張楠 鐘文耀 田文

多指(趾)畸形是最常見(jiàn)的先天性肢體畸形之一，表現(xiàn)為多于正常數(shù)目的手指或足趾，通常為一種孤立的疾病，少數(shù)情況下作為畸形綜合征的一部分伴隨其他臨床表現(xiàn)出現(xiàn)[1]。多指可以分為3種類(lèi)型：軸前多指(preaxial polydactyly，PPD)、中軸多指(axial polydactyly)和軸后多指(postaxial polydactyly，PAP)[1]。軸前多指又稱(chēng)橈側(cè)多指，多采用Wassel分型，Ⅳ型最多見(jiàn)[2]。軸后多指又稱(chēng)尺側(cè)多指，多采用Stelling-Twrek分型，Ⅱ 型最多見(jiàn)。中軸多指較為少見(jiàn)。在改良Oberg-Manske-Tonkin(OMT)分類(lèi)法中，多指畸形歸為手部軸形成分化障礙，具體可依據(jù)軸線(xiàn)分為橈-尺(前-后)軸形成分化障礙的重復(fù)畸形、背-腹軸形成分化障礙的重復(fù)畸形及未明確軸線(xiàn)的復(fù)合畸形，例如中央型多并指[3]。足趾重復(fù)畸形分型多采用手指多指分類(lèi)方法[4]。本文對(duì)多指(趾)畸形患兒的流行病學(xué)特征和發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)。

一、發(fā)病情況

中國(guó)多指(趾)畸形發(fā)病率為21.40/萬(wàn)；2000—2018年該病發(fā)病率一直居于主要出生缺陷第2順位，且持續(xù)增加；男性多指(趾)發(fā)生率(25.57/萬(wàn))高于女性(16.78/萬(wàn))，城市人群多指(趾)發(fā)生率(22.96/萬(wàn))高于農(nóng)村人群(19.19/萬(wàn))[5]。

中國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)包括醫(yī)院監(jiān)測(cè)和人群監(jiān)測(cè)[6]。人群監(jiān)測(cè)比醫(yī)院監(jiān)測(cè)的時(shí)間跨度更大，對(duì)一部分隱性缺陷的監(jiān)測(cè)結(jié)果更準(zhǔn)確(表1)。無(wú)論是通過(guò)何種監(jiān)測(cè)方法，一旦確診病例，則由監(jiān)測(cè)人員收集相關(guān)信息并填寫(xiě)《出生缺陷兒登記表》。多指(趾)畸形發(fā)病率居高不下，屬于中國(guó)主要出生缺陷監(jiān)測(cè)疾病。目前較少有針對(duì)多指(趾)畸形的流行病學(xué)研究，多數(shù)研究為基于單個(gè)城市內(nèi)單個(gè)或多個(gè)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)數(shù)據(jù)對(duì)監(jiān)測(cè)范圍內(nèi)圍產(chǎn)兒所有出生缺陷的整體描述和研究，其中多指(趾)畸形發(fā)病率見(jiàn)表2。

2004年周光萱等[7]基于出生缺陷監(jiān)測(cè)資料的研究較為全面，結(jié)果顯示1996—2000年圍產(chǎn)兒多指(趾)畸形平均發(fā)生率為9.45/萬(wàn)，單發(fā)畸形發(fā)生率為8.35/萬(wàn)，多發(fā)畸形發(fā)生率為1.10/萬(wàn)，且呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，城鄉(xiāng)之間無(wú)顯著差異，男性發(fā)生率較女性高。2000—2018年多指(趾)畸形發(fā)生率持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)不變，男性發(fā)生率較女性高，城市發(fā)病率較農(nóng)村高[4]。

