陳浩斌，姚孟宇，張馳，曾龍輝，黃文漢，雷澤華，詹昭穎，張余

1.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院)骨腫瘤，廣東 廣州 510080；

2.南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510515

羅道病(Rosai-Dorfman disease，RDD)又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病，是一種系統(tǒng)多發(fā)的、病因不明確的、罕見的良性組織增生性疾病[1]，由Dorfman和Rosai在1969年將其正式命名為Rosai-Dorfman Disease[2]。該病可累及人體各系統(tǒng)器官，目前在神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)等有個案報道。RDD多見于青少年患者，平均年齡31歲，在性別上差異不明顯[1，3]。該病發(fā)病率極低，國內外RDD相關個案報道僅1 200余例，國內80余例[4]。2000年以來涉及骨骼系統(tǒng)RDD國內報道僅20例[5]，本研究分析1例經病理科確診的骨骼系統(tǒng)RDD，結合文獻綜述以提高對RDD的認識。

1 病例簡介

1.1 病例資料患者，女，52歲，因“右脛骨上段腫痛4個月余”于2021年12月入院?；颊?個月前因運動后出現(xiàn)右脛骨上段腫痛，進行性加重。既往有甲狀腺亢進癥病史10年，規(guī)律服用優(yōu)甲樂，4個月前已停藥。査體：體溫(T)36.5℃，心率(P)70次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)125/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，檢查合作，皮膚黏膜色澤、溫度正常，全身淺表淋巴結未觸及腫大。?？茤梭w：右小腿上段觸及大小約3 cm×2 cm腫塊，質稍硬，不易推動，皮膚無發(fā)紅，無破潰及瘺道形成，輕度壓痛，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力、感覺和循環(huán)正常，雙側膝關節(jié)及踝關節(jié)活動未見異常，生理反射存在，病理癥陰性。2021年12月31日行右脛腓骨X線片(圖1A、圖1B)，提示右脛骨上段骨質破壞。2021年12月30日行右小腿MRI(圖1C、圖1D)，考慮骨髓炎可能性大。2021年12月29日行右小腿PET-CT(圖1E、圖1F)，不除外骨惡性腫瘤可能。結合病史、體格檢查及輔助檢查，考慮患者抵抗力較強，膿腫被包圍在骨質內，且常發(fā)生于脛骨上下端，起病時一般無明顯癥狀，僅于數月或數年后第一次發(fā)作時才有局部紅腫和疼痛，臨床初步診斷右脛骨局限性慢性骨髓炎，需排除腫瘤性病變。

圖1 術前影像學檢查Figure1 Preoperativeimaging examination

1.2 手術方法本例患者首選診斷為慢性骨髓炎，因未能完全排除腫瘤性病變可能，手術方式采取為：首先術中取病理行術中冰凍病理診斷，排除腫瘤病變后按慢性骨髓炎處理，既病灶清除+沖洗引流，二期閉合創(chuàng)面。2021年12月31日行右脛骨開窗引流術并行術中冰凍病理活檢：C臂定位病灶后取右脛骨近端前外切口，長約12 cm，逐層切開皮膚、皮下組織、筋膜，顯露右脛骨近端；探查右脛骨近端，可見灰黃組織，質中，4.6 cm×3.7 cm×1.4 cm大小，侵蝕脛骨近端；徹底刮除病灶，至脛骨正常松質骨組織，取部分病灶送冰凍病理檢查，其余標本送細菌、真菌培養(yǎng)和普通石蠟病理檢查，術中冰凍提示需鑒別慢性炎癥性病變與交界性或低級別間葉源性腫瘤，因術中冰凍取材和制片的局限性，最終診斷需待石蠟，反復沖洗創(chuàng)口后行負壓吸引，術后行抗生素治療。排除感染和惡性腫瘤病變后，二期閉合傷口，術后放置引流管。

