吳春紅 熊鳴峰 唐曉玲 王騰宇 熊墨年 王利勤※

（1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診部，江西 南昌 330200；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病中心，江西 南昌 330200；3.江西省中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合研究所，江西 南昌 330006；4.江西省中醫(yī)藥研究院熊墨年國醫(yī)名師傳承工作室，江西 南昌 330006）

腫瘤歸屬于中醫(yī)學(xué)“巖證”“石瘕”或“石疽”等范疇，腫瘤的常見治法有清熱解毒、扶正祛邪及軟堅(jiān)散結(jié)等。從病因?qū)W講，“熱毒”屬于腫瘤形成的“癌毒”，當(dāng)身體中的火熱亢盛時(shí)，就會燒灼津液成痰，從而引起氣機(jī)郁滯，形成痰阻之象，導(dǎo)致體內(nèi)的經(jīng)絡(luò)及臟腑的郁結(jié)，引起腫瘤的形成。當(dāng)體內(nèi)熱毒壅盛時(shí)，臨床通常表現(xiàn)為局部的腫塊及熱痛，也可表現(xiàn)為壯熱，且可能久久不能退熱，伴隨著大便秘結(jié)，小便偏黃，甚至口干口渴的癥狀；并可見舌質(zhì)紅，舌苔黃以及脈數(shù)等體征；表明該證是由熱邪熾盛，蘊(yùn)結(jié)成毒所致。

歷代醫(yī)家對當(dāng)今多發(fā)的腫瘤早有論述，比如在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“息積”，相當(dāng)于現(xiàn)在臨床的肺癌，而“腸覃”則相當(dāng)于臨床的大腸癌。同時(shí)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中還有關(guān)于腫瘤的病因之說“邪氣留止，積聚乃傷”，也將“積證”歸屬于腫瘤領(lǐng)域。在著名中醫(yī)古籍《雜病源流犀燭》中也有“邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊”的相關(guān)闡述，將腫瘤的病因進(jìn)行了更進(jìn)一步的闡述。近幾年有研究者提出腫瘤的發(fā)病因素，與腫瘤抑制基因的失活、原癌基因的激活及凋亡調(diào)控基因的受阻有密切聯(lián)系，這些過程又與體內(nèi)的脂質(zhì)代謝有關(guān)[1]。鑒于腫瘤的預(yù)后不佳，臨證常將中藥配伍以提高腫瘤的療效，并減少放化療可能帶來的不良作用，提高患者帶病生存的生活質(zhì)量，也為延長腫瘤患者的生存期提供更多可能。研究者經(jīng)過現(xiàn)代的藥理學(xué)及臨床實(shí)驗(yàn)研究篩選出一些可能具有抗腫瘤作用的中藥配伍，在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上結(jié)合其他藥物加減使用，可提高臨床療效。其中，白花蛇舌草配伍半枝蓮就是常見的一組抗腫瘤藥對。本文將從此二藥的藥效及配伍意義、作用方式等方面進(jìn)行闡述，以期對白花蛇舌草配伍半枝蓮治療腫瘤有更系統(tǒng)的了解。

1 白花蛇舌草 半枝蓮的來源及作用

據(jù)分析，白花蛇舌草（Hedyotis diffusa Willd）屬于茜草科的植物，味甘、淡，性涼，以全草入藥，出自《廣西中藥志》，歸心、肝、脾經(jīng)，具有清熱解毒、活血止痛及利尿消腫之功效。而半枝蓮（Scutellaria barbata）為唇形科黃芩屬植物，味辛、苦，性寒，全草入藥，出自《江蘇省植物藥材志》，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有清熱解毒及散瘀活血的作用。白花蛇舌草與半枝蓮?fù)瑢偾鍩峤舛绢愃幬?，皆具有苦、寒之性。其中，白花蛇舌草是以齊墩果酸為標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行鑒定，半枝蓮則以野黃苓苷為標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行測定，二者配伍后，化學(xué)成分將發(fā)生很大的變化，常用于腫瘤的治療，而且該藥對配伍應(yīng)用后的抗腫瘤作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單味藥[2]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[3]表明，半枝蓮配伍白花蛇舌草后二者的提取物及其所含成分對結(jié)、直腸癌，肝癌及乳腺癌等有顯著的抑制作用，已經(jīng)有一些關(guān)于白花蛇舌草藥效的研究[4]，發(fā)現(xiàn)其可通過抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，并降低細(xì)胞的遷移能力來產(chǎn)生清熱解毒散結(jié)、抗腫瘤的作用。同時(shí)也有研究證明半枝蓮可以通過促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞增殖、抗血管生成因素的活性及抗炎、抗氧化等途徑，發(fā)揮治療腫瘤的作用[5]。

