醒、睡眠片段化會(huì)破壞皮質(zhì)醇分泌的節(jié)律性，無睡眠或睡眠質(zhì)量差會(huì)引起HPA 軸過度活躍，引起血漿的皮質(zhì)醇濃度升高，夜間覺醒次數(shù)增加，慢波睡眠減少，淺睡眠增加，發(fā)生呼吸暫停的次數(shù)增加，使人體的生理活動(dòng)紊亂，從而引發(fā)OSA 或加重OSA 癥狀。呼吸暫停、缺氧會(huì)造成患者覺醒、睡眠片段化，可導(dǎo)致血漿中的皮質(zhì)醇濃度升高，引起失眠或加重失眠癥狀，該路徑可能是頻繁覺醒的神經(jīng)內(nèi)分泌病理學(xué)因素。OSA與失眠參與HPA 軸的過度激活，這可能是失眠與OSA 互相影響的雙向理論，但COMISA 患者在HPA 軸異常方面是否與單純的失眠或單純的OSA 患者存在不同仍然缺乏大量的臨床研究來證實(shí)。

3 COMISA 的臨床表現(xiàn)

未經(jīng)治療的單純OSA 常見臨床癥狀包括睡眠時(shí)打鼾、頻繁夜間覺醒、早晨頭痛、白天過度嗜睡、注意力減退和情緒障礙，以及難以控制其他疾病的發(fā)生及加重，如高血壓、糖尿病、肥胖、失眠等，嚴(yán)重影響患者的生活和工作質(zhì)量，甚至危及患者的生命［15-16］。失眠是指患者對(duì)睡眠時(shí)間或質(zhì)量不滿足并影響日間功能的一種主觀體驗(yàn)，主要癥狀包括入睡困難、維持睡眠困難、早醒和總睡眠時(shí)間減少，同時(shí)伴有日間功能障礙，如疲勞、情緒低落或易激惹、軀體不適、記憶力減退、認(rèn)知功能障礙等。

繼GUILLEMINAULT 等［2］提出OSA與失眠共病是一種新的臨床綜合征后，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)［17］COMISA 患者的呼吸紊亂指數(shù)與單純的OSA 患者相似，心理和行為特征與原發(fā)性失眠患者相似。目前認(rèn)為［18-19］，COMISA 患者具有三個(gè)主要臨床特征：睡眠覺醒次數(shù)增多、睡眠時(shí)缺氧、深睡眠減少等夜間睡眠變化增多，既有OSA 的睡眠特點(diǎn)，也有失眠的臨床癥狀，但比其中單純的一種疾病的臨床表現(xiàn)更突出，病情更嚴(yán)重。除此之外，COMISA患者會(huì)明顯出現(xiàn)興奮、恐懼、幻覺、抑郁癥等心理、精神障礙，精神和身體上的損害程度及患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［20-21］。

4 COMISA 的治療方法

OSA 的嚴(yán)重程度及入睡困難、維持睡眠狀態(tài)困難、早醒等不同的失眠癥狀均影響到COMISA 治療方法的選擇，目前對(duì)于COMISA 的治療尚無明確的治療方法，很多都是單純針對(duì)OSA 或失眠進(jìn)行治療，但COMISA 比單純的OSA 或失眠更加嚴(yán)重地影響患者的工作生活，同時(shí)也要在治療選擇上考慮OSA與失眠之間的關(guān)系，這給臨床醫(yī)生及研究人員帶來了新難題［22］。

4.1 持續(xù)正壓通氣支持治療（CPAP）CPAP 是OSA 非手術(shù)治療的首選方法，長期規(guī)律使用可有效治療中重度OSA，降低并發(fā)的高血壓、糖尿病等系統(tǒng)性疾病帶來的風(fēng)險(xiǎn)［23］。治療OSA 伴不同失眠癥狀的療效反應(yīng)不同，與OSA伴入睡困難或早醒相比較，CPAP 治療OSA 伴睡眠維持困難，呼吸暫停指數(shù)減少，夜間血氧飽和度增加［24］；CPAP 已被證實(shí)可有效減少COMISA 的失眠癥狀，降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［25］。但失眠的存在會(huì)降低CPAP 治療COMISA患者對(duì)CPAP 的接受程度及依從性，若合并焦慮、恐懼、抑郁等精神障礙，依從性會(huì)明顯降低［26］。臨床上發(fā)現(xiàn)，CPAP 治療時(shí)可出現(xiàn)面部壓力高、頭套不舒服、噪音、鼻塞及干燥等，經(jīng)常被認(rèn)為是對(duì)患者睡眠的干擾，由此，CPAP 的治療又可能是OSA患者失眠患病率增高的潛在因素。

4.2 失眠認(rèn)知行為療法失眠認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT?I）是一種有效治療失眠且持久的非藥物療法。COMISA患者在CBT?I 治療期間及治療后，失眠癥狀明顯減少，整體失眠嚴(yán)重程度和做事情的積極性、專注程度、記憶力等日間功能指標(biāo)均有明顯改善［27］。其聯(lián)合CPAP 治療COMISA 優(yōu)于CPAP 單獨(dú)治療，明顯改善失眠癥狀，鞏固睡眠時(shí)間，降低OSA 的嚴(yán)重程度，但不能改善患者對(duì)CPAP 治療的依從性［28-30］。研究發(fā)現(xiàn)［31］，COMISA 中的OSA 嚴(yán)重程度越大，CBT?I 治療失眠的效果越明顯，這為伴有OSA 的失眠治療提供了進(jìn)一步支持，但是否可以改善OSA夜間呼吸暫停和夜間低氧血癥仍需進(jìn)一步研究。

