馮兆勝，武亞蕓，梁士權(quán)，王建剛，朱 健，郭志佳

0 引言

胸腔鏡手術(shù)目前廣泛應(yīng)用于胸外科，該術(shù)式與開(kāi)胸手術(shù)相比,減少了對(duì)患者的傷害性刺激，但仍有78%的患者術(shù)后存在中重度疼痛[1]，其術(shù)后疼痛是一種合并神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic pain，NP)成分的混合性疼痛，常表現(xiàn)為觸覺(jué)異常痛和痛覺(jué)過(guò)敏[2]。在疼痛管理中，神經(jīng)病理性疼痛受到了醫(yī)生的關(guān)注。在此背景下，越來(lái)越多的新型麻醉藥及神經(jīng)阻滯劑應(yīng)用于胸外科手術(shù)[3]。

艾司氯胺酮作為N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑，可通過(guò)多途徑緩解神經(jīng)病理性疼痛，減弱中樞敏化、阿片耐受和痛覺(jué)敏感的發(fā)生，從而減輕急性疼痛，并可能有預(yù)防慢性疼痛的作用[4]。Vadivelu等[5]的研究表明，艾司氯胺酮在低濃度時(shí)鎮(zhèn)痛效果明顯，高濃度時(shí)麻醉效果明顯。在術(shù)中即使低劑量的艾司氯胺酮也可以起到提高痛閾的作用，為亞麻醉劑量艾司氯胺酮應(yīng)用于急性疼痛的管理提供了理論基礎(chǔ)。本研究旨在探討亞麻醉劑量艾司氯胺酮對(duì)胸腔鏡肺葉切除手術(shù)術(shù)后急慢性疼痛的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年10月至2022年3月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院擇期全麻下經(jīng)胸腔鏡肺葉切除手術(shù)者100例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～70歲；②體重指數(shù)18.0～28.0 kg/m2；③美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；④同意參加臨床試驗(yàn)觀察并能配合按期隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有全身麻醉禁忌證，有麻醉藥物過(guò)敏史者；②有血壓或顱內(nèi)壓升高嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)者；③未經(jīng)治療或者治療不足的甲亢患者；④24 h內(nèi)使用過(guò)麻醉性鎮(zhèn)痛藥或者5 d內(nèi)使用過(guò)麻醉藥；⑤有慢性疼痛史或有長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物史；⑥有長(zhǎng)期飲酒成癮史；⑦抑郁癥患者或其他精神功能障礙患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中改變手術(shù)方式(胸腔鏡改為開(kāi)胸手術(shù)者)；②手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)休克、心律失常等情況；③術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：不愿接受術(shù)后回訪患者，失訪患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組：瑞芬太尼復(fù)合艾司氯胺酮組(試驗(yàn)組)和單純?nèi)鸱姨峤M(對(duì)照組)。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔[2021]倫審字(K089)號(hào)〕，入組患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法 兩組患者入室后均持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、脈博、血氧飽和度(SpO2)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、呼氣末CO2分壓(PETCO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)，開(kāi)放靜脈通路，所有患者均實(shí)施靜脈全身麻醉。提前給予0.5 mg鹽酸戊乙奎醚注射液和20 mg潑尼松。充分預(yù)充氧，依次靜脈注射舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg，依托咪酯0.2～0.5 mg/kg，順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg進(jìn)行誘導(dǎo)。達(dá)到理想插管條件后，可視喉鏡下經(jīng)口氣管插管置入雙腔支氣管導(dǎo)管，男性選擇F37,女性選擇 F35，纖維支氣管鏡定位準(zhǔn)確后妥善固定導(dǎo)管，連接麻醉機(jī)實(shí)施機(jī)械通氣。術(shù)中調(diào)整呼吸參數(shù)，維持PETCO2為35～45 mmHg。術(shù)中微量泵泵入丙泊酚注射液和瑞芬太尼注射液，監(jiān)測(cè)患者生命體征，調(diào)節(jié)藥量使BIS值在40～60，間斷給予適量肌松藥推注。試驗(yàn)組患者在切皮前額外靜脈滴注艾司氯胺酮 0.25 mg/kg,術(shù)中持續(xù)泵注劑量為 0.15 mg/(kg·h)，手術(shù)結(jié)束前30 min停藥。對(duì)照組給予等量生理鹽水泵注。手術(shù)結(jié)束前給予托烷司瓊5 mg預(yù)防嘔吐。待患者蘇醒，自主呼吸恢復(fù)，吸除口咽腔分泌物后，拔除氣管導(dǎo)管，必要時(shí)使用阿托品和新斯的明拮抗肌松。手術(shù)結(jié)束后隨之連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)(舒芬太尼150 μg加托烷司瓊5 mg稀釋到100 ml生理鹽水中)，背景劑量為2 ml/h，時(shí)間鎖定15 min，單次按壓量1 ml。術(shù)后兩組患者均進(jìn)入麻醉后恢復(fù)室，待患者Steward蘇醒評(píng)分4分以上后送其安返病房，并告知患者鎮(zhèn)痛泵的使用方法。

