何小燕 黃卓慧 王詩鑌 侯彩蘭

[1 廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院臨床心理科，廣西柳州市 545005；2 廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院)廣東省精神衛(wèi)生中心心理科，廣東省廣州市 510810]

【提要】 精神病臨床高危(CHR)是精神分裂癥等精神病全面發(fā)作前存在的一個特殊狀態(tài)。對精神病CHR狀態(tài)人群進行識別及早期干預(yù)對于預(yù)防甚至延緩精神分裂癥等疾病的發(fā)生極為重要。轉(zhuǎn)化率是精神病CHR狀態(tài)研究的首要目標。影響精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素包括社會人口學因素、環(huán)境因素、臨床癥狀及社會功能、認知功能、遺傳因素、影像學特征等，但目前尚未發(fā)現(xiàn)有某個單一的因素能夠預(yù)測精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，而精神病CHR人群精神病性轉(zhuǎn)化預(yù)測模型的建立成為當前的研究熱點。本文簡要介紹了精神病CHR狀態(tài)的診斷標準、轉(zhuǎn)化率的現(xiàn)狀及影響精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素。

精神分裂癥是一種慢性致殘性疾病，臨床上以陽性癥狀(即妄想和幻覺等)、陰性癥狀(即情感淡漠、意志減退、無動力和快感缺乏等)及認知缺陷為特征。研究顯示，全球有0.5%～0.8%的人口患有精神分裂癥，是世界范圍內(nèi)25個主要致殘疾病之一[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防精神分裂癥具有非常重要的意義。有學者通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在確診前存在一些早期不典型的表現(xiàn)，例如感知覺異常、奇怪的想法、認知功能減退等，這段時期被稱為精神分裂癥前驅(qū)期，又被稱為“精神病超高危狀態(tài)”“精神病風險綜合征”或“臨床高危(clinical high risk，CHR)狀態(tài)”[2]。對于精神病CHR狀態(tài)的識別及干預(yù)成為防治精神分裂癥等重型精神病的窗口，而精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化為精神分裂癥等疾病(后文簡稱為精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化)的概率是精神病CHR狀態(tài)研究的首要內(nèi)容。為此，本文對精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率及其影響因素進行了文獻綜述。

1 精神病CHR狀態(tài)的診斷

1996年Yung等[3]闡述了精神病CHR狀態(tài)的診斷標準，定義了三類高危癥狀和功能障礙，包括輕微陽性癥狀狀態(tài)(attenuated positive symptom state，APSS)、短暫間歇性精神病狀態(tài)(brief intermittent psychotic state，BIPS)、遺傳風險和功能惡化狀態(tài)(genetic risk and deterioration state，GRDS)。評估精神病CHR狀態(tài)的常用工具有：精神病風險綜合征定式訪談(Structured Interview for Psychiatric Risk Syndrome，SIPS)[4]、高危精神病綜合性評估[5]、基于對精神分裂癥發(fā)作的回顧性評估的識別量表[6]、巴塞爾精神病篩查工具[7]、陽性和陰性綜合征量表[8]、簡要精神病評定量表[9]。國際上最常用的是高危精神病綜合性評估和SIPS。

