曾添成，孔連委，馬 林

(1黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院2020級(jí)研究生·黑龍江 哈爾濱 150036；2黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·黑龍江 哈爾濱 150036)

天皰瘡與類天皰瘡均是一種反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重性大皰型難治性疾病，西醫(yī)學(xué)將天皰瘡分為尋常型、落葉型、增殖型、紅斑型4 種類型。天皰瘡中除增殖型中的Hallpopean型預(yù)后良好外，其余各型天皰瘡均可表現(xiàn)為正常皮膚上的水皰或大皰伴尼氏征(+)、水皰易破形成糜爛面、糜爛面灼痛明顯；發(fā)病后易引起大量體液丟失、低蛋白血癥，亦可繼發(fā)感染從而危及生命。類天皰瘡主要特征為：尼氏征(-)，伴大皰皰壁厚、緊張不易破，其亦可由于糜爛感染、體液丟失危及患者生命。由于天皰瘡與類天皰瘡的癥狀與治法存在一定的相似性，傳統(tǒng)中醫(yī)藥將天皰瘡與類天皰瘡統(tǒng)稱為“天皰瘡”進(jìn)行臨床診治，古代醫(yī)家將天皰瘡與類天皰瘡統(tǒng)稱為“蜘蛛瘡”“火赤瘡”“天皰瘡”“天泡瘡”等。中醫(yī)古籍針對(duì)天皰瘡的特征及治療方法有著詳盡的記述，如《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》云其特征為：“初起小如莧實(shí)，大如棋子，燎漿水皰。俱延及遍身，焮熱疼痛，未破不堅(jiān)，泡破毒水津爛不臭?！盵1]《外科理例·卷七天皰瘡一百三十》簡(jiǎn)述其治法為“脈浮發(fā)熱，或拘急者，發(fā)散表邪。脈沉發(fā)熱便秘者，解表攻里。發(fā)熱小便赤澀者，分利消毒……一人遍身皆患，左手脈數(shù)。以荊防敗毒散，表證乃退，以仙方活命飲，六瘡漸愈?！盵2]針對(duì)天皰瘡的中醫(yī)內(nèi)治法、中醫(yī)外治法、中成藥等研究，均證實(shí)了運(yùn)用或聯(lián)合運(yùn)用中醫(yī)治療預(yù)后及遠(yuǎn)期療效更好，可減少西藥的用量、降低治療中的不良反應(yīng)、減少患者痛苦[3-4]。故系統(tǒng)整理、分析各位醫(yī)家運(yùn)用中醫(yī)藥口服治療天皰瘡的經(jīng)驗(yàn)、組方用藥規(guī)律，為臨床實(shí)踐提供參考有特殊意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究選擇維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫；檢索格式為：主題(“天皰瘡” OR “火赤瘡” OR “蜘蛛瘡” OR “天泡瘡”O(jiān)R “pemphigus”O(jiān)R “Bullous pemphigoid”) and 主題(“中藥” OR “草藥”O(jiān)R “中草藥 ”O(jiān)R “動(dòng)物藥 ”O(jiān)R “植藥” OR “礦物藥” OR 方“劑 ”O(jiān)R “中成藥” OR “中醫(yī)藥 ”O(jiān)R “中醫(yī) ”O(jiān)R “中藥復(fù)方” OR “中西醫(yī) ”O(jiān)R “中西醫(yī)結(jié)合”) 對(duì)截止到2022年4月30日運(yùn)用中醫(yī)藥療法治療天皰瘡文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與篩選。