2 關(guān)于半枝蓮與白花蛇舌草配伍的意義

2味中藥的配伍又稱作“藥對”或“對藥”，是指將2種藥物結(jié)合起來以產(chǎn)生協(xié)同或增效減毒作用的中藥組，配伍藥對可以在單味藥與整體方之間起到重要作用，它既可以成為整體方的主干，也可以作為整體方的基礎(chǔ)。中藥配伍治療腫瘤逐漸成為研究者的興趣點(diǎn)，白花蛇舌草配伍半枝蓮是臨證中常見的治療腫瘤的藥對，二者配伍符合“七情和合”的理論和組方原則，在經(jīng)典方劑中很常見，對腫瘤的治療效果確切。藥對的組成具有一定的規(guī)律性，其組成方式是二藥藥性在某種程度上的相符與制約，包括相須、相使及相畏的配伍等[6]。

白花蛇舌草和半枝蓮均為全草類中藥，煎熬方便，患者依從性也好；且二者均具有清熱抗癌及軟堅(jiān)化瘀的功效，在增強(qiáng)機(jī)體免疫、抑制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡以及減低端粒酶的活性等方面體現(xiàn)了顯著的協(xié)同作用[7，8]。二者配伍后組成許多經(jīng)驗(yàn)方如“二半二白湯”“腫瘤和方”“肺癌輔助治療方”“丙肝靈”“乙肝解毒湯”“胃炎停口服液”等。經(jīng)臨床報(bào)道在治療腫瘤方面，二者配合組方比單獨(dú)用藥療效更為顯著。

人體的免疫屏障是我們身體健康的保障，機(jī)體免疫力降低及細(xì)胞凋亡對腫瘤的發(fā)病至關(guān)重要，而白花蛇舌草配伍半枝蓮可以提高機(jī)體免疫力，改變腫瘤的發(fā)病與人體的內(nèi)環(huán)境之間的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞可從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到身體其他部位并繼續(xù)生長，是威脅人類生命的重要因素之一。腫瘤的轉(zhuǎn)移細(xì)胞具有很強(qiáng)的免疫性和逃逸免疫功能。也就是說，可以提高免疫功能的藥物，是可以產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的生長的作用的。同時(shí)，關(guān)于細(xì)胞凋亡的概念，其是由體內(nèi)、外眾多原因引起細(xì)胞內(nèi)的死亡程序?qū)е录?xì)胞凋亡的過程。細(xì)胞凋亡過程失去控制是腫瘤形成的重要因素，當(dāng)細(xì)胞的促凋亡活性受抑制和抗凋亡因素被激活時(shí)，細(xì)胞將不能正常凋亡而是長期存活，導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞的動態(tài)失衡，導(dǎo)致了腫瘤的形成。所以，藥物能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，就可起到抗腫瘤的作用。

半枝蓮和白花蛇舌草均具有消腫化瘀、清熱解毒、利尿除濕、消除各類炎癥等藥理作用，含有豐富的黃酮類化合物、活性多糖、生物堿、多酚類及甾體皂苷等化學(xué)成分。其中，黃酮是半枝蓮和白花蛇舌草中所含有的一種有效成分，其在防治慢性心腦血管疾病及抗腫瘤等方面有非常好的作用[7]。也就是說，半枝蓮配伍白花蛇舌草后產(chǎn)生的多種化學(xué)成分對腫瘤具有顯著治療作用，雖然關(guān)于單個(gè)藥物的療效已經(jīng)有一些機(jī)制研究，但是關(guān)于二者配伍及其組分之間的療效及機(jī)制研究尚少見，值得繼續(xù)深入進(jìn)一步研究。