1.3 觀察指標(biāo) ① 24 h內(nèi)PCIA中舒芬太尼累計(jì)用量、首次按壓鎮(zhèn)痛泵的時(shí)間、24 h內(nèi)實(shí)際按壓次數(shù)和有效按壓次數(shù)。②患者術(shù)后 4 h(T0)、8 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h (T4)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的疼痛情況。所有入組患者均使用視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual analogue scale，VAS)評(píng)估靜息和活動(dòng)時(shí)的術(shù)后疼痛程度 (無(wú)痛為0分，劇痛為10分)。在觀察期，VAS≥3分時(shí)，患者自行按壓鎮(zhèn)痛泵1次。鎮(zhèn)痛效果不佳(按壓鎮(zhèn)痛泵無(wú)效，且VAS≥5分)時(shí)，由醫(yī)生靜脈注射哌替啶，并記錄追加次數(shù)。③術(shù)后1 d、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí),電話隨訪患者利茲神經(jīng)病理性癥狀和體征疼痛評(píng)分 (Leeds assessment of neuropathic symptoms and sign，LANSS)(7個(gè)問(wèn)題，包括對(duì)感覺(jué)描述和感覺(jué)的異常檢查)。④記錄患者頭暈、惡心、嘔吐、幻覺(jué)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。⑤記錄患者的滿意度，分3個(gè)等級(jí)(滿意、可接受、不滿意)，包括對(duì)鎮(zhèn)痛的滿意度和總體評(píng)價(jià)(鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)和性?xún)r(jià)比3項(xiàng)指標(biāo)形成總體評(píng)價(jià))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)進(jìn)行描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；否則采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。重復(fù)測(cè)量資料的比較使用重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者的一般情況、手術(shù)時(shí)間和麻醉時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)疼痛評(píng)分的比較 不同時(shí)間和不同組別對(duì)靜息VAS評(píng)分的影響存在交互作用(F=19.760，P<0.001)，即在兩組患者中，不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者的靜息疼痛評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)交互作用的兩兩比較后，關(guān)于時(shí)間的簡(jiǎn)單效應(yīng)顯示，時(shí)間點(diǎn)的不同對(duì)試驗(yàn)組靜息VAS評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=108.876，P<0.001)，見(jiàn)圖1A的虛線部分，在術(shù)后12 h(T2)時(shí)患者疼痛評(píng)分達(dá)到最高，而在此之后，疼痛評(píng)分隨著時(shí)間推移逐漸下降。時(shí)間點(diǎn)的不同對(duì)對(duì)照組靜息VAS評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=106.403，P<0.001)。其疼痛評(píng)分變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1A實(shí)線部分。關(guān)于組別的簡(jiǎn)單效應(yīng)顯示，在T0、T1和T2時(shí)，試驗(yàn)組的靜息VAS評(píng)分相比對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T3與T4時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的靜息VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