2 精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化率的研究現(xiàn)狀

近年來,有關(guān)精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化率的研究報告結(jié)果存在差異。早期的研究報告顯示，超過50%的精神病CHR狀態(tài)患者在第一年內(nèi)出現(xiàn)了精神病性障礙[10]，而近期的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)精神病CHR狀態(tài)并未轉(zhuǎn)化為精神病性障礙，甚至存在從精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化至正常的情況[11-13]。Lim等[14]的研究顯示，2009～2013年期間精神病CHR狀態(tài)患者的轉(zhuǎn)化率明顯低于2005～2009年，這可能與評估方法及隨訪時間有關(guān)。Fusar-Poli等[15]的一項薈萃分析報告顯示，2 502例精神病CHR狀態(tài)患者的轉(zhuǎn)化率為29.2%，在出現(xiàn)癥狀后的6個月、12個月、18個月、24個月、36個月、36個月以上的轉(zhuǎn)化率分別為17.7%、21.7%、26.9%、29.1%、31.5%、35.8%。Schultze-lutter等[16]的薈萃分析結(jié)果顯示，精神病CHR狀態(tài)患者在隨訪6個月、1年、2年、3年、4年時的轉(zhuǎn)化率分別為9.6%、15.0%、19.4%、29.1%、25.3%。Raballo等[17]做了一項有關(guān)青少年精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化率的薈萃分析，結(jié)果顯示入組的533名青少年[年齡(15.8±0.8)歲]在隨訪6～72個月期間的轉(zhuǎn)化率為17.5%。我國有關(guān)精神病CHR狀態(tài)人群的轉(zhuǎn)化率研究報告較少，張?zhí)旌甑萚18]的研究結(jié)果顯示，517例精神病CHR狀態(tài)患者2年轉(zhuǎn)化率為20.3%。多數(shù)學者認為精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化集中在前3年，因此多數(shù)研究的追蹤隨訪時間在2～3年左右。Nelson等[13]在墨爾本對精神病CHR狀態(tài)患者進行了2.4～14.9年的長期追蹤研究，結(jié)果顯示，在追蹤隨訪期間，416例精神病CHR狀態(tài)患者的總轉(zhuǎn)化率為34.9%，約有60%的患者在最初兩年發(fā)生轉(zhuǎn)化。同時有學者認為不同亞型精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率存在差異。Fusar-Poli等[19]的一項薈萃分析結(jié)果顯示，4 227例精神病CHR狀態(tài)患者中，APSS患者占85%，BIPS患者占10%，GRDS患者占5%；APSS、BIPS、GRDS 患者12個月的轉(zhuǎn)化率分別為16%、22%、1%，24個月的轉(zhuǎn)化率分別為19%、39%、3%，36個月的轉(zhuǎn)化率分別為21%、38%、5%，≥48個月的轉(zhuǎn)化率分別為24%、38%、8%。一項薈萃分析結(jié)果顯示，9 222例精神病CHR狀態(tài)患者2年的轉(zhuǎn)化率約為19%[20]。上述研究提示，對精神病CHR狀態(tài)患者的干預(yù)至少要持續(xù)2年。

3 精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的預(yù)測因素

3.1 社會人口學因素 有關(guān)性別對精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化率影響的研究結(jié)果并不一致。有研究顯示，性別對精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化沒有影響，但也有少部分研究顯示男性精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率更高[21-23]。一項有關(guān)性別對精神病CHR狀態(tài)者影響的研究顯示，男性精神病CHR狀態(tài)患者有更嚴重的陰性癥狀、更差的社會功能和更長的精神病未治療期[24]。有關(guān)教育水平對精神病CHR轉(zhuǎn)化的影響目前尚未形成共識，但大多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)教育水平對精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化有影響，僅少數(shù)研究顯示教育水平低者更容易轉(zhuǎn)化[21,25-26]。在婚姻方面，對于婚姻狀況是否影響精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化，不同學者的觀點亦存在差異[21,27]。而在年齡方面，大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)基線年齡可以影響精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化[21,28]。此外，研究顯示移民不增加精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的風險[29]?？傊P(guān)于精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的社會人口學影響因素，目前尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。

3.2 環(huán)境因素

3.2.1 大麻：近期國外的一項薈萃研究顯示，幾乎一半的精神病CHR狀態(tài)患者曾使用過大麻[30]。吸食大麻后精神病CHR狀態(tài)患者會出現(xiàn)更多的輕微精神病癥狀和不尋常的想法。但大麻的使用對精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的作用尚不明確。一項薈萃分析顯示，精神病CHR狀態(tài)患者大麻濫用率或依賴率與精神病轉(zhuǎn)化率之間存在顯著關(guān)聯(lián)[31]；但是，另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，大麻濫用率或依賴率與精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化不存在關(guān)聯(lián)性[32]。

3.2.2 心理創(chuàng)傷：有關(guān)創(chuàng)傷經(jīng)歷對于精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的影響，各研究報告結(jié)果不一。多項研究顯示，與正常對照人群相比，精神病CHR狀態(tài)患者經(jīng)歷了更多的心理創(chuàng)傷。例如，2015年的一項薈萃分析結(jié)果顯示，精神病CHR狀態(tài)人群曾經(jīng)歷心理創(chuàng)傷的比例高達86.8%[33]。2016年的一項薈萃研究顯示，與未經(jīng)歷過性創(chuàng)傷的精神病CHR狀態(tài)患者比較，經(jīng)歷過性創(chuàng)傷的患者轉(zhuǎn)化率更高[34]。但另一項薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)歷創(chuàng)傷的精神病CHR狀態(tài)患者比未經(jīng)歷創(chuàng)傷的精神病CHR狀態(tài)患者具有更多的精神癥狀、社會功能更差，但沒有更高的轉(zhuǎn)化率[35]。