4.3 藥物治療治療失眠藥物主要有苯二氮卓受體激動(dòng)劑（如唑吡坦、佐匹克?。?、褪黑素受體激動(dòng)劑等。唑吡坦藥物可以改善患者的睡眠，減少夜間覺醒次數(shù)，但對(duì)頦舌肌的反應(yīng)性及OSA 的嚴(yán)重程度改變無變化［32］；右佐匹克隆治療輕度OSA 合并失眠的患者，未發(fā)現(xiàn)呼吸暫停指數(shù)增加，夜間低氧血癥加重的情況，縮短了睡眠潛伏期，延長睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量［33］；失眠藥物有效地治療失眠，但具有夜間精神錯(cuò)亂、宿醉、跌倒、反彈性失眠、耐受性和依賴性、加重老年癡呆等嚴(yán)重副作用，因此，只有CBT?I 無效或不可用的情況下，藥物治療才是被考慮的替代方案［34］。目前藥物治療OSA 是否有效也無充足的臨床數(shù)據(jù)支持，長期使用且并發(fā)癥輕微的文獻(xiàn)介紹較少。

4.4 口腔矯治器療法口腔矯治器是用于治療輕中度OSA，以及不愿或無法使用CPAP 及其他療法的重度OSA 患者，因其有效、取戴方便、易耐受、依從性好等優(yōu)點(diǎn)，已被越來越多的鼾癥及OSA 患者優(yōu)先考慮［35］。使用口腔矯治器治療的OSA 患者，主觀睡眠質(zhì)量提高，睡眠效率及睡眠的不同分期結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，呼吸暫停指數(shù)減少，血氧飽和度增加［36-37］。研究發(fā)現(xiàn)［38］，輕度OSA 伴有慢性失眠的患者，行上頜骨前移手術(shù)后，擴(kuò)大上氣道，失眠癥狀明顯緩解，而口腔矯治器可使下頜骨前移并使下頜骨及舌體穩(wěn)定在前移狀態(tài)，防止舌體后墜，氣道得以打開，這可推測(cè)口腔矯治器治療COMISA患者可能有效，但鮮有研究報(bào)道口腔矯治器在COMISA 中的應(yīng)用，故口腔矯治器是否會(huì)成為COMISA 患者的有效治療方法還需要進(jìn)一步探求。

5 COMISA 的影響因素

5.1 家族遺傳史研究發(fā)現(xiàn)［39-41］，家族性致死性失眠癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳致死性疾病，患者睡眠效率低，睡眠結(jié)構(gòu)異常，睡眠分期中的N1 期睡眠減少，N2 期睡眠比例降低，快速眼球運(yùn)動(dòng)減少甚至缺失，具有不同程度的失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、呼吸困難、血氧飽和度降低等癥狀，當(dāng)患者出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停癥狀及失眠時(shí)，應(yīng)警惕是家族性致死性失眠癥。

5.2 性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)COMISA 的發(fā)生可能與患者的性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)相關(guān)，女性、高齡患者易患失眠，男性、高齡、肥胖患者易患OSA，隨著年齡、肥胖的增加，COMISA 的患病風(fēng)險(xiǎn)加大，與男性COMISA 患者比較，女性COMISA 患者更易出現(xiàn)入睡困難、早醒、維持睡眠狀態(tài)困難［42-45］，但有研究發(fā)現(xiàn)［46］，患有COMISA 的退伍軍人更年輕，體重指數(shù)較低。因此，進(jìn)一步探求性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)與COMISA 的關(guān)系，有助于了解COMISA 的發(fā)生機(jī)制及尋找更佳的治療方法。

5.3 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙介導(dǎo)OSA與失眠的關(guān)系，在軍事人員、創(chuàng)傷患者等特殊人群中，COMISA的患病率比普通人群高［8，47］。對(duì)12篇相關(guān)研究文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)［48］，當(dāng)呼吸暫停指數(shù)>5 次/h，創(chuàng)傷應(yīng)激障礙患者中OSA 的患病率高達(dá)75.7%，大于10 次/h，OSA 患病率達(dá)43.6%。由此可見，創(chuàng)傷應(yīng)激障礙是發(fā)生COMISA 的危險(xiǎn)因素。

5.4 低氧研究發(fā)現(xiàn)［49］，夜間缺氧可能是COMISA發(fā)生的重要因素，夜間低氧血癥與COMISA 伴發(fā)的失眠及心血管疾病的患病率明顯相關(guān)。夜間低氧血癥的改善可使COMISA 中的OSA 及失眠癥狀也獲得明顯的改善，具體改善程度多大，仍需進(jìn)一步研究。

6 局限性及未來展望

目前關(guān)于COMISA 的研究雖然有了一定的進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制尚不夠明確，治療方法也未能夠取得全面的療效。在OSA 非手術(shù)治療方面，已確認(rèn)CPAP、口腔矯治器可有效治療OSA 患者，減低睡眠呼吸暫停指數(shù)，提高血氧飽和度，但是否有效治療OSA 的失眠癥狀患者，仍需加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證；在失眠的治療方面，藥物與CBFI 已被證實(shí)可有效治療失眠癥狀，但對(duì)失眠癥狀的OSA 是否能有效治療，仍缺乏足夠依據(jù)。所以，今后專業(yè)的臨床醫(yī)生及相關(guān)研究人員仍需對(duì)COMISA 發(fā)病機(jī)制、治療方法等進(jìn)行更深入的研究。