周光萱等[7]通過(guò)對(duì)31個(gè)省和直轄市發(fā)病數(shù)據(jù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，多指(趾)畸形發(fā)病率存在地域差異，各省市發(fā)生率為4.34/萬(wàn)～17.78/萬(wàn)，其中廣西發(fā)病率最高，青海發(fā)病率最低。在近年各地多指畸形發(fā)生調(diào)查報(bào)告中，內(nèi)蒙古和湖北等地發(fā)病率高，山東發(fā)病率最低。未見(jiàn)到近期青海相關(guān)報(bào)道。此外，研究者還對(duì)圍產(chǎn)兒各季節(jié)疾病發(fā)生率進(jìn)行了比較，結(jié)果為無(wú)顯著差異；發(fā)生部位右側(cè)(45.62%)多于左側(cè)(34.96%)，單側(cè)(80.58%)多于雙側(cè)(19.41%)。

國(guó)外多指(趾)畸形發(fā)病率見(jiàn)表3。多指(趾)畸形在不同人群發(fā)病率不同。通過(guò)紐約先天畸形注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)(NYCMR)數(shù)據(jù)可知，紐約州多指(趾)發(fā)病率為23.4/萬(wàn)，其中紐約市為21.9/萬(wàn)[8]。不同族群的發(fā)病率有顯著差異。Bingle和Niswander[9]1964—1969年對(duì)44 269名美國(guó)印第安人和阿拉斯加?jì)雰哼M(jìn)行了調(diào)查，對(duì)象數(shù)量約為同一時(shí)期美國(guó)印第安新生兒總數(shù)的一半，統(tǒng)計(jì)結(jié)果為美國(guó)印第安人多指(趾)畸形發(fā)病率為24/萬(wàn)，約為同時(shí)期白人發(fā)病率(13.2/萬(wàn))及南美人群發(fā)病率(10.1/萬(wàn))的2倍[10-11]。2001年，Giele等[12]報(bào)道西澳大利亞人群上肢畸形發(fā)病率為19.8/萬(wàn)，其中多指發(fā)病率為4.3/萬(wàn)。瑞典斯德哥爾摩人群11年間多指畸形發(fā)病率為6.0/萬(wàn)，其中尺側(cè)多指(3.5/萬(wàn))最多見(jiàn)，其次為橈側(cè)多指(2.3/萬(wàn))，中央多指最少見(jiàn)(0.2/萬(wàn))[13]。英國(guó)愛(ài)丁堡新生兒登記處數(shù)據(jù)顯示，52 029名新生兒中尺側(cè)多指發(fā)病率6.7/萬(wàn)，橈側(cè)多指發(fā)病率為4.0/萬(wàn)[14]。

不同種族多指發(fā)病率及類(lèi)型不同。黑人尺側(cè)多指尤其是其中的B型發(fā)病率更高，在南美和非洲的黑人中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)[11]。Charles研究報(bào)道在黑人和白人中尺側(cè)多指均較橈側(cè)多指多見(jiàn)，兩組人群橈側(cè)多指發(fā)病率相似(0.8/萬(wàn))，而尺側(cè)多指在黑人中發(fā)病率(135.3/萬(wàn))是白人的11倍(12.4/萬(wàn))[10]。美國(guó)印第安人尺側(cè)多指畸形發(fā)病率(10.7/萬(wàn))也高于橈側(cè)多指(2.5/萬(wàn))[9]。Bingle和Niswander[9]報(bào)道純種印第安人多指發(fā)病率(2.96/萬(wàn))較非純種印第安人(1.32/萬(wàn))高；Castilla等[11]報(bào)道在人口主要為黑人后裔的烏拉圭多指發(fā)病率也較高。

瑞典、南美和中國(guó)的相關(guān)研究結(jié)果均證實(shí)男性多指畸形發(fā)病較女性高；而英國(guó)和美國(guó)在針對(duì)黑人和白人的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，多指畸形發(fā)病率與性別沒(méi)有相關(guān)性。這種差異的具體原因還有待分析。

二、胚胎發(fā)育

多指畸形在改良OMT分類(lèi)法中被歸為手部軸線(xiàn)形成分化障礙[2]。人胚胎發(fā)育到第4周肢芽萌發(fā)，第8周手指和足趾明顯并出現(xiàn)分節(jié)，第24周指甲全部出現(xiàn)，四肢發(fā)育完全。于此過(guò)程中3個(gè)軸線(xiàn)(遠(yuǎn)近軸、尺橈軸和背腹軸)與四肢的立體結(jié)構(gòu)發(fā)育有密切關(guān)系。

