洪 兒，馮楊榮，鮑翊君，俞亞麗

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧波中醫(yī)院呼吸科·浙江 寧波 315010)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是支氣管哮喘一種特殊表型，咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，雖然其發(fā)病機制與哮喘相似，但缺乏哮喘的典型癥狀。雖然兒童多發(fā)，但成年人也不少見，是成人慢性咳嗽的常見病因，占慢性咳嗽病因構(gòu)成的14%～33%[1]。近年來因氣候環(huán)境變化和大氣污染加重，其發(fā)病率逐年升高，給患者的生活質(zhì)量和社會活動造成嚴(yán)重影響[2-3]。由于該病氣道炎癥反應(yīng)機制復(fù)雜，部分患者對指南推薦的白三烯受體拮抗劑聯(lián)合支氣管擴張劑，或糖皮質(zhì)激素等治療方案并不敏感，上述藥物難以完全有效控制氣道慢性炎癥，減輕咳嗽的敏感性。本院國家級名中醫(yī)王暉主任醫(yī)師針對痰熱郁肺型咳嗽變異性哮喘的中醫(yī)病機特點，創(chuàng)制止咳平喘十二味合劑并取得良好的臨床療效，但其具體作用機制尚未闡明。本研究采用常規(guī)治療藥物聯(lián)合止咳平喘十二味合劑治療痰熱郁肺型咳嗽變異性哮喘患者，并觀察其對呼出氣一氧化氮及相關(guān)炎性指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究經(jīng)寧波市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施，選取2018年9月8日—2020年8月12日就診于寧波市中醫(yī)院呼吸科并確診為咳嗽變異性哮喘的患者100例，脫落病例8例，92例患者中醫(yī)辨證均屬痰熱郁肺型，采用隨機數(shù)字表法分為2 組，每組各46例。觀察組：男22例、女24例；年齡21～66歲，平均(43.05±10.34)歲；病程2～20個月，平均(10.13±3.92)月；合并過敏性鼻炎者26例。對照組：男19例、女27例；年齡25～67歲，平均(42.26±10.90)歲；病程2～21個月，平均(10.39±4.55)月；合并過敏性鼻炎者25例。兩組患者各項基線資料對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，均具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[2]中關(guān)于咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見(2011版)》[4]中痰熱郁肺型的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽氣促，或喉中有痰聲，痰多，痰質(zhì)黏厚或稠黃，咯吐不爽，或有熱腥味，或吐血痰，胸脅脹滿，咳時引痛，面赤，或有身熱，口干欲飲，舌質(zhì)紅，苔薄黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合CVA中西醫(yī)診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡18～70周歲；3)每位患者均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并呼吸系統(tǒng)感染性疾病的患者；2)合并器官功能障礙的患者；3)合并肺結(jié)核、肺腫瘤的患者；4)合并免疫、血液系統(tǒng)疾病的患者；5)3 個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑等藥物治療的患者；6)存在本研究相關(guān)藥物禁忌癥或不能耐受的患者；7)特殊人群：妊娠或哺乳期婦女、精神疾病患者。

2 方法

2.1 治療方法 治療期間囑患者避免煙霧、冷空氣、運動等誘因刺激，并清淡飲食。對照組：采用孟魯司特鈉聯(lián)合多索茶堿治療。孟魯司特鈉片(順爾寧，默沙東公司，批號：H20181187)10 mg口服，每晚1次；多索茶堿片(安賽瑪，福和華星制藥，批號：H19991048)200 mg口服，每日2次；療程8 周。觀察組：在對照組治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合止咳平喘十二味合劑，合劑組成：炙蘇子15 g，白芥子10 g，炒萊菔子20 g，炙麻黃10 g,杏仁10 g，炒枳殼15 g,黃芩15 g，桑白皮20 g,羊乳20 mL，三葉青 10 g，廣地龍10 g，生甘草6 g。制備方法：單劑草藥總重量約160 g，加入純化水浸泡半小時后武火煮沸，文火煎煮20 min后，留取藥汁并封裝入袋，劑量：100 mL/袋。服法：早晚餐后半小時服用，50 mL/次，每日2次，療程共8 周。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)“中藥新藥治療哮病的臨床研究指導(dǎo)原則”[5]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。

