王敏，張麗娜，鄧美霞，王欽鵬，王苗，梁成

1 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU，蘭州730000；2 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

妊娠合并肺結(jié)核病在我國妊娠婦女中占2%～7%，但妊娠合并結(jié)核性腦膜炎較為罕見［1］。結(jié)核性腦膜炎早期缺乏特異性臨床癥狀，出現(xiàn)的乏力、食欲異常、惡心嘔吐等癥狀易被歸因于妊娠反應(yīng)，而體質(zhì)量減輕易被妊娠期體質(zhì)量增加所掩蓋，早期診斷困難。 妊娠合并結(jié)核性腦炎患者病情進(jìn)展迅速，15%～57% 的結(jié)核性腦膜炎患者會繼發(fā)腦梗死［2］。結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)下丘腦、垂體功能異常較常見［3］，但妊娠合并結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及下丘腦綜合征（Hypothalamic syndrome，HTS）卻鮮有報道。結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及HTS 會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、孕產(chǎn)婦死亡、殘疾等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，早期診斷妊娠合并結(jié)核性腦膜炎，早期予以足量、足療程抗結(jié)核治療，是改善孕產(chǎn)婦及胎兒預(yù)后的關(guān)鍵。本研究回顧性分析了1例妊娠合并結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及HTS 患者的臨床資料，探討妊娠合并結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及HTS的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，女，18 歲，回族，因“頭痛16 天，左側(cè)肢體無力2 天”于2021 年7 月19 日就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院?；颊呷朐呵?6天“感冒”后出現(xiàn)間斷頭痛，為顳部脹痛，每次持續(xù)約20 min 后自行好轉(zhuǎn)，伴乏力、間斷發(fā)熱（具體體溫不詳）、性格改變、幻視、幻聽，未予重視。病程中患者曾出現(xiàn)攝食增加現(xiàn)象。入院前2 d，患者出現(xiàn)左側(cè)肢體無力癥狀，為上肢上抬無力，下肢行走不利，伴二便失禁、發(fā)熱、嗜睡，就診于和政縣人民醫(yī)院，測體溫最高38 ℃，行顱腦MR檢查提示右側(cè)顳頂葉、島葉及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)梗死灶。入院當(dāng)天患者意識狀態(tài)加重，由嗜睡進(jìn)展為淺昏迷，由120轉(zhuǎn)至蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU治療。

患者既往體健，2021年3月外出至廣東，2021年7 月返回。月經(jīng)生育史：停經(jīng)17 周，G1P0，宮內(nèi)單活胎，妊娠早期劇烈嘔吐。入院后進(jìn)行體格檢查，體溫38. 2 ℃，脈 搏134 次/分，呼 吸44 次/分，血 壓82/43 mmHg，意識淺昏迷，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)直徑約4. 5 mm，右側(cè)直徑約3. 5 mm，對光反應(yīng)遲鈍，雙眼向右不全凝視，雙眼水平眼震，額面紋對稱，雙側(cè)babinski征陽性，頸強(qiáng)直，頦胸距3指，格拉斯哥評分5 分（睜眼反應(yīng)1 分+ 語言反應(yīng)1 分+ 肢體運(yùn)動3分）。 急診血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)11. 03×109/L，中性粒細(xì)胞比率0. 91，淋巴細(xì)胞比率0. 45，血紅蛋白111 g/L，CRP 37. 65 mg/L，D-二聚體1. 0 μg/mL，梅毒螺旋體特異性抗體陰性，人類免疫缺陷病毒抗原及抗體陰性。產(chǎn)科彩超檢查結(jié)果提示宮內(nèi)妊娠，單胎，胎兒存活。頭顱CT 平掃回報右側(cè)顳葉及基底節(jié)區(qū)片狀低密度灶。結(jié)合患者病史，感染性病變不除外，建議進(jìn)一步行MRI 增強(qiáng)檢查。入院后患者呼吸衰竭、休克，予氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸、去甲腎上腺素持續(xù)泵入維持血壓，診斷考慮顱內(nèi)感染，病因不明確，病毒性腦炎不排除，予阿昔洛韋抗病毒、丙戊酸鈉預(yù)防癲癇發(fā)作、脫水降顱壓、腸內(nèi)營養(yǎng)支持及對癥處理等治療。入院后患者意識由淺昏迷進(jìn)展為中度昏迷，急行顱腦MRI 檢查見雙側(cè)側(cè)腦室間距增寬，幕上腦室增寬，矢狀面垂體飽滿，高度約為6. 1 mm；顱腦MRA 檢查顯示雙側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈及其分支走行纖細(xì)、局部略顯僵硬，遠(yuǎn)端分支稀疏。結(jié)合患者病史、查體及顱腦MR 檢查結(jié)果，考慮患者為腦積水，請神經(jīng)外科會診后行錐顱穿刺腦室引流術(shù)，腦脊液化驗結(jié)果顯示，腦脊液無色、透明，潘氏實驗陽性，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)106×106/L，其中單核細(xì)胞數(shù)為49×106/L，多核細(xì)胞數(shù)為57×106/L。腦脊液生化結(jié)果顯示：腦脊液蛋白 2. 11 g/L，氯化物132. 4 mmoL/L，葡 萄 糖3. 2 mmoL/L，同 期 血 糖7. 2 mmoL/L，腦脊液/血糖為44%，腦脊液抗酸染色、墨汁染色、一般細(xì)菌真菌涂片均為陰性。留取腦脊液標(biāo)本送院內(nèi)結(jié)核病原體DNA 檢測及華大基因病原微生物高通量基因檢測、利福平/異煙肼耐藥基因檢測。紅細(xì)胞沉降率56 mm/h，血培養(yǎng)陰性。患者顱腦MR 檢查提示多發(fā)性腦梗死，多根血管存在不同程度狹窄纖細(xì)，考慮血管炎，結(jié)合患者臨床變現(xiàn)及腦脊液化驗結(jié)果，臨床診斷結(jié)核性腦膜炎，加用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核、阿司匹林抗血小板聚集治療。

