宋鵬飛，高 璐，唐瀟瀟，關 麗,李偉澤

(西安醫(yī)學院藥學院，陜西 西安 710021)

卡巴林是重要的芳香族雜環(huán)化合物，是一種吲哚類生物堿，其結構中含有三環(huán)吡啶并吲哚的母核?？ò土只衔镏饕譃?類：α-卡巴林、β-卡巴林、γ-卡巴林、δ-卡巴林(圖1)。自1841年從駱駝蓬中分離出第一個β-卡巴林化合物以來，β-卡巴林類化合物得到學者們的廣泛關注[1-3]。以β-卡巴林結構為母核的化合物廣泛存在于天然植物[4]、海洋生物[5]、菌類[6]等天然產(chǎn)物中。Kleks等[6]從海洋無脊椎動物文氏苔蘚蟲中提取純化了2種新的β-卡巴林類化合物，發(fā)現(xiàn)其對惡性瘧原蟲3D7株具有抑制作用；Wu等[7]從駱駝蓬種子中分離得到6種新的β-卡巴林生物堿(Pegaharines A～G)，其中Pegaharines D對單純皰疹病毒2型(HSV-2)表現(xiàn)出很強的抗病毒活性，IC50值為(2.12±0.14) μmol·L-1。β-卡巴林類化合物對腫瘤[8-10]、精神疾病[11]等癥表現(xiàn)出良好的藥理活性。因此，β-卡巴林類化合物的合成和藥理活性研究引起了人們的廣泛關注。最常見的β-卡巴林類化合物合成方法是：以色胺或色氨酸為起始原料，與醛(Pictet-Spengler反應)或酸(Bischler-Napieralski反應)反應形成吡啶環(huán)，進而生成二氫或四氫-β-卡巴林，最后脫氫獲得β-卡巴林類化合物[12]。近年來，隨著研究的深入，也出現(xiàn)了一些新的合成方法。作者對β-卡巴林類化合物的合成研究進展進行綜述，為探索便捷、實用、高效的β-卡巴林類化合物的合成路線提供參考。

1 β-卡巴林類化合物的藥理活性

1.1 抗腫瘤活性

β-卡巴林類化合物具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性，可以與多種抗癌靶點相互作用[8](如插入DNA位點[13])，抑制拓撲異構酶活性[14]、抑制組蛋白和微管蛋白乙酰化[15-16]和損傷線粒體[17]等。β-卡巴林類化合物已成為合成各種抗癌活性劑的有前途的先導化合物[18]。

1.2 神經(jīng)保護作用

阿爾茨海默病具有復雜的病因和多因素的病理背景，由于天然β-卡巴林顯示出與神經(jīng)遞質結構的相似性，因此，可以利用β-卡巴林設計合成多靶點導向的衍生物，用于治療阿爾茨海默病[19]。此外，β-卡巴林類化合物已被證實影響多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點，如乙酰膽堿酶(AChE)[20-22]、單胺氧化酶(MAO)[23-24]、β-淀粉樣蛋白[25-26]、tau蛋白[27]等，具有神經(jīng)保護作用[25,28]。

1.3 其它藥理活性

β-卡巴林類化合物還被證實具有抗瘧疾[29-30]、抗菌[31-32]、抗病毒[33]等藥理活性。此外，多種商業(yè)藥物及其候選藥物，如長春西汀(Vinpocetine)、溴長春胺(Brovincamine)、阿貝卡尼(Abecarnil)、西帕加明(Cipargamin)、他達拉非(Tadalafil)、利血平(Reserpine)、魯賓聯(lián)定(Lrbinectedin)和依托度(Eetodolac)等都含有β-卡巴林骨架[34-35]。

2 β-卡巴林類化合物的合成方法

由于β-卡巴林類化合物具有眾多的藥理活性，簡單方便地合成β-卡巴林類化合物越來越受到重視，合成路線越來越多，如：Pictet-Spengler反應、Bischler-Napieralski反應、aza-Michael反應、Ullmann反應、Willgerodt-Kindler反應、金屬(主要以鈀為代表)催化合成反應、酶催化反應等。

