廖淑婷 于向榮
暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院(珠海市人民醫(yī)院)放射影像科(廣東珠海519000)
甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是頭頸部常見惡性腫瘤,2020年發(fā)病率在所有癌癥中排名第九[1],其病理組織學(xué)類型可分為乳頭狀癌(papil?lary thyroid carcinoma,PTC)、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌,以PTC最為多見[2]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常在確診甲狀腺癌時(shí)已經(jīng)存在,且為甲狀腺癌局部復(fù)發(fā)的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。因此甲狀腺結(jié)節(jié)的早期篩查、術(shù)前明確診斷及確定手術(shù)淋巴結(jié)清掃區(qū)域尤為重要。
目前,超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)首選的篩查及檢查方法,但其檢查結(jié)果、檢查范圍與診斷效能上有一定的局限性[3]。在20世紀(jì)90年代,鮮見計(jì)算機(jī)體層攝影(computed tomography,CT)在甲狀腺病變?cè)\斷中的應(yīng)用。但21世紀(jì)以來,由于甲狀腺天然解剖對(duì)比及能譜CT 的發(fā)展使得CT 檢查在甲狀腺癌的診斷應(yīng)用中逐漸增多,且人工智能的快速發(fā)展進(jìn)一步提升了CT 圖像價(jià)值。本文就甲狀腺癌的能譜CT 診斷技術(shù)和人工智能的研究應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。
能譜CT 采用單球管瞬時(shí)高速切換80~140 kVp,聯(lián)合適應(yīng)性統(tǒng)計(jì)迭代技術(shù),既減少被檢者的輻射劑量又保證圖像質(zhì)量[4],避免雙源CT 的小球管掃描野受限、運(yùn)動(dòng)偽影大、散射線較多等問題,逐漸在甲狀腺癌診斷上得以應(yīng)用發(fā)展。能譜CT 成像可以減少圖像偽影,降低噪聲、提高對(duì)比噪聲比及信噪比,還能通過多參數(shù)定量顯示病灶特征、血供情況和組成成分[5]。能譜CT 具有單能量成像、物質(zhì)分離及定量、能譜曲線、有效原子序數(shù)分析等技術(shù),定量參數(shù)包括碘含量(iodine concentration,IC)、標(biāo)準(zhǔn)碘含量(normalized iodine concentration,NIC)、能譜曲線斜率(slope of spectral HU curve,λHU)、有效原子序數(shù)(effective atomic number,Eff?Z)等。
1.1 能譜CT 評(píng)估甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)頭頸部能譜CT 單能量成像中,較低能量單能量圖像更能顯示微小病灶及微小鈣化灶,高能量單能量圖像有助于去除頸部骨骼或增強(qiáng)對(duì)比劑產(chǎn)生的硬化偽影[4],其中62~75 keV 為鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的最佳單能量成像。而TOMITA 等[6]認(rèn)為80 keV單能量成像為最佳。不同患者及掃描機(jī)器存在差異,由患者自身單能量曲線自動(dòng)得到最佳單能量圖像為觀察病灶最佳圖像。
能譜CT 經(jīng)過物質(zhì)分離技術(shù)可得碘基圖,這有利于顯示攝碘組織及反映增強(qiáng)后組織強(qiáng)化情況,由此進(jìn)行相對(duì)碘濃度的定量分析。將碘基圖與最佳單能量圖像融合,能得到較好的圖像質(zhì)量及病灶對(duì)碘的攝取及分布情況。研究認(rèn)為甲狀腺癌IC值低于正常甲狀腺組織和甲狀腺良性結(jié)節(jié),這可能由于正常甲狀腺組織中的脈管與濾泡細(xì)胞等被破壞和(或)纖維結(jié)締組織替代所致[5],但每個(gè)學(xué)者對(duì)甲狀腺癌的IC 定量評(píng)價(jià)值并不一致[7-8]。為了一定程度地消除增強(qiáng)各期個(gè)體循環(huán)差異,學(xué)者們選取同層面頸總動(dòng)脈碘含量對(duì)IC 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,即標(biāo)準(zhǔn)碘含量[5-8]。許定華等[8]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)后動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期中甲狀腺癌的NIC 值均低于良性結(jié)節(jié),其中延遲期NIC 值低于靜脈期且其診斷效能最高(敏感性為45%,特異性為95%)。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,惡性結(jié)節(jié)的攝碘能力及其對(duì)比劑彌散程度均較良性結(jié)節(jié)低,導(dǎo)致延遲期甲狀腺癌的NIC 值低于靜脈期。LEE 等[5]則提示NIC 診斷性能在很大程度上取決于病灶對(duì)比增強(qiáng)的程度,因此增強(qiáng)掃描延遲或更能提高其NIC 診斷效能。
