文汧卉，何文知，梁麗君，王瑤，吳俊林，黃國平，

1 川北醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，四川南充637000；2 四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院

抑郁癥導(dǎo)致的心理殘疾對患者的日常工作、人際交往、家庭適應(yīng)等多方面產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致社會失業(yè)率、自殺率上升，給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。一項大型流行病學(xué)研究［1］發(fā)現(xiàn)，我國成人抑郁癥的終生患病率約為6. 9%。然而，目前抑郁癥的評估主要依賴患者的臨床癥狀，為提升對這種高發(fā)精神疾病的臨床干預(yù)效果，許多研究者開始尋找可測量的生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物是體內(nèi)可以標(biāo)記系統(tǒng)、組織或功能性改變的可測量的生化指標(biāo)，在預(yù)測疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度、預(yù)后和治療效果等方面具有客觀、可重復(fù)的優(yōu)勢。迄今為止，大部分抑郁癥生物標(biāo)志物的研究集中在神經(jīng)影像學(xué)方面，而事件相關(guān)電位（Eventrelated Potential，ERP）作為一種電生理學(xué)指標(biāo)更加經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)和便捷，非常適合對精神障礙患者進(jìn)行“個體化”神經(jīng)認(rèn)知的評估，從而幫助臨床醫(yī)生為患者選擇“個性化”認(rèn)知干預(yù)措施。失匹配負(fù)波（Mismatch Negativity，MMN）和P300 是目前研究較多的事件相關(guān)電位成分，已應(yīng)用于抑郁癥的診斷和療效評估中，現(xiàn)綜述如下。

1 MMN在抑郁癥診斷和療效評估中的應(yīng)用

MMN 是一種負(fù)向的潛伏期為150～250 ms 的ERP 成分，通常采用Oddball 范式進(jìn)行誘發(fā)，在高度重復(fù)的“標(biāo)準(zhǔn)刺激”中穿插“偏差刺激”，將標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激誘發(fā)的ERP 疊加平均相減得到。MMN以大腦右半球為優(yōu)勢半球，在乳突周圍發(fā)生極性偏轉(zhuǎn)。MMN 能反應(yīng)受試者早期的差異自動檢測機(jī)制激活過程，是大腦對新奇刺激自動分類加工功能的電生理指標(biāo)。MMN 的另一個重要特征是，它可以在非主動注意的情況下被觀察到，在被動聽力條件、昏迷和睡眠以及缺乏行為辨別能力的患者中也可進(jìn)行檢測，提示MMN 能反映前注意加工過程，是聽覺皮層“自主能力”的體現(xiàn)。

1. 1 MMN 的神經(jīng)基礎(chǔ) SAMS 等［2］于1990 年通過腦磁圖（MEG）研究首次觀察到聽覺皮層顳上平面上存在等效電流偶極子，提出MMN的神經(jīng)發(fā)生源位于初級聽覺皮層。該發(fā)生源與誘導(dǎo)MMN 產(chǎn)生的感覺記憶有關(guān)，因為它接受感覺刺激的直接輸入并對刺激特征具有獨特敏感性。前額葉皮層被認(rèn)為是MMN 的另一個神經(jīng)發(fā)生源，對行為刺激和注意力轉(zhuǎn)移非常敏感。MMN 產(chǎn)生過程中的額葉激活首先在頭皮電流源密度圖中被發(fā)現(xiàn)［3］，此后大量功能磁共振和光學(xué)成像研究進(jìn)一步證實了該結(jié)論。額葉病變和經(jīng)顱直流電刺激額葉均能導(dǎo)致MMN 振幅普遍衰減，表明該發(fā)生源是MMN 充分產(chǎn)生的解剖基礎(chǔ)［4-5］。有學(xué)者采用single-trial-EEG-fMRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了MMN產(chǎn)生的兩條完整神經(jīng)通路，分別是顳葉聽覺中樞到大腦運(yùn)動皮層和額下回［6］。

1. 2 MMN 在抑郁癥診斷中的應(yīng)用 MMN 振幅降低被認(rèn)為與精神障礙患者各領(lǐng)域尤其是社會認(rèn)知功能相關(guān)，活躍的MMN往往暗示更高的工作效率和更好的獨立生活能力［7］。大量研究表明，抑郁癥患者M(jìn)MN 的振幅下降、潛伏期延長。TSENG 等［8］納入13項臨床研究進(jìn)行薈萃分析，探究了不同偏差類型（持續(xù)時間、頻率）對重度抑郁癥（MDD）患者M(jìn)MN 的影響，發(fā)現(xiàn)MDD 患者的持續(xù)時間偏差MMN（durationdeviant MMN，dMMN）振幅顯著下降、潛伏期顯著延長，而頻率偏差MMN（frequency-deviant MMN，fMMN）卻與健康對照組無明顯差異，提示dMMN 可能是區(qū)分健康人群和MDD 患者的電生理指標(biāo)。QIAO 等［9］為研究MDD 患者認(rèn)知功能的性別差異，通過聽覺Oddball范式采集了30名患者（15名男性、15 名女性）和30 名健康對照的dMMN，發(fā)現(xiàn)對照組中男性和女性dMMN 的振幅無顯著差異，而女性MDD患者dMMN平均振幅小于男性患者，提示MDD患者的前注意加工存在性別差異，dMMN 可能是反應(yīng)女性MDD 患者前注意加工過程的良好指標(biāo)。BISSONNETTE 等［10］使用5 種不同的聽覺范式誘發(fā)MDD 患者的MMN，發(fā)現(xiàn)不同的聽覺范式誘發(fā)出的MMN 振幅有差異，表明MDD 患者的早期聽覺變化檢測過程發(fā)生改變，但僅發(fā)生在特定類型的聽覺刺激之后，該研究強(qiáng)調(diào)了在臨床人群中檢查MMN時使用各種聽覺范式的重要性。