7 月21 日，患者病情迅速惡化，出現(xiàn)血糖升高（血糖最高36 mmol/L）、血鈉升高（血鈉最高177 mmol/L）、血氯升高（血氯最高139 mmol/L）、體溫升高（最高40. 2 ℃）、心率增快（175 次/分）、血壓進(jìn)一步下降，予對癥處理后上述指標(biāo)無明顯改善，考慮妊娠合并結(jié)核性腦炎繼發(fā)下丘腦綜合征，垂體激素全套檢查結(jié)果顯示：皮質(zhì)醇46. 9 μg/mL，三碘甲狀腺原氨酸0. 82 mmol/L，甲狀腺素131. 3 nmol/L，促甲狀腺激素0. 208 μIU/mL，卵泡生成素0. 001 mIU/mL，促黃體生成素0. 001 mIU/mL，胰島素樣生長因子161. 00 ng/mL。 患者空腹血糖5. 7 mmol/L，空腹胰島功能檢查結(jié)果顯示：胰島素163. 41 mU/L，C 肽3. 76 ng/mL，抗人胰島素抗體為陰性；胰島素抵抗指數(shù)為41. 4。加用溴隱亭治療后患者上述指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。

7 月22 日3：40 患者陰道出血，床旁產(chǎn)科彩超檢查提示宮內(nèi)死胎，產(chǎn)科會診后予縮宮素靜滴，于7：40 經(jīng)陰道排出一大小約150 g 成形死嬰及胎盤。7 月23 日院內(nèi)結(jié)核病原體DNA 定量測定為陽性（實時熒光PCR 法），明確診斷為妊娠合并結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及HTS，停用抗病毒藥物。7月24日，華大基因病原微生物高通量檢測回報檢出結(jié)核分枝桿菌，序列數(shù)為7，進(jìn)一步印證診斷。7月26日，華大基因利福平/異煙肼耐藥基因檢測結(jié)果為利福平耐藥基因rpoB基因氨基酸507～533突變，異煙肼耐藥基因為野生型。檢出患者利福平耐藥后，向家屬告知下一步擬使用二線抗結(jié)核治療以及預(yù)后，因患者病情危重、預(yù)后差，家屬要求放棄治療，自動出院?；卦L患者于7月29日死亡。

2 討論

結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）為專性需氧菌，在原發(fā)感染或晚期再激活菌血癥期，經(jīng)血液播散至氧含量高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦膜和腦膜下播散并形成肉芽腫［4-5］，當(dāng)肉芽腫破裂后，釋放大量由紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和MTB 等形成的濃稠的凝膠狀滲出液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，刺激腦組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［6］。同時由于重力作用，這些物質(zhì)主要聚集在大腦基底部，包繞、壓迫周圍血管，導(dǎo)致Willis 環(huán)等血管發(fā)生狹窄、痙攣［2，5］，肉芽腫及炎癥細(xì)胞浸潤引起血管壁損傷，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生導(dǎo)致血管壁增厚引起增生性狹窄或閉塞性內(nèi)膜增厚［7-8］，導(dǎo)致結(jié)核性腦炎繼發(fā)腦梗死的發(fā)生。