表1 中國(guó)出生缺陷醫(yī)院監(jiān)測(cè)和人群監(jiān)測(cè)的比較

表2 中國(guó)部分地區(qū)圍產(chǎn)兒多指(趾)畸形發(fā)生率

表3 國(guó)外報(bào)道的多指(趾)畸形發(fā)生率

肢體遠(yuǎn)近軸受外胚層頂嵴(apical ectodermal ridge，AER)和纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)控制，遠(yuǎn)近軸分化異常與短指和短肢等異常相關(guān)。尺橈軸分化受到極性活化區(qū)(zone of polarizing activity,ZPA)的音猥蛋白(sonic hesgehog,SHH)的影響。Iber 和Germann[15]提到位于肢芽尾緣側(cè)區(qū)ZPA通過(guò)形態(tài)發(fā)生素誘導(dǎo)指(趾)發(fā)生和極性排列；SHH是一種與ZPA極化功能有關(guān)的形態(tài)發(fā)生素，通過(guò)在肢芽形成濃度梯度影響肢芽沿尺橈軸的分化[16]。此外，SHH可借由近端視黃酸(retinoic acid，RA)將尺橈軸同遠(yuǎn)近軸發(fā)育協(xié)調(diào)起來(lái)。RA作為一種形態(tài)發(fā)生素，可誘導(dǎo)SHH異位發(fā)生并通過(guò)激活Meis1/2表達(dá)促進(jìn)肢體發(fā)育[17]。多拇可能是由反應(yīng)擴(kuò)散(react-diffuse)異常導(dǎo)致的，但由于物理限制，不夠形成兩個(gè)形態(tài)完全一致的拇指，因此多余拇指都較健側(cè)拇指小。由于尺橈軸的分布梯度是由尺側(cè)向橈側(cè)，尺側(cè)多拇形成較橈側(cè)多拇早且相對(duì)更大。Lam等[18]認(rèn)為，拇指重復(fù)畸形同前肢的其他缺陷(橈側(cè)發(fā)育不全和鏡影手)可能都源自異位SHH對(duì)橈側(cè)骨結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)的抑制。

背腹軸的發(fā)育由分布于背側(cè)外胚層的WNT-7α調(diào)控[19]。WNT-7α表達(dá)異常同腹背軸的重復(fù)畸形發(fā)生相關(guān)。

三、遺傳因素

多指(趾)畸形病例多為散發(fā)，部分畸形患者有家族史或基因變異。根據(jù)Temtamy-McKusick分類(lèi)，PPD可分為4種亞型：Ⅰ型(PPD 1，OMIM 174400)為二指節(jié)拇指多指；Ⅱ型(PPD 2，OMIM 174500)為三指節(jié)拇指多指(triphalangeal polydactyly thumb，TPT)；Ⅲ型(PPD 3，OMIM 174600)為示指多指；Ⅳ型(PPD 4，OMIM 174700)為多指并指。PAP主要涉及小指，根據(jù)多余指發(fā)育狀況進(jìn)一步分為A型(發(fā)育良好)和B型(發(fā)育不良)，其中A型PAP可以分為8種遺傳類(lèi)型。

PPD2，即TPT，可分為兩種類(lèi)型：第1種表現(xiàn)為拇指外形相對(duì)正常，拇指額外的中節(jié)指骨呈三角形、梯形或矩形形狀，常伴有遠(yuǎn)節(jié)指骨的尺側(cè)或橈側(cè)偏斜；第2種表現(xiàn)為畸形拇指位于手指平面，3個(gè)指節(jié)完全發(fā)育，也被認(rèn)為是伴有拇指缺失的示指多指畸形。臨床上某些三指節(jié)拇指畸形可同時(shí)具有上述兩種類(lèi)型特征，此外，遺傳家系中不同世代間兩種表型表明上述兩種三節(jié)指分型為同一過(guò)程的不同變體，但這一觀點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。PPD2定位于7q36[23]。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，肢體發(fā)育膜蛋白1(limb development membrane protein 1，LMBR1)基因第5內(nèi)含子ZPA調(diào)控序列(ZPA regulatory sequence，ZRS)的致病突變或重復(fù)通過(guò)影響SHH的表達(dá)導(dǎo)致三指節(jié)拇畸形[24]。