能譜曲線是指隨著單能量的變化感興趣區(qū)CT值變化的曲線,這取決于物質(zhì)分子結(jié)構(gòu),相似的能譜曲線形態(tài)及斜率(λHU)提示病灶成分類似,可對(duì)病灶定量評(píng)估、鑒別良惡性等,有助于頸部惡性病變?cè)\斷。良性結(jié)節(jié)血供豐富,存在較多的濾泡上皮細(xì)胞,在曲線上呈快升快降型,能譜衰減快,λHU 多為正值,而甲狀腺癌的達(dá)峰時(shí)間較長,回歸時(shí)間亦較長,呈慢升慢降型曲線,能譜衰減慢,λHU 在CT 各期相大致低于良性結(jié)節(jié)[9]。
能譜有效原子序數(shù)Eff?Z 與感興趣區(qū)的化合物及CT 值相關(guān),目前主要應(yīng)用于分離物質(zhì)及其成分分析[10]。由于甲狀腺本身及病灶都具有一定的攝碘能力,因此在CT 圖像上無法通過物質(zhì)成分分離達(dá)到分析甲狀腺結(jié)節(jié)中Eff?Z 的目的。在CT 圖像分辨率日漸提升的基礎(chǔ)上,相信未來Eff?Z 能在區(qū)分良性結(jié)節(jié)的膠質(zhì)沉積及惡性結(jié)節(jié)的鈣化中起到良好的輔助指導(dǎo)作用。
IC、NIC、λHU 等能譜CT 參數(shù)分析有助于提高甲狀腺癌的診斷效能,但目前各項(xiàng)研究顯示各參數(shù)閾值不一,差異較大,在臨床應(yīng)用中尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),分析其原因主要是由于各項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)存在選擇性偏倚、甲狀腺癌病理類型不同以及靶區(qū)選擇存在差異;同時(shí)掃描方案不統(tǒng)一也可能是原因之一,如造影劑劑量、延遲時(shí)間。因此,在后續(xù)能譜CT 研究中統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù),消除個(gè)體差異,如正常甲狀腺碘含量標(biāo)準(zhǔn)化IC 值的診斷意義,將值得進(jìn)一步深入研究。
1.2 能譜CT評(píng)估甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)發(fā)生率較高,加強(qiáng)對(duì)甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)的術(shù)前評(píng)估有重要的臨床價(jià)值。既往常規(guī)CT 診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多以形態(tài)學(xué)診斷為主,如最小徑/最大徑≥0.5 cm,多成簇狀分布(同區(qū)顯示的淋巴結(jié)≥3 個(gè)或呈融合狀),但尚缺乏特異性。由于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的化學(xué)成分通常與原發(fā)灶相似,采用能譜CT 參數(shù)可為淋巴結(jié)定性提供更為客觀依據(jù)。HE 等[11]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的NIC 為最佳定量參數(shù),最佳閾值為0.258,其敏感度、特異度為90.8%、80.5%。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)較非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)內(nèi)部含有更多細(xì)小新生血管使增強(qiáng)掃描時(shí)對(duì)比劑充盈速度快,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)于動(dòng)脈早期明顯強(qiáng)化,因而動(dòng)脈期的NIC 值對(duì)診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的研究價(jià)值更高。LI 等[12]認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用能譜CT 各參數(shù)診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)效果更好,其敏感性和準(zhǔn)確性分別為92.9%、90.9%。在今后研究中,結(jié)合淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)以及能譜CT 各項(xiàng)定量參數(shù),將有利于提高轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)術(shù)前診斷敏感性及特異性,有助于臨床擬定甲狀腺癌手術(shù)淋巴結(jié)清掃區(qū)域。