1.2 文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)中醫(yī)首要診斷為天皰瘡、火赤瘡、蜘蛛瘡、天泡瘡，西醫(yī)首要診斷為天皰瘡、類天皰瘡、大皰性類天皰瘡；(2)采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合療法運(yùn)用口服中藥治療天皰瘡；(3)組方藥名及劑量明確；(4)治療效果明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)首要中西醫(yī)診斷非天皰瘡、類天皰瘡或藥物非針對(duì)天皰瘡進(jìn)行的治療；(2)運(yùn)用中藥外治、中藥活性成分、中藥注射劑、針灸、護(hù)理等非口服中藥復(fù)方方式治療天皰瘡；(3)文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)類文章；(4)重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 研究方法 中醫(yī)病名及診斷標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)家十一五規(guī)劃教材《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》[5]進(jìn)行規(guī)范及診斷，西醫(yī)學(xué)病名及診斷標(biāo)準(zhǔn)按照第2版《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[6]進(jìn)行規(guī)范及診斷。中藥按照《中華人民共和國(guó)藥典》[7]《中藥學(xué)》[8]進(jìn)行規(guī)范，如：“雙花”規(guī)范為“金銀花”，“鳳丹、刮皮”規(guī)范為“牡丹皮”，“通關(guān)”規(guī)范為“赤芍”，“文元”、“白蘄”規(guī)范為“當(dāng)歸”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 由曾添成、孔連委分別錄入，交叉核對(duì)，如有不一致則進(jìn)行討論并報(bào)由馬林教授商討確定，保證數(shù)據(jù)收錄的可靠性。整體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)處理錄入流程

2 結(jié)果

2.1 證型頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果 運(yùn)用中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)中的醫(yī)案統(tǒng)計(jì)功能，對(duì)錄入病案中記載治療天皰瘡的中醫(yī)證型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。見圖2。排名前5位的證型分別為：脾虛濕蘊(yùn)證(41次)、毒熱熾盛證(33次)、氣陰兩傷證(30次)、心火脾濕證(29次)、血熱夾濕證(7次)。

圖2 納入文獻(xiàn)治療天皰瘡證型頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 高頻藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果 符合納入治療天皰瘡的中藥內(nèi)服方劑共157首，涉及中藥222味，統(tǒng)計(jì)排名前20位的使用高頻率的藥物，見表1。累計(jì)使用頻次≥30的藥物分別為：生地黃、甘草、白術(shù)、牡丹皮、黃芩、金銀花、薏苡仁、茯苓、梔子、赤芍。

表1 納入處方的高頻藥物統(tǒng)計(jì)(前20 位)

2.3 藥物的性味歸經(jīng) 對(duì)涉及的222味中藥進(jìn)行藥物性味歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)。在藥物藥性方面，寒性藥物占比最多，約占總體的60%；其次為平、溫性藥物，見圖3。藥味方面，甘、苦藥味藥物較多，分別占41.7%與38.5%，其次為辛味藥物，見圖4。歸經(jīng)方面，使用的歸胃經(jīng)的藥物最多，使用藥物歸經(jīng)前5位的臟腑分別為胃、肺、脾、心、肝。見圖5。

圖3 使用藥物四氣統(tǒng)計(jì)

圖4 使用藥物五味統(tǒng)計(jì)

圖5 使用藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心組方分析 支持度個(gè)數(shù)是指藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，支持度×總的處方數(shù)=支持度個(gè)數(shù)，置信度為使用某藥物同時(shí)使用另一藥物的概率。設(shè)置支持度10%，總處方數(shù)為157，可得出支持度個(gè)數(shù)為16，另設(shè)置置信度為0.9；可得到治療天皰瘡的關(guān)聯(lián)藥物134對(duì)，對(duì)其用藥頻次進(jìn)行排序，得到出現(xiàn)頻次大于30的藥對(duì)，見表2。點(diǎn)擊規(guī)則分析出現(xiàn)9條規(guī)則，見表3。點(diǎn)擊網(wǎng)絡(luò)展示描述核心處方的藥物關(guān)聯(lián)，見圖6。

表2 納入處方中高頻藥對(duì)統(tǒng)計(jì)

2.5 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.5.1 潛在新方藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)納入處方數(shù)量157首，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷并根據(jù)不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，在新方分析系統(tǒng)中設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，獲得處方中相關(guān)中藥的關(guān)聯(lián)度。共有6對(duì)藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.03。見表4。

表3 中醫(yī)藥治療天皰瘡處方中的規(guī)則分析

圖6 中醫(yī)藥治療天皰瘡處方中關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表4 中醫(yī)藥治療天皰瘡處方潛在新方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)

2.5.2 基于復(fù)雜熵聚類的新方核心組方分析 以基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)定相關(guān)度為8，懲罰度為3。演化出16個(gè)新方藥物核心組合。見表5、圖7。