2.3 觀察指標(biāo) 1)咳嗽癥狀評價：采用《咳嗽癥狀積分表》[6]對患者咳嗽癥狀進行量化評分，分別于治療前、后各測評1次，并記錄總分值。2)咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量評價：采用《萊切斯特咳嗽問卷(LCQ)》[7]對咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量進行評分，此評價系統(tǒng)包含生理、心理和社會等3 個項目的分值，總分越高提示生活質(zhì)量越好，分別于治療前、后各測評1次，并記錄總分值。3)呼出氣一氧化氮測定(FeNO)：采用納庫侖呼氣分析儀(中國尚沃醫(yī)療 電子股份公司，Sunvou-P100)檢測患者呼出氣一氧化氮，分別于治療前、后各測定1次，并記錄檢測值。4)血嗜酸性粒細胞計數(shù)(EOS)和血清免疫球蛋白E(IgE)檢測：空腹8 h狀態(tài)下采集肘靜脈血6 mL，分別采用全自動血液細胞分析儀(中國 邁瑞 BC-2600)和特定蛋白分析儀(美國貝克曼庫爾特 IMMAGE800)分別測定EOS和血清IgE。5)血清白三烯B4(LTB4)：采用白三烯B4(LTB4) ELISA試劑盒(中國 上海盈工實業(yè)有限公司)檢測血清LTB4，分別于治療前、后各檢測1次。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者療效比較 對照組46 例患者經(jīng)治療8周后，臨床控制10例(21.7%)，顯效14 例(30.4%)，有效13 例(28.3%)，無效9 例(19.6%)，總有效37 例(80.4%)。觀察組46 例患者中，臨床控制20例(43.5%)，顯效15 例(32.6%)，有效8 例(17.4%)，無效3 例(6.5%)，總有效43 例(93.5%)。對照組與觀察組療效比較，差異明顯(P<0.05)。

3.2 兩組患者治療前后咳嗽癥狀和咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量評分比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后咳嗽癥狀及LCQ評分比較分)

3.3 兩組患者治療前后呼出氣一氧化氮(FeNO)比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后FeNO測定值比較

3.4 兩組患者治療前后EOS、IgE、LTB4比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后EOS、IgE、LTB4比較

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為咳嗽變異性哮喘是一種由多種炎癥效應(yīng)細胞和炎癥介質(zhì)參與并介導(dǎo)的氣道慢性炎癥性疾病，其核心病理機制包括氣道重構(gòu)、氣道慢性炎癥、變應(yīng)原致敏及氣道高反應(yīng)性。既往研究認為嗜酸性粒細胞作為CVA重要效應(yīng)細胞之一，可通過釋放白三烯、白細胞介素及EOS陽離子蛋白等加重氣道黏膜損傷、誘發(fā)氣道平滑肌痙攣[8]。目前常用治療藥物如糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑和抗組胺劑等，效果不夠理想，且容易反復(fù)發(fā)作，不易根治。中醫(yī)藥治療有一定優(yōu)勢。

本院國家級名中醫(yī)王暉主任中醫(yī)師認為本病的中醫(yī)病機為“風(fēng)束于表、痰伏于膈、熱郁于肺”，治宜清熱宣肺、化痰止咳為主，創(chuàng)制了止咳平喘十二味合劑，方中中麻黃、杏仁、甘草三藥配伍為“三拗湯”，具有開腠宣肺、降逆止咳之功；萊菔子、蘇子、白芥子組成“三子養(yǎng)親湯”主治氣逆痰痞之證；炒枳殼理痰中之氣，廣地龍瀉肺中之熱；桑白皮、三葉青、黃芩、羊乳清熱潤肺、養(yǎng)陰止咳；全方藥簡力宏，切中病機。

本研究結(jié)果顯示兩組患者連續(xù)治療8周后咳嗽癥狀積分均較治療前顯著降低，且觀察組積分顯著低于對照組；咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量(LCQ)評分較治療前顯著增高，且觀察組評分顯著高于對照組；觀察組總有效率(93.5%)顯著高于對照組(80.4%)。上述結(jié)果提示止咳平喘十二味合劑能夠減輕咳嗽癥狀、提高相關(guān)生活質(zhì)量和臨床療效。相關(guān)文獻報道，F(xiàn)eNO作為一種無創(chuàng)氣道炎癥標(biāo)志物，可作為CVA早期診斷和臨床療效評估的客觀指標(biāo)，其水平變化能夠動態(tài)反映氣道嗜酸性細胞炎癥活動程度[9-10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后FENO、EOS、IgE均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；提示止咳平喘十二味合劑可有助于降低CVA患者血EOS計數(shù)和IgE水平和呼出氣一氧化氮水平，從而抑制氣道炎癥反應(yīng)。

LTB4 在 CVA發(fā)作中具有重要作用，可活化白細胞，促進中性粒細胞趨化，介導(dǎo)相關(guān)黏附蛋白表達，增加血管通透性，刺激炎性遞質(zhì)釋放，增加黏液分泌[11]。有研究顯示，抑制LTB4產(chǎn)生可控制以EOS增多及浸潤為主的慢性氣道炎癥。本文結(jié)果顯示止咳平喘十二味合劑可降低血清LTB4水平。

綜上所述，止咳平喘十二味合劑能夠改善咳嗽變異性哮喘患者的咳嗽癥狀，提高生活質(zhì)量，降低LTB4水平，抑制氣道炎癥，且不良反應(yīng)少，具有臨床應(yīng)用價值。