不同時(shí)間和不同組別對(duì)活動(dòng)VAS評(píng)分的影響存在交互作用(F=46.218，P<0.001)，通過(guò)交互作用的兩兩比較后，關(guān)于時(shí)間的簡(jiǎn)單效應(yīng)顯示，時(shí)間點(diǎn)的不同對(duì)試驗(yàn)組活動(dòng)VAS評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=169.648，P<0.001)，見(jiàn)圖1B的虛線部分，在術(shù)后12 h(T2)時(shí)，患者疼痛評(píng)分達(dá)到最高，而在此之后，疼痛評(píng)分隨著時(shí)間推移逐漸下降；時(shí)間點(diǎn)的不同對(duì)對(duì)照組活動(dòng)VAS評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=97.781，P<0.001)。其疼痛評(píng)分變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1B實(shí)線部分。關(guān)于組別的簡(jiǎn)單效應(yīng)顯示，在T0、T1和T2時(shí)，試驗(yàn)組的活動(dòng)VAS評(píng)分相比對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T3與T4時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的活動(dòng)VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

LANSS的組內(nèi)因素(不同時(shí)間)和組間因素(不同組別)交互作用不顯著(F=2.481，P=0.089)。時(shí)間的主效應(yīng)顯著(F=181.941，P<0.001)，組別的主效應(yīng)顯著(F=263.148，P<0.001)。從圖1C中可以觀察到，隨著時(shí)間的推移，LANSS逐漸下降，且試驗(yàn)組的評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

圖1 兩組患者靜息VAS評(píng)分、活動(dòng)VAS評(píng)分及LANSS評(píng)分比較

2.3 兩組患者術(shù)后急性疼痛情況 試驗(yàn)組24 h內(nèi)PCIA的舒芬太尼累計(jì)用量低于對(duì)照組(P<0.05)。試驗(yàn)組首次按壓鎮(zhèn)痛泵的時(shí)間晚于對(duì)照組(P<0.05)。試驗(yàn)組有效按壓次數(shù)少于對(duì)照組(P<0.05)，有效按壓次數(shù)較實(shí)際按壓次數(shù)少，是因?yàn)榛颊咴谔弁磿r(shí)連續(xù)按壓鎮(zhèn)痛泵，未超出鎮(zhèn)痛泵的鎖定時(shí)間。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者疼痛評(píng)分比較

2.4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)及滿意度的比較 兩組患者惡心、嘔吐、幻覺(jué)、頭暈的發(fā)生率較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。試驗(yàn)組術(shù)后患者麻醉滿意度和總體評(píng)價(jià)高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

3 討論

胸腔鏡術(shù)后切口的組織損傷、肌肉與肋間神經(jīng)的病理?yè)p傷、術(shù)中瑞芬太尼大劑量或長(zhǎng)時(shí)間的輸注誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，與手術(shù)引起的疼痛有協(xié)同作用[6]，可誘發(fā)機(jī)體外周敏化和中樞敏化，產(chǎn)生急性疼痛，并繼發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。艾司氯胺酮對(duì)術(shù)后阿片類(lèi)藥物的保留效應(yīng)已經(jīng)在胸部、腹部、骨科手術(shù)中報(bào)道[7-8]，本研究術(shù)中泵入亞麻醉劑量艾司氯胺酮，觀察其對(duì)術(shù)后疼痛和預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛的影響。

研究表明，與對(duì)照組相比，圍術(shù)期給予低劑量艾司氯胺酮后,患者的疼痛評(píng)分、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物總消耗量顯著降低，其在胸腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用是目前研究的熱點(diǎn)[9]。本研究中試驗(yàn)組首次按壓鎮(zhèn)痛泵的時(shí)間較晚，且試驗(yàn)組在術(shù)后4 h、8 h、12 h的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，分析原因如下：當(dāng)傷害感受信號(hào)達(dá)到一定閾值時(shí)，NMDA受體活性會(huì)對(duì)μ-阿片受體(Mu-opioid receptor,MOR)的信號(hào)傳導(dǎo)能力產(chǎn)生負(fù)面影響，因此，拮抗NMDA受體有助于阿片鎮(zhèn)痛[2]。提早阻斷NMDA受體，起到了預(yù)防性鎮(zhèn)痛的作用，使得鎮(zhèn)痛時(shí)間明顯延長(zhǎng)[10]。艾司氯胺酮通過(guò)延緩胞外信號(hào),調(diào)節(jié)激酶脫敏,防止中樞敏化[11-13]；同時(shí)通過(guò)減輕外周機(jī)械刺激疼痛,防止中樞致敏的發(fā)展。這種作用與單次劑量或短期輸注氯胺酮后的長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛作用相關(guān)。此外，一氧化氮是造成組織損傷和炎癥反應(yīng)的重要因子，炎性疼痛會(huì)引起疼痛的正反饋效應(yīng)。艾司氯胺酮可通過(guò)抑制一氧化氮合酶減少一氧化氮的產(chǎn)生，抑制炎癥性疼痛[14]，緩解患者急性期疼痛程度。在本研究中，試驗(yàn)組術(shù)后疼痛程度明顯減輕，有效按壓鎮(zhèn)痛泵的次數(shù)減少；24 h內(nèi)PCIA中舒芬太尼累計(jì)用量低于對(duì)照組，與報(bào)道一致。

