白璐，霍燃，商琰紅

1 河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北保定071000；2 河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；3 河北省腫瘤放化療機制與規(guī)程研究重點實驗室

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的組織學(xué)亞型，并且常伴有表皮生長因子受體(EGFR)基因突變[1]。針對EGFR基因突變位點的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是EGFR基因突變NSCLC患者的標準一線治療方案，可延長EGFR基因突變的晚期NSCLC患者的獲益。但并非所有的EGFR基因突變患者都對EGFR-TKIs敏感，如EGFR 20外顯子插入突變(EGFR ex20ins)這種EGFR基因突變亞型對傳統(tǒng)EGFR抑制劑治療具有內(nèi)在抗性[2]。2%～4%的EGFR基因突變NSCLC患者攜帶EGFR ex20ins，是僅次于外顯子19插入突變及外顯子21插入突變的第三常見突變[3]。該類突變能顯著減小藥物結(jié)合袋的體積，對于經(jīng)典的EGFR抑制劑具有極高的耐藥能力，但對新型外顯子20特異性抑制劑敏感。這也導(dǎo)致傳統(tǒng)的EGFR-TKIs藥物對攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者治療效果不理想，這類患者亟需更好的治療方案。本文就EGFR ex20ins NSCLC的治療情況作一綜述，以期加深對EGFR ex20ins的認識并歸納新的治療方法及手段，從而為臨床工作者提供新思路。

1 一線/二線化療

到目前為止，對于EGFR ex20insNSCLC患者的標準治療仍是含鉑雙藥化療。數(shù)據(jù)顯示，一線應(yīng)用含有鉑類的雙藥化療EGFR ex20ins NSCLC患者中位無進展生存期(mPFS)為6.4個月，二線化療的mPFS為4.0個月，兩者與無突變的野生型患者在數(shù)據(jù)上相似[4]。而治療前存在腦轉(zhuǎn)移將顯著影響患者的獲益，有、無腦轉(zhuǎn)移的患者一線化療的mPFS分別為3.6個月和6.5個月。該研究還顯示，培美曲塞方案和非培美曲塞方案治療EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS分別為5.5個月和3.0個月，并且應(yīng)用培美曲塞方案的患者總生存期(OS)更長，提示培美曲塞或許應(yīng)當(dāng)作為化療的優(yōu)先選擇。在另一項回顧性研究中，含有培美曲塞的治療方案治療EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS為6.2個月，而不含培美曲塞的治療方案mPFS為2.7個月，兩組OS分別為28.0個月及15.4個月[5]，這與YANG等[4]的研究得出的結(jié)果基本相同。

2 EGFR-TKIs藥物

2.1 第一、二代EGFR-TKIs 第一、二代EGFR-TKIs藥物治療攜帶EGFR ex20ins的患者效果較差，應(yīng)用第一、二代EGFR-TKIs治療的EGFR ex20ins NSCLC患者OS與未經(jīng)治療的野生型EGFRNSCLC患者相似[4]。FANG等[6]的研究通過NSCLC患者組織樣本或血液樣本進行EGFR全外顯子NGS測序，發(fā)現(xiàn)EGFR 20 ins突變率為4.7%，并且第一、二代EGFR-TKIs對EGFR 20 ins的治療效果非常有限。GIRARD等[7]研究顯示，相較于經(jīng)典EGFR基因突變，EGFR ex20ins的患者接受第一、二代EGFR-TKIs治療增加了其死亡的風(fēng)險。

2.2 奧西替尼 作為第三代口服高效不可逆的EGFR-TKIs，奧希替尼對EGFR ex20ins的治療效果在各項研究中爭議較大[8]。體外試驗和臨床前動物實驗均顯示，奧西替尼在EGFR ex20ins NSCLC中發(fā)揮抑制腫瘤的作用[3,9]。我國一項小樣本研究報道了6位使用奧希替尼治療的攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)其客觀緩解率(ORR)為100%，mPFS為6.2個月，并且安全性良好[6]。該結(jié)果提示,奧西替尼對于EGFR ex20ins突變是有效的。而KIM等[10]的研究入組了15例接受奧希替尼治療的EGFR ex20ins NSCLC患者，結(jié)果顯示這些患者的mPFS僅為3.5個月，提示奧西替尼對此類患者抗腫瘤效果有限。一項回顧性研究納入了21名EGFR ex20ins的NSCLC患者，每天接受一次奧希替尼80 mg或160 mg的治療，結(jié)果顯示患者的ORR為5%，mPFS為3.6個月。VAN VEGGEL等[11-12]的研究也發(fā)現(xiàn)，奧希替尼對于EGFR ex20ins的NSCLC抗腫瘤活性有限。該團隊的前期研究顯示，每日服用奧希替尼80 mg的EGFR ex20ins患者ORR為0%，研究者根據(jù)這一結(jié)果提出應(yīng)增加奧希替尼的治療劑量以提高臨床治療效果。在增加了奧希替尼的治療劑量后，該研究團隊發(fā)現(xiàn)奧希替尼加量治療患者的ORR只有6.5%，mPFS僅有2.3個月，并未顯示出更好的治療效果。而PIOTROWSKA等[13]的研究結(jié)果顯示，攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者對每日服用奧西替尼160 mg的耐受性良好，其ORR為25%，mPFS為9.7個月，這與VAN VEGGEL等[12]的研究結(jié)論相反。因此，現(xiàn)有資料中奧希替尼對EGFR ex20ins的治療效果不盡相同，其真實效果還需要大量大樣本臨床試驗來驗證。