PPD3，即示指多指，表現(xiàn)為伴或不伴有拇指缺失的示指多指畸形。示指多指畸形的皮紋是診斷該畸形的重要表現(xiàn)，示指多指患者手掌掌紋于多余示指下方存在一個(gè)三角，其近端(額外A線(xiàn))于拇指區(qū)呈弓形并止于手部橈側(cè)。由于PPD2同PPD3的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)有部分重疊，PPD3的染色體定位多位于7q36，呈常染色體顯性遺傳特征[25]。

PPD4，即多并指畸形，其致病基因定位于7p14.1處GLI3基因，GLI3鋅指上游或鋅指區(qū)域內(nèi)的截短突變常導(dǎo)致多指(趾)(軸后多指A/B型或軸前多指Ⅳ型 )和格雷格頭并指(趾)綜合征(Greig cephalo polysyndactyly syndrome，GCPS)[26]。

PPD的遺傳方式和致病基因定位見(jiàn)表4。

2.PAP：PAPA1和PAPB均由位于7p14.2的GLI3基因突變引起。GLI3基因C端突變導(dǎo)致PAPA，遺傳學(xué)上可認(rèn)為PAPB是PAPA1的變體。既往研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)家系GLI基因不同位置的雜合突變同PAPA1的發(fā)生有關(guān)[3-4，27-28]。

PAPA2定位于13q21-q32，PAPA3定位于19p13.2-p13.2，PAPA4定位于7q21-q34，PAPA5遺傳方式為常染色體顯性，定位于13q13.3-13q21.2，四者均未發(fā)現(xiàn)特定基因同PAPA的發(fā)病有關(guān)[28，32]。PAPA6與ZNF141基因有關(guān)[33]。ZNF基因包括4個(gè)外顯子，編碼474個(gè)氨基酸，其編碼蛋白屬于C2-H2鋅指蛋白家族，在全身多個(gè)組織中表達(dá)，但在肢體發(fā)育過(guò)程中的作用尚不清楚。2017年Umair等[35]于巴基斯坦一個(gè)5代家系中發(fā)現(xiàn)了定位于7p22.3的IQCE基因的PAPA7。

PAP遺傳方式及致病基因定位見(jiàn)表5。

3.中軸多指：中軸多指較為罕見(jiàn)，目前并未發(fā)現(xiàn)引起中軸多指的致病位點(diǎn)或基因。

除以上多指畸形外，臨床上還存在較為復(fù)雜的多指畸形。鏡影手(mirror-image duplication,MIP)，可作為L(zhǎng)aurin-Sandrow綜合征的一部分或獨(dú)立存在，具體表現(xiàn)為指(趾)的鏡像復(fù)制，與其發(fā)生相關(guān)的基因?yàn)镸IPOL1，PITX1和LMBR1[40]；Hass型多指，表現(xiàn)為完全的指(趾)皮膚多并指畸形，其遺傳規(guī)律表現(xiàn)為外顯率不同的常染色體顯性遺傳，定位于7q36[41]；Palmer多指，即腹(背)側(cè)多指，表現(xiàn)為手或足腹(背)側(cè)有一額外指(趾)，其遺傳方式、外顯率及致病位點(diǎn)及基因目前都尚未確定[42]。復(fù)雜多指的遺傳方式及致病基因定位見(jiàn)表6。