3 半枝蓮配伍白花蛇舌草治療常見腫瘤的研究進(jìn)展

原發(fā)性肝癌是我國當(dāng)今最常見的惡性腫瘤之一，病死率比較高；同時(shí)，乳腺癌也是女性中最常見的、嚴(yán)重威脅女性健康及生命的惡性腫瘤之一，其病死率居于女性惡性腫瘤的首位。

3.1 對肝癌的治療作用 每年在我國約有11萬人會死于肝癌，但是肝癌的發(fā)病病機(jī)很不簡單，可能是因?yàn)橐倚透窝撞《净虮透窝撞《镜母腥?、黃曲霉素或者飲用水受到污染等。而這些因素都屬于中醫(yī)中“毒”的內(nèi)容，這個(gè)“毒”其實(shí)也是臨床中肝癌的基本病機(jī)之一?？梢姡伟┑陌l(fā)病與機(jī)體的正氣虛弱和熱毒等有非常大的關(guān)系；也就是說，提高免疫力及清熱解毒是中醫(yī)中藥防治肝癌的常用方法。

白花蛇舌草及半枝蓮都具有較好的抗病毒作用，基于“癌毒”的相關(guān)理論指示，張玉等[8]通過應(yīng)用“消癌解毒，益氣養(yǎng)陰”的治療方法，創(chuàng)制了以白花蛇舌草、半枝蓮為主要配伍成分的消癌解毒方；研究表明消癌解毒方可對H22細(xì)胞株產(chǎn)生顯著的抑制作用。該方發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡可能是與抑制MMP-2分子的活性相關(guān)。研究者[9]還通過對白花蛇舌草配伍半枝蓮的微粉研究，發(fā)現(xiàn)該配伍可通過調(diào)控小鼠H22肝癌細(xì)胞的細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡，將肝癌細(xì)胞阻滯在G1→S期，從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。也有研究[10]表明，該配伍有直接抑制肝癌細(xì)胞的作用，并可延長模型小鼠的存活期。劉瑾[11]通過移植性H22肝癌動物模型，得出改組配伍微粉可產(chǎn)生上調(diào)Bax及下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，配伍組的藥效比同劑量的普通粉療效更明顯。表明該配伍可通過加快腫瘤細(xì)胞的凋亡過程而產(chǎn)生抑制腫瘤的作用。賈泰元等[12]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草配伍半枝蓮能顯著改善巨噬細(xì)胞的免疫力，可見該配伍的抗腫瘤作用可能是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的。

可見，研究者已經(jīng)通過從提高免疫力、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖等各方面對肝癌的治療進(jìn)行探討，從臨床藥效學(xué)到可能的作用機(jī)制方面進(jìn)行研究，驗(yàn)證半枝蓮配伍白花蛇舌草對肝癌的療效。

3.2 對乳腺癌的治療作用 乳腺癌的病因尚未完全清楚，但其患病率連年上升。中醫(yī)將乳腺癌辨證分型為肝郁氣滯、瘀結(jié)痰滯及瘀毒蘊(yùn)結(jié)等型，常用的治法包括疏肝解郁、軟堅(jiān)散結(jié)及祛瘀解毒等。白花蛇舌草與半枝蓮二藥配伍，功效為清熱消瘀散結(jié)，可以達(dá)到有效治療乳腺癌的目的。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌的病死率是女性惡性腫瘤致死的首要因素[13]。關(guān)于乳腺癌越來越多的各種綜合治療方案，主要包括手術(shù)療法、內(nèi)分泌治療、放療、化療及分子靶向治療等，雖然可以提高乳腺癌患者的生存率，但仍有很高的復(fù)發(fā)率及較大的毒副反應(yīng)等，出現(xiàn)惡心、脫發(fā)、疲乏甚至心臟功能不全等表現(xiàn)[14]。