2.3 Mobocertinib(TAK-788) 作為一種小分子抑制劑，Mobocertinib(TAK-788)除了作用于EGFR，還可作用于人表皮生長因子受體2(HER2)[14]。有一、二期臨床研究顯示，Mobocertinib(TAK-788)治療EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR可達43%，mPFS可達7.3個月。基線有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR分別為56%和25%，mPFS分別為10.2個月和3.7個月，提示Mobocertinib(TAK-788)對腦轉(zhuǎn)移患者有較好療效[15]。目前，Mobocertinib(TAK-788)已獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準來治療化療后進展的EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其一、二期臨床研究的結(jié)果也在中國藥物評價中心接受審查，用于既往接受過至少一種全身性治療的EGFR ex20ins NSCLC患者。

2.4 波齊替尼 波齊替尼是一種新型肺癌靶向藥，其對HER2和EGFR插入突變都具有活性[16]。研究顯示，波齊替尼治療EGFR ex20ins NSCLC的ORR可達22.7%，mPFS為5.6個月，中位OS為9.5個月，提示波齊替尼對于治療EGFR ex20ins NSCLC患者具有較好的抗腫瘤活性。然而，波齊替尼的安全性令人擔(dān)憂。接受波齊替尼治療的患者中，3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為66%，其中50%發(fā)生皮疹，31%發(fā)生胃腸道反應(yīng)、7%發(fā)生口腔黏膜炎、3%發(fā)生甲溝炎；89%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷治療，76%因不良反應(yīng)減少了治療劑量[17]。目前，YANG等[16]的研究正在評估應(yīng)用小劑量波齊替尼的治療效果，結(jié)果仍待報道。

2.5 Amivantamab(JNJ-372) Amivantamab(JNJ-372)是一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，可通過結(jié)合胞外段區(qū)域來促進受體—抗體復(fù)合物的降解從而發(fā)揮治療作用[18]。一項開放標簽、多中心、一期臨床研究中，Amivantamab(JNJ-372)治療EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR為40%，mPFS為8.3個月，中位OS為22.8個月，提示Amivantamab(JNJ-372)無論從療效上還是安全性上均對EGFR ex20ins NSCLC具有治療潛力[19]。2021年，F(xiàn)DA批準Rybrevant(amivantamab-vmjw)用于治療EGFR ex20ins的NSCLC患者，這也是首款獲批應(yīng)用于治療攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者的藥物。目前，Amivantamab聯(lián)合一線化療治療EGFR ex20ins的NSCLC的三期研究正在進行，其結(jié)果有待報道。

2.6 伏美替尼伏美替尼是中國原研的第三代EGFR-TKIs，目前主要應(yīng)用于EGFR敏感突變和T790M突變[20]。HAN等[21]的研究公布了伏美替尼治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者的一線治療隊列結(jié)果，發(fā)現(xiàn)伏美替尼(240 mg)用于初次接受治療的EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR為60.0%，疾病控制率為100%，且所有患者均顯示靶病灶腫瘤縮小，其中7例患者腫瘤縮小超過30%。

2.7 DZD9008DZD9008是一款新型選擇性、不可逆的EGFR、HER2抑制劑，目前有2項關(guān)于DZD9008的一、二期研究正在進行[22]。YANG等[23]關(guān)于DZD9008的研究顯示，其治療攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR超過40%，并且發(fā)現(xiàn)其對Amivantamab(JNJ-372)耐藥患者也有療效，這顯示出DZD9008抑制Amivantamab(JNJ-372)耐藥的潛力。該研究還發(fā)現(xiàn)，每天接受一次300 mg劑量DZD9008口服治療的EGFR ex20ins NSCLC患者ORR可達41.9%，而每天口服一次200 mg的患者ORR為45.5%，提示低劑量DZD9008扔可發(fā)揮其療效。另外，DZD9008被發(fā)現(xiàn)對不同的EGFR ex20ins類型均有療效，其治療中國人群中常見的V769_D770insASV的ORR為40.0%、D770_N771insSVD的ORR為60.0%、其他類型的ORR為38.9%。DZD9008的小樣本療效數(shù)據(jù)目前在EGFR ex20ins靶向藥中屬于上游水平，其不良反應(yīng)通過劑量調(diào)節(jié)后也易于耐受。