2.1 以Pictet-Spengler反應為機理的合成方法

2.1.1 釕催化的串聯(lián)Pictet-Spengler反應

2020年，Nalikezhathu等[36]通過吡啶基膦釕(Ⅱ)催化的串聯(lián)醇胺化/Pictet-Spengler反應合成了四氫-β-卡巴林。由[RuCl(η6-異丙基){(2-吡啶基)-CH2PtBu2}]OTf(催化劑1)催化苯甲醇和色胺在回流甲苯中反應，可以選擇性地完全轉化為N-芐叉基色胺，并且使用In(OTf)3實現(xiàn)了完全轉化生成四氫-β-卡巴林(Scheme 1)，確定了環(huán)化N-芐叉基色胺的條件。該反應也適用于苯甲醇、雜環(huán)甲醇和脂肪醇。

2.1.2 金催化的對映選擇性Pictet-Spengler反應

2019年，Glinsky-Olivier等[37]開發(fā)了一種使用Au(Ⅰ)催化合成具有高對映選擇性的手性四氫-β-卡巴林的新途徑。盡管僅限于芳香醛，但該反應可以耐受大量具有高化學選擇性的反應性官能團。Au(Ⅰ)絡合物通過與吲哚環(huán)結合而起到活化劑的作用，從而在吲哚環(huán)的C2處伴隨金屬化形成關鍵亞胺。實驗以[3,5-(Me)2-C6H3]-SEGPHO作為最佳手性配體(L)，在室溫下，使用色胺(0.3 mmol)、苯甲醛(0.6 mmol)和粉末狀活化3?分子篩(300 mg)在二氯甲烷(DCM，3 mL)中反應(Scheme 2)，產(chǎn)率為89%，ee值為83%。

2.1.3 兩種氨基酸直接仿生合成β-卡巴林

2018年，Wang等[38]設計了一種直接利用色氨酸和苯基甘氨酸合成β-卡巴林生物堿的新型仿生合成方法。在分子碘和三氟乙酸(TFA)的驅動下，脫羧、脫氨基、Pictet-Spengler反應和氧化反應依次進行，將生物氨基酸轉化為具有附加值的生物堿。實驗研究了色氨酸和苯基甘氨酸在綠色氧化劑I2存在下在DMSO中的反應(Scheme 3)。由于在沒有其它添加劑的情況下無法獲得所需的β-卡巴林衍生物，所以將布朗斯臺德酸引入反應中，在TFA存在下獲得了最佳結果，產(chǎn)率為52%。

2.1.4 異胡豆苷合成酶(strictosidine synthases,STRs)催化色胺和非天然脂肪族低分子量醛之間的Pictet-Spengler反應

2018年，Pressnitz等[39]研究色胺與低分子量脂肪醛的Pictet-Spengler反應時，發(fā)現(xiàn)STRs存在下意外地獲得了R構型的產(chǎn)物(Scheme 4)。由此，開發(fā)了一種高效轉化色胺與各種醛合成β-卡巴林類化合物的方法，產(chǎn)物的ee值>98%。

該研究主要集中在源自長春花(CrSTR)、小豆蔻(OpSTR)、蘿芙木(RsSTR)及其V208A變體(RvSTR)的4種STRs，當使用凍干無細胞提取物時，4種STRs均可生物轉化色胺與脂肪醛合成β-卡巴林類化合物。在優(yōu)化的反應條件下，色胺(10 mmol)和異戊醛(50 mmol)反應轉化為相應的1,2,3,4-四氫-β-卡巴林，使用RsSTR時20 h內(nèi)的轉化率為77%。反應使用了2.5 U strictosidine，這相當于每500 mL反應液含0.32～6.90 mg純STRs(作為5～65 mg CFE) 的催化劑負載?？赡苁怯捎?，酶和醛底物之間的相互作用位點較少，與天然底物相比，STRs對非天然醛的轉化顯示出較低的活性，RsSTR、RvSTR、OpSTR和CrSTR催化的產(chǎn)率分別為77%、50%、63%、12%。光學純度分析表明，RsSTR、RvSTR和OpSTR催化的產(chǎn)品ee值>98%(HPLC)，基本為光學純，而CrSTR催化的ee值為88%。