表5 中醫(yī)藥治療天皰瘡處方潛在新方的核心組方分析

圖7 中醫(yī)藥治療天皰瘡潛在新方核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.3 基于熵聚類的新方分析 在核心組方的基礎(chǔ)上運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類的算法得到7個(gè)新處方。見表6、圖8。

表6 中醫(yī)藥治療天皰瘡處方的潛在新方分析

圖8 中醫(yī)藥治療天皰瘡的潛在新方分析網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

天皰瘡由于不同的人種、生活習(xí)慣與條件的差異，年平均發(fā)病率為0.5～34/百萬[9-11]。東亞人種中臺(tái)灣地區(qū)和韓國(guó)針對(duì)東亞人種天皰瘡的發(fā)病率與死亡率進(jìn)行過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2003-2015年臺(tái)灣的天皰瘡總發(fā)病率為每百萬人年4.0例，而天皰瘡患者的死亡率高于臺(tái)灣普通人群年齡標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)照組的預(yù)期死亡率(死亡率比3.57；95%可信區(qū)間(CI)，3.01-4.13，P<0.001)[12]。韓國(guó)2006-2015年每百萬人年尋常型天皰瘡(PV)的發(fā)病率為2.059，而葉狀天皰瘡(PF)的發(fā)病率為1.138。韓國(guó)總?cè)丝诘乃劳雎氏啾?，尋常型天皰?40.203/1000)和葉狀天皰瘡(24.712/1000)組的死亡率明顯高于總?cè)丝?5.143/1000)[13]。雖說近年來皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物和免疫生物制劑等藥物的使用已將天皰瘡的死亡率降低到3.3%左右[14]，但沒有一種治療可使天皰瘡能完全治愈，天皰瘡在皮膚科仍然是一個(gè)重要的死亡原因[13-15]。對(duì)于天皰瘡的治療，單純運(yùn)用糖皮質(zhì)激素、抗生素及免疫抑制劑的治療常造成明顯不良反應(yīng)，預(yù)后差；運(yùn)用或聯(lián)合運(yùn)用中醫(yī)治療預(yù)后更好，遠(yuǎn)期療效更好，減少西藥的用量，降低治療中的不良反應(yīng)，減少患者痛苦[16]。

3.1 病因病機(jī) 外科正宗派的代表陳實(shí)功在《外科正宗》認(rèn)為天皰瘡的病因責(zé)之心火脾濕：“天泡者，乃心火妄動(dòng)，脾濕隨之，有身體上下不同……上體者風(fēng)熱多于濕熱，宜涼血散風(fēng)；下體者濕熱多于風(fēng)熱，宜滲濕為先?！盵17]現(xiàn)代中醫(yī)皮膚科醫(yī)家在總結(jié)古籍中對(duì)天皰瘡的病因病機(jī)描述后認(rèn)為，天皰瘡的病因病機(jī)是由于心火妄動(dòng)、脾濕內(nèi)蘊(yùn)，外感風(fēng)熱邪毒，阻于肌膚而成[18]。

3.2 證候統(tǒng)計(jì) 在納入的文獻(xiàn)中，脾虛濕蘊(yùn)證、毒熱熾盛證、氣陰兩傷證、心火脾濕證4種主要證型占全部統(tǒng)計(jì)證型的89.9%，其中脾虛濕蘊(yùn)證(41次)，毒熱熾盛證(33次)，氣陰兩傷證(30次)，心火脾濕證(29次)。針對(duì)該4 種證型的治療也是目前天皰瘡的主要研究方向。

3.3 藥物使用統(tǒng)計(jì) 在使用高頻率的20味中藥中以清熱藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥構(gòu)成為主。梔子為清熱瀉火藥；生地黃、牡丹皮、玄參、赤芍屬清熱涼血藥；金銀花、連翹、土茯苓屬清熱解毒藥；黃芩、黃柏、黃連、白鮮皮屬清熱燥濕藥；茯苓、薏苡仁、澤瀉屬利水消腫藥；蒼術(shù)為化濕藥；黃芪、白術(shù)、甘草屬補(bǔ)氣藥；麥冬為補(bǔ)陰藥。大量使用清熱藥與利水化濕藥體現(xiàn)了對(duì)于天皰瘡清熱利濕的治法。