四、環(huán)境因素

除遺傳因素外，多指(趾)的發(fā)病還受其他因素影響。過(guò)往研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群出生缺陷受到以下因素影響：①缺陷家族遺傳史；②既往出生缺陷史；③近親結(jié)婚；④母親方面因素，如母親年齡過(guò)小、文盲、營(yíng)養(yǎng)不良、從事重體力勞動(dòng)、有寵物接觸史、射線(xiàn)暴露史、孕早期飲酒、多孕(產(chǎn))次、存在不良情緒和妊娠合并癥等；⑤父親方面因素：吸煙、飲酒、接觸毒物和孕前合并其他疾病等；⑥孕產(chǎn)方面因素：早產(chǎn)兒、雙胎和多胎史以及低出生體質(zhì)量等[44，48]。2018年施佳等[47]完成一項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示孕期母親主動(dòng)或被動(dòng)吸煙是后代發(fā)生多指(趾)畸形的顯著危險(xiǎn)因素。孕早期生活和工作環(huán)境中的汞暴露也是多指(趾)畸形的危險(xiǎn)因素之一。張衛(wèi)等[48]的研究結(jié)果表明汞的環(huán)境暴露是多指(趾)畸形的危險(xiǎn)因素之一，水果中富含的維生素C可拮抗汞毒性，飲食中水果攝入頻率較低也與多指(趾)畸形的發(fā)生相關(guān)。母親孕前和孕早期較多的PM10和SO2環(huán)境暴露可能與后代多指(趾)和并指(趾)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。北京積水潭醫(yī)院手外科對(duì)2016年8月至2018年12月接診的先天畸形患者566 例的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中多指畸形220例，占38.9%，將患者與周邊的幼兒園幼兒和小學(xué)生432例進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素包括手外科先天畸形性疾病家族史、孕早期服藥、非第1胎、未規(guī)律產(chǎn)檢、煙草接觸、孕早期感冒或感染、母親年齡小和父親年齡大等，其中家族史相關(guān)性最強(qiáng)，其次為孕早期用藥。

表4 軸前多指的遺傳方式和基因位點(diǎn)

表5 軸后多指的遺傳方式和基因位點(diǎn)

表6 復(fù)雜多指的遺傳方式和基因位點(diǎn)

國(guó)外研究結(jié)果顯示胎兒多指(趾)和并指(趾)畸形的患病風(fēng)險(xiǎn)同母親年齡過(guò)小、孕期吸煙、孕期接觸農(nóng)業(yè)化學(xué)物質(zhì)和妊娠合并糖尿病等因素有關(guān)[49-50]。但是，這些研究并非專(zhuān)門(mén)針對(duì)多指(趾)患者，而是將多指(趾)患者納入先天性肢體缺陷進(jìn)行的研究，其中遺傳或環(huán)境因素與后代多指(趾)畸形的關(guān)系不明確。2013年的一項(xiàng)研究結(jié)果表明環(huán)境因素是PPD形成的重要影響因素，低出生體質(zhì)量對(duì)于散發(fā)性PPD1是非常重要的危險(xiǎn)因素[20]。

多指(趾)是手(足)部先天性畸形疾病中最常見(jiàn)的一種，近年來(lái)對(duì)它的研究不斷完善。多指(趾)畸形患者手(足)部功能大多不受損，多表現(xiàn)為外觀畸形，可對(duì)患兒心理造成影響。積極探究多指(趾)畸形的病因和發(fā)病機(jī)制，有助于孕前及孕期優(yōu)生優(yōu)育政策的制定，進(jìn)而在一定程度上減少多指(趾)的發(fā)生。不同國(guó)家、地區(qū)和種群的多指(趾)發(fā)病率為1‰～3‰，且呈逐年上升趨勢(shì)。各國(guó)多指(趾)畸形發(fā)病率不同，可能與不同的種群分布有一定關(guān)系。在各項(xiàng)研究結(jié)果中人口學(xué)分布大致相同：?jiǎn)伟l(fā)畸形多于多發(fā)畸形，男性多于女性，右手多于左手，上肢多于下肢。GLI3，ZRS/SHH，MIPOL1，LMBR1和PITX1的雜合變異與常染色體顯性多指畸形有關(guān)；ZNF141，IQCE和GLI1與常染色體隱性多指畸形有關(guān)。環(huán)境因素對(duì)多指(趾)畸形的影響有待進(jìn)一步的深入研究。充分探究多指(趾)畸形的流行病學(xué)特點(diǎn)，有助于科學(xué)預(yù)防此類(lèi)疾病的發(fā)生，減輕疾病對(duì)家庭和社會(huì)造成的負(fù)擔(dān)。