因此，尋找一種高效、毒副作用小的抗乳腺癌藥物成為目前治療乳腺癌的研究方向之一。臨床中，中醫(yī)藥已經(jīng)大范圍地應(yīng)用在乳腺癌的治療方案中，可明顯減少腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，減少腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，降低放化療的毒副作用，且對改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量及其他方面有著非常明顯的特色和優(yōu)勢。研究者也從臨床觀察實(shí)驗(yàn)方面探討半枝蓮配伍白花蛇舌草治療乳腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌具有非常顯著的臨床療效，且不良作用少，對提高患者的生存期意義非常大，值得臨床深入推廣應(yīng)用[15]。

4 發(fā)展前景及方向

對藥是將2種藥物進(jìn)行配伍，一方面用于減輕單味藥產(chǎn)生的不良作用，另一方面也可全面兼顧病情，提高臨床療效，以縮短患者的病程。關(guān)于中藥配伍的藥代及藥效動力學(xué)等研究表明，藥物經(jīng)配伍使用后能改變原來藥物中的有效化學(xué)成分，而這些化學(xué)成分可能跟藥物臨床療效和毒性密切相關(guān)。中草藥在被吸收入人體后，可通過人體內(nèi)的各種靶點(diǎn)及藥效途徑來發(fā)揮藥物有效作用，也可能會帶來整個(gè)生命體系中的分子及細(xì)胞等許多結(jié)構(gòu)及生物功能的變化。這些影響也可能會出現(xiàn)在與其相關(guān)的代謝物之中。綜上所述，筆者發(fā)現(xiàn)有些研究者通過臨床療效及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，對半枝蓮配伍白花蛇舌草進(jìn)行研究，根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論和中藥之間發(fā)揮作用的相互關(guān)系，推測半枝蓮與白花蛇舌草的配伍藥物之間發(fā)揮作用的過程可能在以下環(huán)節(jié)中體現(xiàn)：（1）二者配伍前后活性成分發(fā)生的改變；（2）人體對二者配伍前后的活性成分的消化及代謝過程的改變；（3）二者配伍前后增效減毒作用。也就是說，要更明確白花蛇舌草配伍半枝蓮的作用及機(jī)制，可從以上3個(gè)方面進(jìn)行探討，以闡明半枝蓮配伍白花蛇舌草的物質(zhì)基礎(chǔ)。其中，代謝組學(xué)對了解認(rèn)識中藥之間相互作用的物質(zhì)基礎(chǔ)、對方劑中的藥物配伍科學(xué)性、對臨證的準(zhǔn)確用藥以及對有關(guān)中醫(yī)證候的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，均表現(xiàn)出了重要的科學(xué)涵義。本課題組也在前期研究中，通過臨床觀察及代謝組學(xué)的理論，對中藥的配伍作用及機(jī)制進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過配伍后藥物的增效減毒作用明顯加強(qiáng)，更好地指導(dǎo)了臨床用藥[16，17]。

因此，筆者將在以后工作中進(jìn)一步對白花蛇舌草與半枝蓮配伍進(jìn)行研究，通過研究配伍前后活性藥物的吸收及代謝情況，來闡明該配伍藥對的更多作用及可能相關(guān)的機(jī)制，從而為其更有效地應(yīng)用于臨床提供更多的有力科學(xué)依據(jù)。

5 小結(jié)

白花蛇舌草和半枝蓮配伍在復(fù)方中的應(yīng)用，在臨床研究中較多，但是對于二者的配伍劑量多少和抗腫瘤的作用機(jī)制相關(guān)性研究比較少，建議進(jìn)一步深入研究通路機(jī)制，以探求該對藥對腫瘤的最佳配伍作用及其相關(guān)機(jī)制，為臨證用藥提供更明確的方向，并指導(dǎo)進(jìn)一步用藥。