通過從信號(hào)通路的角度分析天皰瘡的發(fā)病機(jī)制的結(jié)果可總結(jié)天皰瘡的發(fā)病可能與MAPK通路中p38MAPK蛋白的激活、EGFR通路通過Src調(diào)節(jié)Dsg3的黏附、核因子-κB(NF-κB)的激活、cAMP信號(hào)通路受限等信號(hào)通路的活性改變因素有關(guān)[19]。用量排名前5位的中藥中：牡丹皮中的藥理成分丹皮酚可抑制NF-κB、p38MAPK蛋白從而發(fā)揮治療作用[20]。中藥甘草的某些活性成分可能在一定濃度的范圍內(nèi)起到選擇性 PDE抑制因子類似物的作用使得胞內(nèi) cAMP 濃度增高，激活下游蛋白分子以及調(diào)控 cAMP 信號(hào)通路中不同層面的分子作用靶點(diǎn)；甘草的成分甘草酸鉀在脫氧膽酸鈉通過PKC途徑的過程中而發(fā)揮效應(yīng)，在 PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中可以利用其PKC活性的抑制而達(dá)到各種不同方面的功效[21]。地黃中的有效成分梓醇可抑制核因子-κB(NF-κB)的信號(hào)途徑降[22]。白術(shù)的有效成分白術(shù)多糖可降低核因子-κB(NF-κB)mRNA 表達(dá)水平[23]。黃芩的有效成分黃芩素可抑制p38MAPK活性發(fā)揮作用治療天皰瘡[24]。

3.4 常用藥對(duì) 天皰瘡治療常用的藥對(duì)有：牡丹皮-生地黃，甘草-生地黃，生地黃-白術(shù)，黃芩-生地黃，白術(shù)-薏苡仁等。從核心藥對(duì)上看藥對(duì)中的藥物組成主要是清熱藥、利水滲濕藥與補(bǔ)虛藥，其中出現(xiàn)頻率較高的生地黃、牡丹皮、白術(shù)、甘草、薏苡仁、黃芩也是治療天皰瘡的常用藥。

3.5 中醫(yī)藥治療天皰瘡的核心組方分析 對(duì)納入的97 篇文獻(xiàn)所記載的157 張?zhí)幏竭M(jìn)行分析，置信度≥0.9的藥物組成包括：黃芩、生地黃、赤芍、牡丹皮、白術(shù)、澤瀉、金銀花、梔子、蒲公英、金銀花、連翹。其可由《醫(yī)宗金鑒》中記載的黃連解毒加味湯去黃柏加白術(shù)、澤瀉、蒲公英、赤芍而成。原方用以治療：痘落痂后，?；蜃匣蚪够蚝?，伴通身壯熱，煩渴不寧的毒熱未清之證。原方加健脾利濕之白術(shù)、澤瀉可利水化濕使大皰加速消散，運(yùn)用清熱解毒、利濕消癰的蒲公英則可令破潰瘡口迅速愈合，清熱涼血止痛的赤芍可在行瘀消腫的同時(shí)發(fā)揮止痛的功效。

3.6 中醫(yī)藥治療天皰瘡新處方的核心組成與潛在新方 在進(jìn)行新方藥物關(guān)聯(lián)度分析時(shí)，置信度大于0.03的組合中均有黃連。黃連功效為清熱燥濕、瀉火解毒，善清中焦心、胃之火，而天皰瘡正是由于心火妄動(dòng)、脾濕內(nèi)蘊(yùn)而成，故黃連在天皰瘡的治療運(yùn)用中有特殊意義。黃連總生物堿能夠緩解組織結(jié)構(gòu)損傷，抑制p38MAPK與NF-κB 信號(hào)通路，降低炎性因子[25]。常用于治療天皰瘡的組方為：生地黃、牡丹皮、白術(shù)、赤芍、澤瀉、薏苡仁、梔子、金銀花、甘草、黃芩。