2.2 以Bischler-Napieralski反應為機理的合成方法

2.2.1 T3P促進色胺與羧酸一鍋法反應合成二氫-β-卡巴林

2.2.2 Ugi/Bischler-Napieralski反應兩步策略多組分合成β-卡巴林

2014年，Silvani等[41]報道了一種簡單、有效和通用的兩步策略，先進行Ugi反應，然后進行Bischler-Napieralski反應雜環(huán)化串聯(lián)閉合，得到新型四氫-β-卡巴林衍生物。實驗按照Ugi反應一般程序進行，在甲醇中依次加入1.1 eq.醛(a)、1.1 eq.胺(b)、1.1 eq.羧酸(c)和1.0 eq.吲哚異氰化物(d)，混合物在40 ℃的甲醇溶液中攪拌24～120 h，得到中間體e;中間體e在80～110 ℃充滿氮氣的甲苯溶劑中進行Bischler-Napieralski反應雜環(huán)化，使用15 eq.磷酰氯作為脫水試劑，反應60～360 min，得到目標產(chǎn)物f(Scheme 6)。

應注意的是，反應時間和產(chǎn)率在一定程度上取決于Ugi反應的起始組分，這決定了R1、R2、R3殘基的結構。一般來說，對于Ugi反應，在相同的合成條件下，具有不同電子性質的脂肪族和芳香族殘基以及帶有大量取代基的殘基都適用于該反應。

2.2.3 氧化酰胺化Bischler-Napieralski反應合成β-卡巴林

2013年，Meruva等[42]以色胺和2,2-二溴-1-苯乙酮為起始原料，采用氧化酰胺化Bischler-Napieralski反應，開發(fā)了一種合成二氫-β-卡巴林衍生物的新方法。使用該方法合成了許多二氫-β-卡巴林衍生物，產(chǎn)率中等至良好。研究人員試圖將這些二氫-β-卡巴林衍生物轉化為天然存在的優(yōu)地托明生物堿，首先在NaI存在下，色胺(a)與2,2-二溴-1-苯基乙酮(b)反應轉化為相應的希夫堿；希夫堿在過氧化羥基異丙苯的氧化作用下，生成α-酮酰胺(c)；α-酮酰胺(c)在POCl3存在下進行Bischler-Napieralski反應環(huán)化，得到產(chǎn)物二氫-β-卡巴林衍生物(d)(Scheme 7)。當反應在乙醚、BF3·Et2O中25～30 ℃下進行時，獲得最佳產(chǎn)率為55%。

2.2.4 Bischler-Napieralski反應環(huán)化氧化合成β-卡巴林

2014年，Roggero等[43]為合成優(yōu)地霉素U(天然吲哚生物堿的一個亞類)，以色胺(a)開始，經(jīng)過Bischler-Napieralski反應環(huán)化生成內(nèi)酰胺(b)；通過DDQ 氧化以 94% 的產(chǎn)率生成了產(chǎn)物二氫-β-卡巴林(c)，無需進一步純化即可直接用于下一步，在堿性條件下使用三氟甲磺酸酐(Tf2O)生成β-卡巴林的三氟甲磺酸取代鹽(d)(Scheme 8)，產(chǎn)率為 76%。

2.3 以aza-Michael反應為機理的合成方法

2.3.1 通過原位生成的二酮吲哚合成高度取代β-卡巴林

2020年，Untergehrer等[44]在aza-Michael加成級聯(lián)反應基礎上，開發(fā)了不同的級聯(lián)反應，從易于獲得的鄰芳基磺酰氨基苯甲醛開始，生成高度取代的β-卡巴林類化合物。通過醛醇縮合或Wittig烯化使醛官能團烯化，得到反應性烯酮中間體，該中間體通過兩步或一鍋法轉化進行級聯(lián)反應，得到β-卡巴林類化合物(Scheme 9)，一鍋法產(chǎn)率為63%。