3.3 臨床癥狀及社會功能 研究顯示，更多陽性癥狀、言語紊亂癥狀及更嚴重的異常思維可能會進一步增加轉(zhuǎn)化風險[19,36-37]。陰性癥狀不會增加精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化風險，但陰性癥狀的持續(xù)時間越長精神病CHR狀態(tài)患者的社會功能越差[38-39]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，與正常人群相比，精神病CHR狀態(tài)患者基線功能受損，且基線功能越低的精神病CHR狀態(tài)患者其轉(zhuǎn)化率更高[40]。另外一項研究顯示，基線功能是精神病CHR狀態(tài)患者癥狀緩解的重要預(yù)測因子，具有更好基線功能的精神病CHR狀態(tài)患者可能具有更好的預(yù)后[41]。

3.4 認知功能 (1)神經(jīng)認知功能。一項薈萃分析結(jié)果顯示，與健康對照人群相比，精神病CHR狀態(tài)患者的整體神經(jīng)認知能力存在中度損傷，神經(jīng)認知功能損傷的嚴重程度介于精神分裂癥患者和健康對照人群之間[42]。還有多項薈萃分析證實神經(jīng)認知功能與精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化有關(guān)，即神經(jīng)認知功能受損越嚴重，轉(zhuǎn)化率越高[43-44]。(2)社會認知功能。社會認知功能缺陷在精神病CHR狀態(tài)患者中也較為常見，但一項有關(guān)社會功能認知對轉(zhuǎn)化率影響的薈萃分析結(jié)果顯示，社會認知功能缺陷對轉(zhuǎn)化沒有影響[45]。

3.5 遺傳因素 在基因多態(tài)性上，有多項研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)素1基因的SNP8NRG243177多態(tài)位點及兩個單倍體單核苷酸(rs12155594和rs4281084)的多態(tài)性能夠預(yù)測精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的發(fā)生情況[46-48]。有學者發(fā)現(xiàn)D-型氨基酸氧化酶激活劑基因rs1341402多態(tài)位點及rs778294位點與精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化有關(guān)[49]。還有研究顯示白細胞介素1β基因3個多態(tài)位點(rs1143633、rs16944、rs12621220)和一個單倍型位點(rs16944|rs4848306|rs12621220)與精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化相關(guān)[50]。

在基因表達上，有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)素1基因、泛素融合降解基因、酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶激活蛋白基因、核受體亞家族3C群成員基因的表達與精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化相關(guān)[51-52]。但Jagannath等[53]研究發(fā)現(xiàn)D-型氨基酸氧化酶(rs3918347、rs4623951)、D-型氨基酸氧化酶激活劑基因(rs778293、rs3916971、rs746187)和神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(rs10503929)基因多態(tài)性及其基因表達水平與精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化無關(guān)。

總之，有關(guān)遺傳學對精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化影響的研究報告較少，且得到驗證的結(jié)果也很少，但遺傳因素對精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的影響將是一個重要的研究方向。

3.6 影像學特征 作為精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的潛在預(yù)測工具，結(jié)構(gòu)性和功能性神經(jīng)影像學受到越來越多的關(guān)注。

3.6.1 結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學特征：(1) 腦灰質(zhì)。灰質(zhì)異?？赡苁瞧駷橹乖u估精神病CHR狀態(tài)最好的神經(jīng)影像學指標。某些區(qū)域的特異性顯影已經(jīng)被證明與精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化有關(guān)，包括前扣帶、額葉皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)、小腦和島葉皮質(zhì)[54-56]。近期一項薈萃研究結(jié)果顯示，與未轉(zhuǎn)化組患者相比，精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化組患者在精神病CHR狀態(tài)時期的右側(cè)顳極和顳上回，以及前扣帶回和右側(cè)扣帶回的皮質(zhì)灰質(zhì)減少更多[57]。(2)白質(zhì)。有研究顯示，CHR患者全腦白質(zhì)體積減小[58]，額枕下束及連接前顳葉和枕葉的下縱束減少[59-60]。Bloemen等[61]報告，與未轉(zhuǎn)化患者相比，精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化患者中顳上葉和外側(cè)殼核的分數(shù)各向異性降低，內(nèi)側(cè)顳葉的分數(shù)各向異性增加，但這一結(jié)果在另一項研究中未得到驗證[62]。