1. 3 MMN 在抑郁癥鑒別診斷中的應(yīng)用 大量證據(jù)表明，MMN 振幅降低與精神障礙患者的認(rèn)知下降有關(guān)，但尚不清楚MMN減少是否與不同精神障礙跨診斷的特定癥狀、認(rèn)知和功能缺陷有關(guān)。KIM 等［11］比較了MDD 患者、雙相Ⅰ型障礙患者和雙相Ⅱ型障礙患者的MMN，發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者額葉MMN 振幅整體低于抑郁癥患者，故提出MMN振幅可能是抑郁癥和雙相情感障礙（BD）鑒別的生物標(biāo)志物。沈夢婷等［12］對20 例首發(fā)精神分裂癥患者和19 例抑郁癥患者進(jìn)行MMN 檢測，發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者有dMMN 振幅降低，而抑郁癥患者dMMN 振幅正常，故認(rèn)為dMMN振幅可能是鑒別精神分裂癥和抑郁癥的生物學(xué)指標(biāo)。但DONALDSON 等［13］比較了精神分裂癥、分裂樣情感障礙、BD、MDD 患者和健康人群的MMN 振幅，發(fā)現(xiàn)雖然精神障礙患者M(jìn)MN 振幅在總體上變化趨勢相似，不同的精神障礙間卻并無顯著差異，因此，MMN 是否可作為抑郁癥鑒別診斷的指標(biāo)還有待進(jìn)一步證實。

1. 4 MMN 在抑郁癥療效評估中的應(yīng)用 治療效果的評估一直是抑郁癥臨床研究的核心目標(biāo)之一，近年已有許多研究探討了MMN 作為生物標(biāo)志物評估抗抑郁療效的可能性。KUANG 等［14］探討了艾司西酞普蘭聯(lián)合九味鎮(zhèn)心顆粒對MDD 患者M(jìn)MN 的影響，分別在治療前、治療第2 周和第6 周收集了MDD患者的MMN、漢密爾頓抑郁量表和漢密爾頓焦慮量表的相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨著患者臨床癥狀的改善，MMN 的潛伏期逐漸縮短，提示MMN 與抑郁程度具有相關(guān)性，能夠反映抗抑郁療效。也有研究得出相反結(jié)論，LEE 等［15］收集了52 名MDD 患者的MMN 數(shù)據(jù)，并按中位數(shù)分為高水平組和低水平組，發(fā)現(xiàn)在接受抗抑郁治療8 周后，61% 的MDD 患者獲得臨床緩解，77% 的患者對治療產(chǎn)生良好應(yīng)答，但兩組MDD患者的治療反應(yīng)沒有顯著差異，故認(rèn)為MMN不能預(yù)測抗抑郁藥物的治療效果。

P300 是由刺激誘發(fā)的潛伏期約300 ms 的晚期正向波，由SUTTON 于1965 年首次發(fā)現(xiàn)，是用于評估認(rèn)知功能的最重要的ERP 成分之一。P300 振幅和潛伏期提供了記憶、注意和心理處理速度等認(rèn)知過程信息。隨著研究的陸續(xù)深入，P300 逐漸被拓展成一個含有多種成分的大家族，常見的子成分包括P3a 和P3b。SEER 等［16］發(fā)現(xiàn)P3a 與多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的額部注意力和工作記憶有關(guān)，表現(xiàn)出對執(zhí)行功能障礙的易感性，而P3b 來自顳頂交界和顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域，與上下文更新和隨后的記憶存儲有關(guān)。

2. 1 P300的神經(jīng)基礎(chǔ) P300在頭皮表面可被廣泛記錄，但通常在頂葉處振幅最大，故最早頂葉被認(rèn)為是其神經(jīng)起源。但隨著研究工具的逐步改進(jìn)，眾多學(xué)者［17-18］通過顱內(nèi)微電極、腦磁圖、正電子斷層顯像和LORETA 技術(shù)等綜合研究發(fā)現(xiàn)，P300 是多皮層起源的ERP 成分，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)涉及海馬體、內(nèi)側(cè)顳葉、顳頂葉交界區(qū)和頂葉等區(qū)域。P300 不僅可能受到包括谷氨酸和GABA 在內(nèi)的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的影響，還受到膽堿能和單胺能神經(jīng)元等系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［19］，其中多巴胺系統(tǒng)以其與快感缺乏、精神運(yùn)動遲緩等癥狀密切相關(guān)而受到廣泛關(guān)注。