2.8 CLN-081(TAS6417) CLN-081(TAS6417)是一種小分子EGFR抑制劑，對EGFR野生型及EGFR ex20ins的NSCLC肺癌患者均有療效[24]。2020年，CLN-081(TAS6417)的首個人體臨床試驗的中期結(jié)果于歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會上公布。在一期研究階段，受試EGFR ex20ins NSCLC患者依次接受30、45、65、100、150 mg的CLN-081(TAS6417)劑量遞增試驗，結(jié)果顯示，其總有效率為35%，疾病控制率為100%。在安全性方面，CLN-081(TAS6417)具有可接受的安全性、無劑量限制性毒性、無3級或以上藥物相關(guān)不良事件。這提示CLN-081(TAS6417)對于EGFR ex20ins NSCLC患者治療效果優(yōu)異且藥物不良反應(yīng)較低，安全性良好可控[25]。CLN-081(TAS6417)用其他EGFR ex20ins靶向藥物相比，最大的區(qū)別在于其對EGFR基因突變的廣泛適應(yīng)性和更高的突變選擇性。目前現(xiàn)有的EGFR-TKIs除奧希替尼外，基本都只適用于個別EGFR基因突變的情況，而CLN-081(TAS6417)除了能應(yīng)用于EGFR ex20ins，還能在EGFR18、21的罕見突變中起到效果[26]。因此，CLN-081(TAS6417)具有更大的臨床治療適應(yīng)窗口，可能使更多的EGFR罕見突變患者受益。

3 免疫治療

目前，免疫治療在EGFR ex20ins NSCLC患者中的研究數(shù)據(jù)很少。OU等[27]的研究探索了真實世界中攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者應(yīng)用免疫治療的療效及安全性數(shù)據(jù)，研究將11例和16例患者分別一線應(yīng)用免疫單藥和免疫聯(lián)合化療，其ORR分別為9.1%和18.8%，mPFS分別為3.1個月和4.5個月，中位OS分別為11.0個月和11.3個月；而二線接受免疫單藥治療的32例患者，ORR為3.1%，mPFS和OS分別為3.3個月和11.5個月。而另一項研究卻顯示，攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者接受免疫治療后的ORR為29%，mPFS為3.6個月[28]。兩項研究中接受免疫治療的EGFR ex20ins NSCLC患者ORR存在較大差異，因此，患者對免疫治療的獲益仍需進一步的研究。

綜上，EGFR ex20ins是一種罕見的EGFR基因突變，其結(jié)構(gòu)不同于經(jīng)典EGFR基因突變，對傳統(tǒng)治療方法反應(yīng)差，對EGFR-TKIs可產(chǎn)生耐藥，治療相對困難。目前，對于攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者而言，化療仍然是最有效且研究最為充分的治療方案，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療效果較有優(yōu)勢。一代及二代EGFR-TKIs對EGFR ex20ins NSCLC的治療效果較差，三代EGFR-TKIs雖然有部分研究數(shù)據(jù)，但差異較大，在后線無標準治療中可以將其作為一種治療方案進行嘗試。從目前的臨床研究中可以看出，奧西替尼、波奇替尼、Mobocertinib(TAK-788)及Amivantamab(JNJ-372)、伏美替尼等對對EGFR ex20ins NSCLC展示了一定的療效，但波奇替尼毒性較大，療效一般；Amivantamab(JNJ-372)安全性較好，但其療效剛剛達到靶向治療的最低標準。同時，DZD9008、CLN-081(TAS6417)等新興EGFR-TKIs在小樣本研究中已經(jīng)顯現(xiàn)不錯的療效，但仍需在大樣本的臨床試驗中得到驗證。而免疫治療在EGFR ex20ins NSCLC患者中的應(yīng)用資料不夠充分，其療效結(jié)論目前還不能確定。因此，對EGFR ex20ins NSCLC患者來說，新型EGFR-TKIs藥物帶來了治療的曙光，但這些藥物是否能給此類患者帶來更好的預(yù)后，還需要更多研究加以論證。