同時(shí)進(jìn)入21世紀(jì)以來,醫(yī)療人工智能發(fā)展速度迅猛,在算法、有效數(shù)據(jù)及計(jì)算能力等方面均取得長足發(fā)展,人工智能輔助分析具有高敏感檢出、高維信息挖掘、高通量計(jì)算的能力,可在能譜CT基礎(chǔ)上對(duì)甲狀腺癌術(shù)前提供更豐富、更精準(zhǔn)的診斷指標(biāo)。
目前,甲狀腺癌CT 與計(jì)算機(jī)結(jié)合的應(yīng)用有紋理分析、影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)。
2.1 紋理分析對(duì)甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷與預(yù)測(cè)影像圖像分析與計(jì)算機(jī)的結(jié)合最初是通過統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)定量分析放射診斷醫(yī)生肉眼無法觀察的紋理特征。紋理分析是通過醫(yī)學(xué)影像的灰度級(jí)和(或)像素強(qiáng)度直方圖研究病變組織異質(zhì)性并對(duì)其進(jìn)行量化的圖像后處理技術(shù)。常用的參數(shù)包括:一階、二階及高階統(tǒng)計(jì)量。一階統(tǒng)計(jì)量通過灰度直方圖分析、描述感興趣區(qū)的各個(gè)體素值的分布,包括平均強(qiáng)度、不均勻度、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度等。二階統(tǒng)計(jì)量通過灰度共生矩陣(grey level co?occurrence matrix,GLCM)、灰度?梯度共生矩陣(gray level?gradient co?occurrence matrix,GLGM)、灰度游程矩陣等,描述空間排列的不同體素強(qiáng)度之間的統(tǒng)計(jì)相互關(guān)系,反映腫瘤的異質(zhì)性,主要包括熵值及相關(guān)性等。高階統(tǒng)計(jì)量利用數(shù)學(xué)變換等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,如小波變換等,描述感興趣區(qū)內(nèi)更多像素分布的空間關(guān)系,通常涵蓋更高級(jí)別的圖像結(jié)構(gòu)和相位特征,常用的統(tǒng)計(jì)參數(shù)有對(duì)比度和粗糙度。
TOMITA 等[6]的研究表明甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)對(duì)比各單能量平掃圖像中的紋理特征參數(shù),如灰度變化直方圖均值和中位數(shù)、共生矩陣對(duì)比度、GLGM 偏度、GLGM 梯度的平均梯度和方差有顯著差異,其中80 keV 單能量圖像中灰度變化直方圖均值和中位數(shù)診斷效能最高。既往研究提示甲狀腺病灶紋理分析中,一階統(tǒng)計(jì)量中熵值越高,腫瘤紋理越復(fù)雜,可能由不同甲狀腺結(jié)節(jié)的病理特點(diǎn)決定,但對(duì)甲狀腺癌的惡性程度的準(zhǔn)確評(píng)估還有待進(jìn)一步研究。通過二階統(tǒng)計(jì)量對(duì)比研究甲狀腺病灶平掃圖像顯示,灰度變化直方圖均值及中位數(shù)的診斷效能也不容忽視,囊變、壞死和鈣化等均可使灰度直方圖結(jié)果不同。單純對(duì)甲狀腺癌的CT平掃圖像進(jìn)行紋理分析仍存在一定的局限性,結(jié)合能譜CT 虛擬平掃技術(shù)進(jìn)行多期相紋理分析從而既有效減少患者甲狀腺輻射劑量又保證足夠甲狀腺CT 圖像信息進(jìn)行分析研究。
SU 等[13]研究分析頸部良惡性淋巴結(jié)的雙期CT 圖像的紋理參數(shù),認(rèn)為動(dòng)脈期平均灰度值和靜脈期峰度是甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中動(dòng)脈期的轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)組平均灰度值明顯高于非轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)組(area under curve,AUC=0.807),具有較高的敏感度(90.6%);靜脈期峰度明顯低于非轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)組(AUC=0.796),具有較高的特異度(88.9%)。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)增強(qiáng)圖像的特征突出,如動(dòng)脈早期明顯強(qiáng)化及達(dá)峰時(shí)間長致靜脈期峰度低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié),但各期相及對(duì)應(yīng)的紋理參數(shù)診斷效能互不相同,難以直觀對(duì)比。且其平掃圖像的紋理特征同樣具有診斷價(jià)值。對(duì)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的多期相紋理特征評(píng)價(jià)及其聯(lián)合應(yīng)用診斷效能仍需要研究探討,或許更能提高轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率。