在新處方核心組方的基礎(chǔ)上運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類的算法得到8個(gè)潛在新方。黃芪、茯苓、赤芍、生石膏在多個(gè)新方中重復(fù)出現(xiàn)。新方1由白茅根-生石膏-當(dāng)歸-蓮子心-生地黃炭5 味藥物構(gòu)成，其出自趙炳南老先生的解毒涼血湯，其功效為：清營(yíng)、涼血、解毒，主要用于治療毒熱入于營(yíng)血[26]，適合用于天皰瘡發(fā)病急驟、身熱口渴、煩躁不安的毒熱熾盛證。其中生地炭可入血分清血分熱毒、養(yǎng)陰護(hù)心，當(dāng)歸活血行瘀，白茅根、蓮子心可入血分涼血清熱，生石膏更增清熱之功。新方2為白芍-熟地黃-川芎-天冬-女貞子-墨旱蓮，女貞子-墨旱蓮的藥物組合出自二至丸，白芍-熟地黃-川芎的組合出自四物湯，再加上養(yǎng)陰生津的天冬；此新方補(bǔ)益肝腎與滋陰養(yǎng)血同用，主治病程日久或年老體弱的患者。新方3含連翹-黃芩-赤芍-豬苓-茯苓，用豬苓、茯苓利水滲濕健脾，連翹清心火解毒消癰，黃芩、赤芍清熱解毒利濕，適用于心火妄動(dòng)、脾濕內(nèi)蘊(yùn)的心火脾濕證。新方4為麥冬-黃芪-黃柏-土茯苓-茯苓，其由《醫(yī)林纂要》卷十記載的的土茯苓湯加麥冬、茯苓化裁而成。原方用于治療相火溢于血、腎氣不足之魚口、楊梅瘡，現(xiàn)加養(yǎng)陰生津之麥冬與利水滲濕之茯苓同用利濕益氣滋陰；適用于脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)?；療岬钠⑻摑裉N(yùn)證。新方5由生石膏-黃連-白術(shù)-澤瀉組成，其可由《顧氏醫(yī)經(jīng)》中所記載加味清熱滲濕湯中基本藥物構(gòu)成，原方用以治療“濕在太陰，已化熱者，證見惡寒蘊(yùn)熱，頭目昏重，肢節(jié)酸痛，胸膈痞悶”，可用于天皰瘡心火脾濕證的治療。新方6包含茯苓皮-白扁豆-黃芪-肉桂，可用于治療由于久病傷腎，或年老腎虧的天皰瘡，兼陽氣虛弱、面色晄白、畏寒肢冷或見嘔吐的命門火衰之證，可用于天皰瘡的危重癥急救，方用肉桂補(bǔ)火助陽、溫里收瘡，黃芪補(bǔ)氣升陽，白扁豆健脾化濕止吐，茯苓皮利水消腫、消除大皰。新方7包含生地黃-赤芍-牡丹皮-白花蛇舌草-萆薢，其中生地黃、牡丹皮、赤芍共具清熱涼血之功，白花蛇舌草清熱解毒消癰，萆薢祛風(fēng)利濕去濁；該新方由清熱藥與利水滲濕藥為主，功在清熱解毒利濕，可用于天皰瘡毒熱熾盛證。新方8由薏苡仁-芡實(shí)-車前子-枳殼-魚腥草組成，芡實(shí)可補(bǔ)脾止瀉，薏苡仁、車前子健脾利濕，枳殼行氣化痰，魚腥草清熱解毒；方用收澀藥、利水滲濕藥、清熱藥，多用以治療天皰瘡脾虛濕蘊(yùn)證。

本文運(yùn)用中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)V2.5，根據(jù)數(shù)據(jù)來源為：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中的各醫(yī)家運(yùn)用口服中醫(yī)藥復(fù)方治療天皰瘡的用藥規(guī)律進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘與分析，共納入了97篇文獻(xiàn)中的157則組方。分別對(duì)于天皰瘡的臨床研究癥候頻次、使用藥物的頻次、性味歸經(jīng)、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方分析、基于熵聚類的組方規(guī)律及新方分析，為中醫(yī)藥治療天皰瘡的臨床治療提供建議與新思路。本研究所采納的數(shù)據(jù)嚴(yán)格遵照客觀事實(shí)，但受天皰瘡研究論文數(shù)量的限制總體納入文獻(xiàn)、處方數(shù)量偏少，相關(guān)分析結(jié)果可能存在偏倚。新處方的臨床療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證與評(píng)估，在臨床診療過程中應(yīng)針對(duì)天皰瘡患者的具體情況四診合參，辨證論治。