3.6.2 功能性神經(jīng)影像學特征：有關(guān)精神病CHR狀態(tài)的MRI研究報告顯示，在各種認知任務(wù)中大腦區(qū)域活動和/或功能連接存在異常，包括語言記憶和工作記憶、語言流暢性、社會認知[63]。然而，在功能性神經(jīng)影像學研究中，因為需要了解不同區(qū)域的功能經(jīng)常會設(shè)計不同的任務(wù)，這些任務(wù)設(shè)計及評估手段的不同使這些研究很難整合到一個統(tǒng)一的框架中。Allen等[64]研究發(fā)現(xiàn)，與未轉(zhuǎn)化患者相比，精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化患者前額葉皮質(zhì)、中腦和左海馬體的激活增強，中腦和前額葉皮質(zhì)之間的連通性增強，但這一發(fā)現(xiàn)尚未被其他研究驗證。另外，在一項關(guān)于大型精神病CHR狀態(tài)的隊列研究中，基線時小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的高連通性可以預(yù)測精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化[65]?？傊?，針對精神病CHR狀態(tài)患者的MRI研究表明，精神分裂癥患者的許多異常認知功能在前驅(qū)期就已經(jīng)受到影響，但是否對轉(zhuǎn)化有影響目前尚不明確。

4 預(yù)測模型

越來越多的學者意識到，單一因素預(yù)測精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的效度有限，因此很多研究開始構(gòu)建預(yù)測模型。一項薈萃分析納入了38項有關(guān)預(yù)測模型的研究，包括臨床預(yù)測模型(陽性癥狀、陰性癥狀、社會功能、大體功能)、生物預(yù)測模型(MRI的生物標志物、電生理數(shù)據(jù)、血液分析的相關(guān)指標)、神經(jīng)認知預(yù)測模型(智商、語言記憶、注意力、言語感知、執(zhí)行功能處理速度)、環(huán)境預(yù)測模型(藥物濫用、失業(yè)、地域性、社會適應(yīng)不良)、跨不同領(lǐng)域的預(yù)測模型組合(臨床、認知、生物等)；薈萃分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)測模型組合的陽性預(yù)測值相對較高，均高于單一模型，其中較為合適的是環(huán)境預(yù)測模型[66]。盡管預(yù)測模型越來越多，但是可運用于臨床實踐的模型極少，有關(guān)模型的內(nèi)部驗證及外部驗證的研究報告較少，這在一定程度上限制了模型的推廣使用，但這一領(lǐng)域?qū)⑹蔷癫HR狀態(tài)轉(zhuǎn)化預(yù)測的研究熱點之一。

5 研究展望

有關(guān)精神病CHR狀態(tài)的研究已經(jīng)成為近25年來精神病學研究的熱點，精神病CHR狀態(tài)的識別工具已經(jīng)得到了全球的認可，并在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。近年來，雖然精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率逐漸下降，但是發(fā)生轉(zhuǎn)化的精神病CHR狀態(tài)患者仍占有較高比例。具有哪些特征的精神病CHR狀態(tài)患者會發(fā)生轉(zhuǎn)化，已成為研究的重點及難點。目前發(fā)現(xiàn)社會人口學因素、環(huán)境因素、臨床癥狀及社會功能、認知功能、遺傳因素、影像學特征可影響精神病CHR狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。盡管如此，尚未有哪一個單一的因素能夠準確預(yù)測精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化，因此預(yù)測模型的建立成為近期研究的重點方向，但是由于大多數(shù)研究受到樣本量小或研究組定義異質(zhì)性的限制，預(yù)測模型難以推廣。今后的研究應(yīng)集中在更同質(zhì)的亞群，并評估臨床、遺傳和腦形態(tài)結(jié)構(gòu)性/功能性神經(jīng)影像學特征之間的聯(lián)系，建立綜合的動態(tài)預(yù)測模型，并且重視模型的內(nèi)部或外部交叉驗證，從而預(yù)測精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化的風險，為精準識別精神病CHR狀態(tài)轉(zhuǎn)化患者提供依據(jù)。