2.2 影像組學(xué)對(duì)甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷與預(yù)測(cè)影像組學(xué)是從影像圖像中提取大量高維的定量影像特征,實(shí)現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立,即在紋理分析的基礎(chǔ)上,將其與其他危險(xiǎn)因素相結(jié)合,以此分析病灶。組學(xué)中常用的監(jiān)督分類器有l(wèi)ogistic 回歸模型、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、線性判別分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析、自舉法等[14]。
LIU 等[15]運(yùn)用CT 紋理分析技術(shù)聯(lián)合影像組學(xué)鑒別甲狀腺癌,從90 例甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中提取其CT 平掃圖像的紋理特征聯(lián)合應(yīng)用影像組學(xué)多種分類算法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用17 種紋理特征聯(lián)合支持向量機(jī)的診斷效果最好(敏感度為91.3%、特異度為82.6%、AUC=0.910)。CHEN 等[16]為提升CT在PTC 患者術(shù)前預(yù)測(cè)腺外延伸侵犯的能力,提取624 例PTC 患者平掃及靜脈期圖像的特征,建立了3 個(gè)模型:放射學(xué)特征模型、臨床模型、結(jié)合臨床模型與放射學(xué)特征的放射組學(xué)列線圖模型。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)列線圖模型(訓(xùn)練組AUC=0.837,驗(yàn)證組AUC=0.812)鑒別能力優(yōu)于放射學(xué)特征模型與臨床模型。
甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)影像組學(xué)研究也取得一定的進(jìn)展,LU 等[17]選取221 例甲狀腺癌的增強(qiáng)CT 圖像,提取546 個(gè)特征,使用支持向量機(jī)構(gòu)建模型,研究分析術(shù)前應(yīng)用影像組學(xué)預(yù)測(cè)PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的可行性。ZHOU 等[18]聯(lián)合能譜CT 的衍生碘圖對(duì)255 例頸部淋巴結(jié)腫大的動(dòng)、靜脈期碘圖進(jìn)行放射組學(xué)分析,提示使用聯(lián)合模型繪制諾模圖與臨床決策曲線分析診斷甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)有較高效能:訓(xùn)練集AUC=0.933 和驗(yàn)證集AUC=0.895。這為能譜CT 聯(lián)合放射組學(xué)的診斷價(jià)值的研究提供了依據(jù)。
目前影像組學(xué)在甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的CT 診斷中的研究報(bào)道較少,分析其原因主要與勾畫病灶邊界的準(zhǔn)確性及臨床危險(xiǎn)因素的選定對(duì)構(gòu)建模型及模型診斷效能判定有著重大的影響。能譜CT 衍生碘圖將有助于解決這一困擾,再結(jié)合影像組學(xué)分析也許更有利于評(píng)估甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié),為精準(zhǔn)診療與預(yù)后評(píng)估提供更多術(shù)前參考信息。
2.3 深度學(xué)習(xí)對(duì)甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的預(yù)測(cè)深度學(xué)習(xí)使影像組學(xué)進(jìn)一步深化,如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)般多層、自動(dòng)學(xué)習(xí)特征,已應(yīng)用于疾病分類與腫瘤檢測(cè)等[19-20]。目前深度學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)、殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、受限玻爾茲曼機(jī)等等。其中CNN為目前醫(yī)學(xué)圖像分析中研究最多的機(jī)器學(xué)習(xí)算法[19]。
