金華，胡婕，朱振亞

1.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院普外科，上海 201299；

2.上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，上海 200071

腫瘤細(xì)胞或其與白細(xì)胞、血小板共同聚集于黏膜下層的小血管與小淋巴管，稱為脈管癌栓。近年隨著癌癥早期診斷與治療技術(shù)的發(fā)展，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)患者生存期顯著延長，但仍有超過30%以上患者術(shù)后短期復(fù)發(fā)并死亡[1]。腫瘤浸潤層次、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是決定CRC患者預(yù)后的重要因素[2]，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，相同臨床分期的CRC腫瘤患者預(yù)后并不完全相同，表明可能存在分期指標(biāo)之外的其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素[3]。已有多項(xiàng)研究表明，脈管癌栓是惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素[4-5]，但專門探討Ⅱ期CRC患者脈管癌栓的研究還較少見。而目前對于Ⅱ期CRC患者能否從術(shù)后放化療中獲益，尚無統(tǒng)一共識。基于此，本研究探討Ⅱ期CRC患者脈管癌栓陽性與臨床特征及預(yù)后的關(guān)系，以期為Ⅱ期CRC術(shù)后輔助治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月至2016年12月上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院普外科收治的257例CRC癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理檢查確診原發(fā)性CRC；(2)按美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版[6]分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ期；(3)擇期行CRC根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙原發(fā)或多原發(fā)癌；(2)非根治性切除，如切緣陽性等；(3)合并急慢性感染者；(4)合并免疫、血液系統(tǒng)疾病者；(5)合并嚴(yán)重器官功能障礙者；(6)有結(jié)直腸部位手術(shù)史者；(7)臨床資料不完整或無法定期接受隨訪者；(8)因非CRC及其并發(fā)癥造成死亡者。257例Ⅱ期CRC患者中男性135例，女性122例；年齡42~74歲，平均(58.83±11.72)歲；脈管癌栓陽性64例(陽性組)，陰性193例(陰性組)。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集記錄患者性別、年齡、BMI等基本資料；記錄病理結(jié)果，包括浸潤深度、瘤體大小、分化程度、組織類型、淋巴轉(zhuǎn)移等術(shù)前空腹血常規(guī)結(jié)果，獲得中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte rate，NLR)以及淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte monocyte rate，LMR)；癌胚抗原(carcino—embryonic antigen，CEA)水平；糖類抗原199(carbohydrate Atigen 199，CA199)。

1.2.2 隨訪術(shù)后2年內(nèi)每1個月通過門診、電話等方式隨訪1次，2~5年每2個月隨訪1次。隨訪截止時間為2021年12月。無進(jìn)展生存期(PFS)指手術(shù)日至隨訪發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或未進(jìn)展死亡的時間；無進(jìn)展生存率指中位隨訪時間點(diǎn)無進(jìn)展生存患者例數(shù)/總例數(shù)；總生存期(OS)指手術(shù)日至死亡或隨訪結(jié)束時間；總生存率指中位隨訪時間點(diǎn)生存患者例數(shù)/總例數(shù)。失訪者作為刪失數(shù)據(jù)處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用K-S檢驗(yàn)判斷計(jì)量資料的分布形態(tài)，符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)進(jìn)行描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析生存期影響因素。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床病理特征比較陽性組中年齡≥60歲、低分化、pT4期、發(fā)生神經(jīng)侵犯、CEA≥5 ng/mL、CA199≥40 IU/L、NLR≥3.01、LMR≥2.96患者的比例明顯高于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinicopathological features between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者的腫瘤標(biāo)志物和炎癥細(xì)胞水平比較陽性組患者的CEA、CA199、NLR水平明顯高于陰性組，LMR水平明顯低于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的腫瘤標(biāo)志物和炎癥細(xì)胞水平比較[M(P25，P75)]Table 2 Comparison of tumor markers and inflammatory cells levelsbetween the two groups[M(P25,P75)]

2.3 兩組患者的預(yù)后比較陽性組患者的中位隨訪時間為61個月，失訪2例；陰性組中位隨訪時間為63個月，失訪6例。使用Kaplan—Meier法進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示脈管癌栓陽性、陰性患者5年無進(jìn)展生存率分別為78.13%、89.12%%，5年總生存率分別為84.38%，95.85%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見圖1、圖2。

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存時間分析Figure1 Analysisof progression-freesurvival between thetwo groups

圖2 兩組患者的總生存時間分析Figure2 Overall survival analysisof the two groups

2.4 影響Ⅱ期CRC患者預(yù)后的因素采用Cox單因素分析模型分析顯示，腫瘤大小、分化程度、CA199、LMR、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓是影響Ⅱ期CRC患者PFS的因素(P＜0.05)，分化程度、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓是影響患者OS的因素(P＜0.05)；經(jīng)Cox多因素分析結(jié)果顯示，神經(jīng)侵犯、脈管癌栓是Ⅱ期CRC患者PFS、OS的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)，見表3、表4。

表3 結(jié)腸癌患者中位PFS的影響因素Table3 Influencing factors of median PFSin colon cancer patients

表4 結(jié)腸癌患者中位OS的影響因素Table 4 Influencing factors of median OSin colon cancer patients