表3 兩組患者術(shù)后急性疼痛情況比較

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)的比較[例(%)]

表5 兩組患者術(shù)后滿意度和總體評(píng)價(jià)的比較(例)

疼痛評(píng)估是疼痛管理的關(guān)鍵組成部分，一項(xiàng)關(guān)于胸科手術(shù)術(shù)后疼痛評(píng)估的分析提出，除了觀察患者的疼痛強(qiáng)度外，應(yīng)從多維度、使用多種工具評(píng)估患者的疼痛需求[15]。LANSS評(píng)分量表由Bennett于2001年設(shè)計(jì)，主要應(yīng)用于篩查及診斷神經(jīng)病理性疼痛，也用于神經(jīng)病理性疼痛治療后的療效評(píng)估[16]。本研究中試驗(yàn)組在術(shù)后1 d、1個(gè)月、3個(gè)月的LANSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明艾司氯胺酮能減輕神經(jīng)病理性疼痛。分析原因如下：MOR引起的NMDA受體持續(xù)激活是神經(jīng)病理性疼痛的原因之一[2]，如果增加阿片類(lèi)藥物的劑量，往往超過(guò)了其對(duì)抗傷害性疼痛的劑量，且緩解程度有限，而通過(guò)阻斷NMDA受體的功能，能對(duì)神經(jīng)病理性疼痛起到很好的緩解作用。炎性介質(zhì)引起的痛閾異?？梢鹕窠?jīng)病理性疼痛，艾司氯胺酮具有一定的抗炎作用，可預(yù)防急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁?。艾司氯胺酮通過(guò)阻斷谷氨酸鹽與NMDA受體的結(jié)合，阻斷鈣離子通道，減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)損傷。此外，艾司氯胺酮直接或間接降低脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體的表達(dá)，能部分緩解神經(jīng)病理性疼痛[17]。術(shù)中靜脈泵注艾司氯胺酮在預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛中有一定價(jià)值，與之前的研究一致[18]。在不良反應(yīng)事件的比較中，兩組患者不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。在患者的鎮(zhèn)痛滿意度和總體評(píng)價(jià)的比較中，試驗(yàn)組患者總體評(píng)價(jià)高于對(duì)照組，且其對(duì)鎮(zhèn)痛滿意度較高，考慮與患者傷口區(qū)域疼痛敏感下降、疼痛程度減輕有關(guān)；艾司氯胺酮的情緒改善、抗焦慮、抗抑郁等特點(diǎn)可能也發(fā)揮著作用[19]。

本研究存在一定局限性：觀察數(shù)量有限，其可靠性仍需多中心、大樣本的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步論證；疼痛是主觀感覺(jué)，存在個(gè)體差異。在今后的研究中，艾司氯胺酮在特定人群中使用及其最佳使用方案仍是探索的方向。在國(guó)外研究中，術(shù)中使用氯胺酮后，試驗(yàn)組術(shù)后第1秒用力呼氣容積的改善更快[20]，其在胸科手術(shù)中對(duì)呼吸功能的影響也是下一步研究的重點(diǎn)。

綜上所述，術(shù)中持續(xù)泵注亞麻醉劑量艾司氯胺酮可以減輕胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后患者的急性疼痛，減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物的使用量，且不增加患者的不良反應(yīng)，其對(duì)緩解神經(jīng)病理性疼痛有一定意義。