ZHAO 等[21]選取398 例患者的甲狀腺增強(qiáng)CT圖像進(jìn)行研究,選用DenseU?Net 自動(dòng)分割甲狀腺腺體并利用CNNs 級(jí)聯(lián)融合方法對(duì)甲狀腺腺體內(nèi)單個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行分類。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CNNs 級(jí)聯(lián)融合方法診斷單個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性比其他傳統(tǒng)CNN 方法具有更好的性能(AUC=0.985,準(zhǔn)確度為95.7%,精確度為98.1%,特異度為99.3%)。LI 等[22]進(jìn)一步選用改進(jìn)的Eff?UNet 切割算法及低、高級(jí)別特征融合分類網(wǎng)絡(luò)CNN?F 對(duì)248 例患者的甲狀腺增強(qiáng)CT 圖像實(shí)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的高準(zhǔn)確性智能識(shí)別與分類。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該組合的診斷準(zhǔn)確度為85.9%,精確度為90.6%,特異度為66.7%。該模型突破人工智能在CT 圖像中分類單個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的難題,實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的識(shí)別及分類。
LEE 等[23]早期從202 例甲狀腺癌患者中647 個(gè)良性淋巴結(jié)和348 個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的增強(qiáng)CT 圖像提取放射學(xué)特征建立8 個(gè)CNN 模型對(duì)圖像進(jìn)行轉(zhuǎn)移性或良性淋巴結(jié)分類,對(duì)比發(fā)現(xiàn)ResNet50 模型對(duì)術(shù)前檢測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)(訓(xùn)練集AUC=0.953,驗(yàn)證集的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度均為90.4%)的效力最高。為了驗(yàn)證上述深度學(xué)習(xí)模型的臨床有效性,LEE 等[24]進(jìn)一步選取698 例甲狀腺癌患者頸部>8~10 mm 的淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估,并將模型投入輔助兩名放射科醫(yī)師與六名住院醫(yī)師診斷。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Xception 模型的診斷性能最高(AUC=0.884,敏感度為80.2%、特異度為83.0%和準(zhǔn)確度為82.8%)且輔助提高了所有住院醫(yī)師對(duì)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)診斷的置信度。ONOUE等[25]選取13例PTC 患者的55 個(gè)淋巴結(jié)增強(qiáng)CT 圖像構(gòu)建并驗(yàn)證ResNet101 模型,發(fā)現(xiàn)該模型的診斷準(zhǔn)確度為76.0%,超過兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射學(xué)家的診斷水平(準(zhǔn)確度分別為48.0%、41.0%)。
由此可見深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的能力有了進(jìn)一步提升,在下一步完善成熟時(shí),結(jié)合能譜CT 掃描及平掃CT 圖像擴(kuò)充數(shù)據(jù)庫,將有助于尋求最優(yōu)組合模型,有望成為臨床工作中診斷甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的有力輔助工具,為臨床術(shù)前診斷及診療方案的擬定提供幫助。
綜上所述,能譜CT 的發(fā)展及人工智能的聯(lián)合應(yīng)用,將甲狀腺癌CT 診斷轉(zhuǎn)變?yōu)槲镔|(zhì)及紋理分析的多參數(shù)定量診斷及多方面聯(lián)合分析的定量診斷。目前諸多學(xué)者對(duì)CT 在甲狀腺癌診斷中各種參數(shù)的最佳閾值及診斷效能尚未有明確共識(shí),筆者認(rèn)為將能譜參數(shù)與形態(tài)學(xué)特征的聯(lián)合診斷是必然的,統(tǒng)一掃描參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)、擴(kuò)大研究樣本量及鑒別不同病理類型甲狀腺癌等方面進(jìn)行研究設(shè)計(jì)是必要的。人工智能在甲狀腺癌中的應(yīng)用有亟待解決的難題,如對(duì)邊界模糊的甲狀腺癌輪廓的勾畫、特征與模型的最優(yōu)選擇以及多學(xué)科合作中選取的臨床危險(xiǎn)因素與分子診斷指標(biāo)等。但其也有廣闊的研究空間,如人工智能在CT 平掃圖像中的研究及聯(lián)合能譜CT 衍生碘圖的診斷分析、對(duì)甲狀腺癌亞型分類及預(yù)后評(píng)估的研究、深度分析甲狀腺癌及其微環(huán)境以及高效能指標(biāo)的探索等。隨著CT 技術(shù)的發(fā)展以及多種技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用的進(jìn)一步探索,相信能譜CT 及人工智能在甲狀腺癌中的應(yīng)用將為臨床診療帶來巨大的幫助。