2.3.2N-磺?；?1,2,3-三唑通過銠催化的C-H插入和堿介導的aza-alkylation/Michael反應一鍋法合成β-卡巴林

2019年，Rajasekar等[45-46]通過一種高效的銠催化氮雜乙烯基卡賓插入吲哚的C3-H鍵，然后進行堿介導的分子內(nèi)aza-Michael反應(Scheme 10)。通過優(yōu)化反應條件可以適用于各種官能團，并以良好的產(chǎn)率合成各種二氫-β-卡巴林。

2.4 以Ullmann反應為機理的合成方法

2017年，Qiao等[47]以2-硝基吡啶為原料，通過鈀催化Ullmann交叉偶聯(lián)反應，在常規(guī)條件下還原環(huán)化得到6,7,8,9-四氫-β-卡巴林，該化合物本身很容易芳構化生成β-卡巴林。

具體過程為：首先2-碘代環(huán)己酮-2-烯-1-酮(a)與4-碘-3-硝基吡啶(b)在鈀催化下進行Ullmann交叉偶聯(lián)反應，得到偶聯(lián)產(chǎn)物2-吡啶基-環(huán)己酮-2-烯-1-酮(c)，產(chǎn)率為86%。4-碘-3-硝基吡啶(b)作為反應中的偶聯(lián)劑，可通過氯代類似物與碘化鈉在乙腈中反應獲得。為了減少該反應中吡啶的均偶聯(lián)程度，在添加化合物b之前，化合物a在金屬銅、碘化銅和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2存在下在DMSO中放置0.75 h。室溫(22 ℃)下，10%Pd/C催化作用下，化合物c在甲醇中通過氫氣還原環(huán)化，生成6,7,8,9-四氫-β-卡巴林(d)(Scheme 11)，產(chǎn)率為88%。產(chǎn)物(d)在熱二苯醚中短時間暴露于等質量的10%Pd/C后容易氧化為β-卡巴林，產(chǎn)率為94%。

2.5 以Willgerodt-Kindler反應為機理的合成方法

2015年，Milen等[48]通過Willgerodt-Kindler反應(涉及胺、醛和元素硫的反應)得到相應的Nb-硫代?；罚M一步反應生成β-卡巴林。在110 ℃下，以二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，色胺(a)、醛(b)和元素硫的混合物在Willgerodt-Kindler反應的標準條件下反應生成中間體(c)，隨后在沸騰丙酮中使用5 eq.CH3I，以中等或良好的產(chǎn)率合成β-卡巴林類化合物(Scheme 12)。

2.6 由金屬鈀催化的合成方法(過渡金屬催化)

2.6.1 以常見起始原料選擇性鈀催化的CeC、CeN偶聯(lián)反應合成β-卡巴林

2019年，Hung等[49]報道了一種有效且實用的以常見起始原料3,4-二溴吡啶合成β-卡巴林類化合物的方法。3,4-二溴吡啶(a)與1.2 eq.鄰溴苯硼酸(b)在5 mol%Pd(PPh3)4存在下發(fā)生位置選擇性Suzuki-Miyaura反應生成中間體(c)，產(chǎn)率為89%；隨后化合物c與一系列胺進行Buchwald-Hartwig反應得到β-卡巴林類化合物(d)(Scheme 13)，產(chǎn)率良好至優(yōu)異。

2.6.2 鈀催化的2-氨基芳基炔酮不對稱串聯(lián)環(huán)化反應合成β-卡巴林

2018年，Chen等[50]開發(fā)了Pd(OAc)2催化的2-氨基芳基炔酮的不對稱環(huán)化，包括炔烴的分子內(nèi)反式氨基鈀化和羰基串聯(lián)過程的1,2-加成。通過該方法，0.1 mmol(1.0 eq.)原料在適宜的反應條件下攪拌4.0 h，可以獲得高產(chǎn)率和優(yōu)異對映選擇性的手性1,2,3,4-四氫-β-卡巴林類化合物(Scheme 14)。