3 討論

目前，CRC是世界上死亡率最高惡性腫瘤之一。TNM分期是預(yù)測CRC患者預(yù)后的最重要因素之一。但由于腫瘤異質(zhì)性以及諸多臨床病理學(xué)因素難以充分納入評價系統(tǒng)中，按照TNM分期選擇治療方案及預(yù)測預(yù)后仍存在較大局限性。隨著對腫瘤預(yù)后因素研究的深入以及微轉(zhuǎn)移概念的提出，關(guān)于脈管癌栓對惡性腫瘤預(yù)后影響的研究引起廣泛重視[4-5]。

本研究結(jié)果顯示，陽性組年齡≥60歲、低分化、pT4期、發(fā)生神經(jīng)侵犯、腫瘤標(biāo)志物及炎癥指標(biāo)升高比例高于陰性組。已有研究報(bào)道，脈管癌栓陽性與腸梗阻密切相關(guān)，主要是由于腸腔內(nèi)高壓可造成瘤體內(nèi)高壓、加上糞便通過腸梗阻部位時摩擦、擠壓腫瘤而引起腫瘤細(xì)胞脫落[7]。因此推測老年患者自身腸道功能的退化可能增加誘發(fā)脈管癌栓的風(fēng)險，具體原因還需進(jìn)一步深入研究。Blakely等[8]研究報(bào)道，脈管癌栓與腫瘤浸潤深度、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，隨著浸潤深度的增加，分化程度的降低及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增加，脈管癌栓陽性率增高。腫瘤分化程度差，則腫瘤更易發(fā)侵襲、深處浸潤、周圍浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。Kim等[10]研究也報(bào)道，脈管癌栓陽性患者有較高的T分期及較低的分化程度。脈管癌栓與神經(jīng)侵犯有關(guān)，推測可能是因?yàn)槟c壁交感神經(jīng)與腸道小脈管都進(jìn)入腸壁內(nèi)，分布于血管壁平滑肌和腸壁腺體部位，這種解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致兩者存在明顯相關(guān)性[11]。陽性組術(shù)前CEA、CA199、NLR高于陰性組，LMR指標(biāo)低于陰性組。已有研究發(fā)現(xiàn)，CRC患者術(shù)前CEA異常增高是預(yù)后不佳的預(yù)測因素[12]。Furuke等[13]研究表明，術(shù)前CEA、CA199異常增高的CRC患者術(shù)后容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。脈管癌栓陽性的CRC患者CEA、CA199明顯升高，表明其較易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[14]。炎癥指標(biāo)與腫瘤間相互作用對腫瘤防治具有重大意義。以往研究已證明炎癥反應(yīng)與癌細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖及促進(jìn)轉(zhuǎn)移有關(guān)[15]。腫瘤微環(huán)境還可誘導(dǎo)浸潤的T淋巴細(xì)胞上的程序性死亡蛋白-1(PD-1)分子表達(dá)增多，與之對應(yīng)，腫瘤細(xì)胞上的PD-1配體表達(dá)也增多，使PD-1通路處于持續(xù)激活狀態(tài)，對T淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生抑制作用[16]。術(shù)前NLR升高以及LMR降低均提示腫瘤體積大、浸潤深、轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高[17]。

本研究結(jié)果顯示，陽性組患者5年無進(jìn)展生存率及總生存率均低于陰性患者，這與韋之見等[18]關(guān)于胃癌脈管癌栓的影響的報(bào)道一致。AJCC指南指出Ⅱ期CRC術(shù)后5年生存率為82.5%，而Ⅲ期患者僅為59.5%，兩者差異是由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可反映腫瘤的生物學(xué)行為，代表腫瘤的惡性程度[19]。有研究認(rèn)為，脈管癌栓是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[5-6]。腸黏膜下存在較多小血管及淋巴管，隨著腫瘤細(xì)胞不斷浸潤，可侵犯腸壁內(nèi)或腸壁外的血管及淋巴管，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此可將脈管癌栓視為檢查手段難以判斷的亞臨床淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與血行微轉(zhuǎn)移[20]。本研究多因素分析顯示，脈管癌栓是Ⅱ期CRC預(yù)后的獨(dú)立危險因素，與GRABOWSKI等[21]研究結(jié)論一致。由于目前手術(shù)方式及治療技術(shù)還無法用與清掃淋巴結(jié)相同的手段完整清掃脈管癌栓。RYU等[22]研究指出，新輔助治療雖然不能使脈管癌栓減少，但對于脈管癌栓的侵襲與轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用，可使脈管癌栓陽性患者獲益。基于此，建議將脈管癌栓看作淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前期，對于Ⅱ期CRC患者，一旦發(fā)現(xiàn)脈管癌栓陽性，則手術(shù)治療后應(yīng)行輔助治療，以防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存時間。

綜上，脈管癌栓陽性與Ⅱ期CRC手術(shù)患者神經(jīng)侵犯等病理特征密切相關(guān)，是患者預(yù)后不佳的危險因素。由于本研究為回顧性研究，臨床中脈管癌栓陽性患者較少，可能存在一定選擇偏倚，希望以后有更大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)果。