研究［9］顯示，妊娠使活動性結(jié)核病的總體風(fēng)險增加。妊娠后雌二醇、孕酮升高，及為保護(hù)胎兒形成免疫耐受，使Th1 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫被削弱，Th2 介導(dǎo)的體液免疫增強(qiáng)［9-10］，而Th1 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗結(jié)核感染中起主導(dǎo)作用［11］。妊娠期血容量增加，各臟器血液灌注量增多，微血管通透性增加，易導(dǎo)致結(jié)核桿菌入血造成血行播散性結(jié)核病［12］。妊娠亦增加腦梗死的發(fā)生風(fēng)險。妊娠期血液高凝狀態(tài)、血容量增加、靜脈瘀滯、劇烈嘔吐、貧血、酸堿電解質(zhì)代謝紊亂、感染等因素增加了妊娠期腦梗死的發(fā)生率［13］。本研究中青年妊娠中期患者，無肺部結(jié)核癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，在血液高凝、貧血、酸堿電解質(zhì)代謝紊亂、結(jié)核性腦膜炎Ⅲ期等基礎(chǔ)上出現(xiàn)休克、腦低灌注，引起雙側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈及其分支等血管病變，導(dǎo)致右額頂顳葉及左側(cè)顳葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及胼胝體膝部左側(cè)多發(fā)腦梗死。

HTS 是由多種因素引起的一組臨床綜合征，其病因復(fù)雜，包括腦膜炎［14-15］。HTS 表現(xiàn)多樣，可有不明原因發(fā)熱、發(fā)熱可不伴白細(xì)胞增多和血沉增高、發(fā)熱與心率變化不平行、尿崩癥、胰島素抵抗、攝食增加、水電解質(zhì)代謝紊亂、高血壓、低血壓等癥狀，有上述一種或多種癥狀或體征的患者應(yīng)考慮HTS 的可能［14］。結(jié)核性腦膜炎引起HTS 的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，原因可能是下丘腦位于顱中窩，接近基底滲出物，導(dǎo)致下丘腦因炎癥刺激、缺血性改變或腦積水直接或間接受累，引起下丘腦功能區(qū)損傷而出現(xiàn)HTS［3］。本例患者病程中存在攝食增加、電解質(zhì)代謝紊亂、休克、胰島素抵抗、中樞性高熱等多種表現(xiàn)，影像學(xué)檢查見基底節(jié)區(qū)周圍多發(fā)腦梗死、腦積水、垂體腫大，診斷為繼發(fā)性HTS。HTS 原因考慮結(jié)核性肉芽腫及其破裂后炎性滲出物對下丘腦的炎性刺激，及引起Willis 環(huán)等血管發(fā)生狹窄、痙攣、血管炎等病理改變，導(dǎo)致下丘腦血供異常進(jìn)而引起功能異常，此外可能與腦積水、腫大垂體壓迫下丘腦，引起下丘腦功能異常有關(guān)，予對癥處理及使用溴隱亭治療后上述癥狀好轉(zhuǎn)。

當(dāng)考慮診斷結(jié)核性腦膜炎時，應(yīng)盡早行腦脊液化驗。結(jié)核性腦膜炎腦脊液通常有如下改變：壓力增加，顏色為無色或毛玻璃樣，白細(xì)胞升高（50～500×106/L），在疾病早期，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量可能大致相等，但幾天后，以淋巴細(xì)胞為主；蛋白質(zhì)升高（0. 5～3 g/L）；葡萄糖降低，同期腦脊液/血 糖＜50%［16-17］，腺 苷 脫 氨 酶（ADA）＞10 U/L［18］。Xpert MTB/RIF 快速分子檢測法可快速診斷并能夠同時進(jìn)行MTB DNA和利福平耐藥突變基因檢測，是WHO 推薦的最常用的快速檢測方法［19］。宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）可以對特定標(biāo)本中所有核酸序列進(jìn)行測序，能無偏倚性檢測各種病原體［20］，被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病診斷。HTS可出現(xiàn)下丘腦功能障礙或下丘腦-垂體-靶腺軸功能障礙，當(dāng)患者有HTS 臨床表現(xiàn)時，可測定內(nèi)分泌功能，行下丘腦-垂體抑制試驗［21］、禁水加壓素試驗鑒別中樞或外周尿崩癥。本例妊娠患者腦脊液改變基本同非妊娠期結(jié)核性腦膜炎患者，腦脊液抗酸染色陰性。PCR 檢測陽性率與載毒量有關(guān)［22］，若腦脊液中結(jié)核分枝桿菌含量達(dá)到檢測下限，PCR可協(xié)助快速診斷，但腦脊液為體液，含菌量較低、目的基因提取和擴(kuò)增過程易受外界影響，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果［23］，因此同時送檢mNGS可加快診斷速度。