2.6.3 金屬鈀和有機羧酸聯(lián)合催化合成β-卡巴林

2018年，Cera等[51]使用Pd(0)配合物與苯甲酸結合，將炔丙基色胺轉化為相應的四氫-β-卡巴林類化合物。發(fā)現(xiàn)，含有烷基、芳基炔衍生物、聯(lián)苯、萘和雜芳烴(如噻吩)的色胺衍生物以良好的產(chǎn)率合成1,2,3,4-四氫-β-卡巴林類化合物(Scheme 15)，且得到的產(chǎn)物可以完全控制烯烴構型。因此，該方法可以用于β-卡巴林類化合物的合成。

2.6.4 鈀催化色氨酸衍生異氰酸酯的亞氨基化環(huán)化合成β-卡巴林

2017年，Tang等[52]開發(fā)了一種Pd(OAc)2催化的3-(1H-吲哚-3-基)-2-異氰丙二酸乙酯(色氨酸的衍生物)亞氨基化環(huán)化反應合成β-卡巴林類化合物(Scheme 16)。在溫和條件下，該反應通過連續(xù)的異氰化合物插入、分子內(nèi)C-H亞氨?；陀醒趺摎浞紭嫽樌M行。該研究為含有β-卡巴林片段的分子提供了一種合成路線。

2.7 其它環(huán)化反應

2.7.1 以非金屬化合物為催化劑的環(huán)化反應

2.7.1.1 在溫和無金屬條件下合成β-卡巴林類稠合氮雜芳烴

2018年，Uredi等[53]首次開發(fā)了以丙炔胺和(雜)芳香醛為起始原料，通過堿介導、一鍋法和無金屬條件以克級規(guī)模合成β-卡巴林、γ-卡巴林和各種稠合氮雜芳化合物。為了優(yōu)化反應參數(shù)，研究人員選擇1-甲基-吲哚-2-甲醛(0.6 mmol)作為模型底物與炔丙胺(0.9 mmol)組合，并且反應在溫和條件下通過亞胺、6π氮雜環(huán)化策略順利進行(Scheme 17)。研究人員對各種堿和溶劑系統(tǒng)的金屬催化和無金屬條件的研究表明，在80 ℃、NaHCO3(1.2 mmol)存在下，反應進行得很順利。

2.7.1.2 光催化自由基化反應合成β-卡巴林

2018年，Chalotra等[54]報道了一種光催化自由基化反應合成β-卡巴林。值得注意的是，該過程中色胺與環(huán)丙基乙炔反應生成唯一產(chǎn)物二氫-β-卡巴林，產(chǎn)率為65%；此外，色胺與4-氟苯基乙炔、4-甲氧基苯基乙炔、4-戊基苯基乙炔、4-叔丁基苯基乙炔、4-丙基苯基乙炔、4-乙基苯基乙炔和4-甲基苯基乙炔均可以生成二氫-β-卡巴林類化合物(Scheme 18)，產(chǎn)率為69%～75%。并且，將反應溫度提高到40 ℃時，可以很容易地獲得含有色胺的完全芳香化產(chǎn)物β-卡巴林類化合物。

2.7.1.3 通過級聯(lián)耦合策略一鍋法合成β-卡巴林

2013年，Zhu等[55]以色胺和苯乙酮作為模型底物優(yōu)化了β-卡巴林合成反應條件。當1.0 eq.I2在DMSO中100 ℃下持續(xù)反應24 h，得到β-卡巴林，產(chǎn)率為68%。然而，當I2用量增加到1.6 eq.時，產(chǎn)率大幅提高到88%；將反應溫度提高到110～130 ℃時，在12 h內(nèi)，產(chǎn)率提高到86%～88%；在上述條件下，轉化在(110±8) ℃下3 h內(nèi)完成，產(chǎn)率為92%。得出最佳反應條件為：色胺(1.0 mmol)和苯乙酮(1.0 mmol)在H2O2(1.5 eq.)、I2(0.8 eq.)存在下，于DMSO中110 ℃下反應5 h(Scheme 19)。