2. 2 P300在抑郁癥診斷中的應(yīng)用 P300振幅的降低提示個體對目標(biāo)刺激的處理過程受損，反映了抑郁癥患者廣泛的認(rèn)知障礙。大量研究［20-22］發(fā)現(xiàn)，成人抑郁癥患者存在P300 振幅降低。SANTOPETRO等［23］通過賭徒任務(wù)誘發(fā)抑郁癥患者的P300 和獎賞正波（RewP），發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者P300 振幅降低，在快感缺乏更嚴(yán)重的患者中尤為明顯，還發(fā)現(xiàn)具有高獎賞正波（RewP）的個體如果表現(xiàn)出較低的P300，更有可能處于抑郁狀態(tài)，提示將P300 和RewP 結(jié)合可提高抑郁癥的診斷正確率。WHITE 等［24］發(fā)現(xiàn)在治療過程中依從性較好的患者表現(xiàn)出更高的P300振幅，故認(rèn)為P300能預(yù)測患者的治療依從性，指導(dǎo)醫(yī)生的治療方案。P300 還可作為反應(yīng)患者抑郁程度的生物學(xué)指標(biāo)。SANTOPETRO 等［25］在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，患者初次就診時的P300振幅可前瞻性地預(yù)測成人臨床抑郁癥的嚴(yán)重程度。NAN 等［26］同時采用雙峰刺激（同時采用視覺、聽覺刺激）和單一的視覺、聽覺刺激誘發(fā)對抑郁癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雙峰刺激誘發(fā)的P300 具有更高的敏感性，其P300 的振幅和漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，提示雙任務(wù)刺激誘發(fā)P300可更好地反映患者地抑郁程度。2. 3 P300 在抑郁癥鑒別診斷中的應(yīng)用 抑郁癥的誤診對患者的治療和康復(fù)帶來持續(xù)的不利影響，涉及治療方案選擇、疾病復(fù)發(fā)、增加自殺意念和行為等多方面，針對具有相似癥狀的精神障礙制定最佳分類標(biāo)準(zhǔn)是精確醫(yī)學(xué)的重要問題。BARREIROS 等［27］通過檢測緩解期BP 和MDD 患者及健康對照組的P300 發(fā)現(xiàn)，緩解期MDD 患者頂葉電極的P300 振幅顯著大于緩解期BP患者，提示注意過程的異常會隨著MDD的緩解而正?；?，而BP則不然，故認(rèn)為P300可能是區(qū)分MDD 和BP 的潛在生物標(biāo)志物。SHIM等［28］記錄了MDD 和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者的P300 成分并采用sLORETA 技術(shù)進(jìn)行發(fā)生源分析發(fā)現(xiàn)，MDD 患者具有更高的振幅和更短的潛伏期，并且在海馬旁回、楔前葉、枕上回等部位電流源密度更高，進(jìn)一步利用以上參數(shù)采用機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法對兩類疾病進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確率高達(dá)70. 34%。

2. 4 P300 在抑郁癥療效評估中的應(yīng)用 許多學(xué)者還重點關(guān)注了抗抑郁治療前后P300的變化情況上，發(fā)現(xiàn)P300 可在一定程度上反應(yīng)抗抑郁療效。NURMINEN 等［29］比較了伴精神病性癥狀的MDD 患者接受ECT 治療前后的P300成分，發(fā)現(xiàn)這些患者在接受ECT 治療（3 次/周）后，左側(cè)顳區(qū)、左側(cè)中央?yún)^(qū)、右側(cè)中央?yún)^(qū)和頂葉區(qū)的聽覺P300 振幅增加。涉及抗抑郁藥對P300影響的研究相對較少，部分學(xué)者［30］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者P300在抗抑郁治療后振幅有所增加，但ZHOU 等［31］比 較 了14 名 患 者 抗 抑 郁 治 療 前 后 的P300 及潛在的神經(jīng)發(fā)生源，發(fā)現(xiàn)接受治療后的抑郁患者P300 振幅未恢復(fù)正常，但左楔前葉的P300 電流源密度顯著增加。

總而言之，MMN 和P300 是一種極具潛力的抑郁癥患者認(rèn)知功能評估手段，能夠在任何類型的精神病房中輕松實施，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的逐步發(fā)展，ERP技術(shù)在抑郁癥領(lǐng)域的臨床應(yīng)用勢必會大幅增加。但目前ERP 在實際臨床環(huán)境中的應(yīng)用仍相當(dāng)有限。我們認(rèn)為未來應(yīng)加強(qiáng)科研中心和臨床科室的聯(lián)系，使臨床醫(yī)生獲得更有價值的信息。盡管目前尚存爭議，越來越多的學(xué)者趨于一致地認(rèn)為MMN 和P300在抑郁癥領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。