妊娠期行影像學(xué)檢查需綜合考慮孕周、輻射量、累積輻射量對胎兒影響。中華醫(yī)學(xué)會專家建議指出：造成胎兒不良結(jié)局的最低輻射暴露劑量通常為50～200 mGy，大劑量的暴露（＞1 Gy）容易導(dǎo)致胚胎死亡，單次頭部CT 和胸部CT、胸部X 線平片胎兒輻射暴露劑量分別為0. 001～0. 01 mGy 和0. 01～0. 66 mGy、0. 000 5～0. 01 mGy［24］，可見單次頭部或胸部放射檢查對胎兒不良結(jié)局產(chǎn)生的影響較小。因此，對于妊娠合并結(jié)核性腦膜炎的患者，嚴(yán)格把握CT 或X 線平片檢查適應(yīng)癥、評估輻射暴露風(fēng)險及獲益、征得患者及家屬同意、做好腹部屏蔽保護(hù)后，開展CT 或X 線平片檢查有助于患者診斷。妊娠期MRI 檢查相對安全，但含釓對比劑會增加死胎和新生兒死亡等不良事件的發(fā)生風(fēng)險，因此妊娠期應(yīng)避免常規(guī)使用含釓對比劑。

由于懷孕期間的生理變化，如胃蠕動減少、代謝酶活性改變、血容量增加、心輸出量改變、白蛋白降低等變化［25］，許多治療藥物在妊娠期間的吸收、分布、代謝和排泄方面的藥代動力學(xué)會發(fā)生變化?？菇Y(jié)核藥物通常分為一線藥物（藥物敏感結(jié)核?。┖投€藥物（耐多藥結(jié)核病），一線藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，二線藥物包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、乙硫氨酰胺、和環(huán)絲氨酸等。國外研究［27］表明，妊娠對一線藥物乙胺丁醇、吡嗪酰胺藥物代謝動力學(xué)影響較小，對利福平清除率影響較小，但對異煙肼及二線藥物代謝動力學(xué)影響有待進(jìn)一步研究。國內(nèi)研究［26］報道，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結(jié)核藥屬于FDA 妊娠藥物分級B、C類，經(jīng)過多年的臨床實踐，國內(nèi)外未發(fā)現(xiàn)B、C類抗結(jié)核藥對孕婦有不良影響。在考慮治療的風(fēng)險和益處后，除鏈霉素外的一線抗結(jié)核藥物可在妊娠期間使用。目前針對結(jié)核性腦膜炎的最佳二線治療方案缺乏證據(jù)支持，尚無定論，二線藥物妊娠期安全性需要更多的研究。湘雅醫(yī)院報道了1例50歲結(jié)核性腦膜炎引起多部位腦梗死的患者，予阿替普酶靜脈溶栓治療24 h后，NIHSS評分由入院時10分降為1分［27］，提示靜脈溶栓可能是治療結(jié)核性腦膜炎引起多發(fā)性腦梗死的有效方法，但樣本量只有1例，尚需大樣本量的研究。對于繼發(fā)HTS 治療以癥狀為基礎(chǔ)，重點糾正電解質(zhì)失衡，對激素分泌紊亂的使用激素對癥治療［15］。本例患者早期癥狀不典型，以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，發(fā)病半月余出現(xiàn)多部位腦梗死、HTS，病情進(jìn)展迅速。結(jié)合患者病史、影像學(xué)檢查，臨床考慮妊娠合并結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及HTS，使用四聯(lián)抗結(jié)核、激素抗炎治療、脫水降顱壓、血管活性藥物維持血壓、降血糖、降血鈉、物理聯(lián)合藥物降溫等治療，后腦脊液MTB 結(jié)核病原體檢測及mNGS均證實為結(jié)核性腦膜炎，且利福平/異煙肼耐藥基因檢測回報利福平耐藥基因突變型，擬加用二線抗結(jié)核藥物，但由于患者病情危重，家屬放棄治療。

綜上所述，妊娠合并結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)腦梗死及HTS 少見，早期缺乏特征性臨床表現(xiàn)且易歸結(jié)于妊娠反應(yīng)，早期診斷困難。妊娠合并結(jié)核性腦膜炎病情進(jìn)展迅速，可繼發(fā)多部位腦梗死及HTS，當(dāng)患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、神經(jīng)功能缺損及影像學(xué)多形性改變時，應(yīng)警惕本病可能，及時行腦脊液化驗、腦脊液病原學(xué)檢測確診，早期應(yīng)用足量抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療。