2.7.2 以金屬化合物為催化劑的環(huán)化反應

2.7.2.1 催化3-溴吲哚烯醇芳基化的反應

2017年，Esteves等[56]使用吲哚基溴化物作為偶聯(lián)劑進行一鍋法烯醇化芳基化/芳構化反應，以良好的產(chǎn)率提供了多個C3、C4衍生物。這種化學反應為C-3,4-二取代-β-卡巴林化合物的合成提供了一條特別方便和快捷的途徑(Scheme 20)，并且可以在完全控制化學區(qū)域的情況下插入所需的官能團。

2.7.2.2 金催化的疊氮化合物與炔酰胺分子間的反應

2015年，Shu等[57]在5 mol%IPrAuNTf2、1.1 eq.AgOAc存在下，使用吲哚基疊氮化物與炔酰胺通過[4+2]環(huán)加成反應合成β-卡巴林類化合物(Scheme 21)，產(chǎn)率為99%。

2.7.2.3 銠(Ⅱ)催化芳基疊氮化合物合成β-卡巴林

2012年，Pumphrey等[58]研究發(fā)現(xiàn)，銠(Ⅱ)催化的C-H鍵胺化條件適合從芳基疊氮化物合成β-卡巴林類化合物。以2-溴-4-甲氧基苯胺(a)和4-吡啶基硼酸為原料，分3步(Suzuki反應、疊氮反應和甲基化反應)合成了用于胺化反應的芳基疊氮化物(b)底物，產(chǎn)率為67%；將疊氮化物(b)暴露于胺化還原序列中生成β-卡巴林類化合物(c)(Scheme 22)，產(chǎn)率為91%。

2.7.2.4 通過一鍋法三組分的親核、環(huán)化反應合成β-卡巴林

2009年，Ohta等[59]開發(fā)了兩種通過銅催化三組分生成吲哚，然后在吲哚的C3連續(xù)環(huán)化直接合成1,2,3,4-四氫-β-卡巴林類化合物。當以氨基乙醇作為胺組分時，4-氯苯磺?；莟-BuOK誘導的第二次環(huán)化的首選保護和活化基團。此外，N-甲基-2-乙炔基苯胺和R-氨基酯是MsOH誘導C3環(huán)化反應的良好組分，可以生成各種光學活性的4-羰基-1,2,3,4-四氫-β-卡巴林。

另一過程為：在微波輻射(300 W)和170 ℃的條件下，將乙炔苯胺1 g(0.19 mmol)、多聚甲醛(2 eq.)和氨基酯3(1.2 eq.)在二烷中與CuI(5 mol%)的混合物攪拌1 h；生成吲哚后(通過TLC監(jiān)測)，將反應混合物在80 ℃下用MsOH處理30 min；分離產(chǎn)物，取代基R為甲基時的產(chǎn)率為72%，為烯丙基時的產(chǎn)率為77%(Scheme 24)。

3 結語

近年來，β-卡巴林類化合物因其廣泛的藥理活性具有廣闊的市場前景。各種含有β-卡巴林骨架的生物活性物質或新藥被研發(fā)，與此同時，人們對β-卡巴林類化合物的合成方法也進行了深入研究。Pictet-Spengler反應是合成β-卡巴林類化合物最重要、最實用和最通用的策略之一，是高效合成手性四氫-β-卡巴林類化合物的主要方法。由Pd催化合成手性β-卡巴林類化合物的方法一直都很受歡迎，并且產(chǎn)率較高。由生物酶催化一鍋法合成β-卡巴林類化合物，利用了來源豐富且易獲得的起始原料，為傳統(tǒng)方法提供了一種綠色且環(huán)境友好的替代方案。無金屬、高效、便捷、反應條件溫和的化學合成將成為合成β-卡巴林類化合物的主要趨勢。