1.3 病理、免疫組化及細菌、真菌培養(yǎng)檢查病灶細菌和真菌培養(yǎng)為陰性；術后巨檢：(右脛骨)灰黃灰紅組織一堆，4.6 cm×3.7 cm×1.4 cm大小，切面灰黃灰紅，質中(圖2 A)；鏡檢(圖2 B)示：送檢骨組織及纖維組織內可見呈片狀增生的組織細胞樣細胞，低倍鏡見淡染區(qū)與深染區(qū)交替分布，淺染區(qū)由大量增生的組織細胞樣細胞構成，伴中性粒細胞、漿細胞及淋巴細胞浸潤；深染區(qū)為豐富的淋巴細胞和漿細胞；間質纖維組織增生。加做免疫組化顯示：CK(-)，S100(+)，CD68(廣 泛+)，CD163(廣 泛+)，CD1a(-)，Langerin(-)，CD138(部分+)，CD38(部分+)，Kappa(部分+)，Lambda(部分+)，IgG4(+)，IgG(+)。特殊染色結果：PAS(-)，PM(六胺銀染色)(-)，抗酸(顯示結核菌、麻風菌)(-)，革蘭氏染色(-)。綜合細胞形態(tài)、免疫組化和特殊染色分析，病變符合(右脛骨)Rosai-Dorfman病。結合PET-CT檢查結果，排除多器官累及的Rosai-Dorfman病，僅有(右脛骨)病灶，符合結外孤立性Rosai-Dorfman病。

圖2 右脛骨術后病理Figure2 Pathology of the right tibia after surgery

1.4 治療效果患者二期閉合傷口后3 d拔除引流管后下床活動，無不適，四肢肌力正常，未出現(xiàn)功能障礙。術后隨訪2個月，患者右側小腿未訴不適，復查右側脛腓骨正側位X片未見復發(fā)(圖3)。

圖3 術后2個月復查脛腓骨正側位X片F(xiàn)igure 3 Review of the frontal and lateral X-rays of the tibia and fibula 2 monthsafter theoperation

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)RDD發(fā)病機制尚未明確，可能與免疫系統(tǒng)功能失調、患者基因變異及病毒感染有關[6-8]。RDD常見首發(fā)的臨床表現(xiàn)是雙側頸部淋巴結無痛性腫大[9]，約一半的患者存在淋巴結外癥狀，主要累及皮膚、鼻旁竇[10]、中樞神經系統(tǒng)及消化系統(tǒng)[11]等。本病例中骨骼系統(tǒng)RDD較為罕見，不足RDD的2%，骨骼系統(tǒng)RDD常發(fā)生于脛骨，呈慢性病程[8，12]。RDD主要的臨床癥狀包括腫脹和疼痛[3]，可出現(xiàn)血沉增快、發(fā)熱、白細胞增高等表現(xiàn)[9，13]，但不具備特異性。本病例結合病史、體格檢查及輔助檢查，臨床初步診斷考慮為右脛骨局限性慢性骨髓炎，需排除腫瘤性病變，需進一步檢查明確診斷。

2.2 影像學表現(xiàn)骨骼系統(tǒng)的RDD影像學不作為確診依據，X線的典型表現(xiàn)主要為溶骨性破壞，輪廓不規(guī)則，邊界模糊，少數患者可伴有周圍硬化[3]；在CT上可見不連續(xù)的孤片狀鈣化影，增強后病變部位可見明顯強化；在MRI上常表現(xiàn)T1WI為等信號，T2WI為高信號[14]。鑒于該病可累及于全身各部位，PET-CT是一種非常有效的輔助診療手段，可用于輔助臨床明確RDD的累及范圍，是RDD的疾病分期、療效及隨訪評估的重要輔助檢查[15]。影像學上易與朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、嗜酸性肉芽腫或其他淋巴細胞增生性疾病相混淆[16-17]。本例患者X線檢查提示右脛骨上段低密度影、邊界不清、骨皮質變薄、邊緣毛糙；MRI提示病灶范圍呈T1WI等信號，T2WI高信號，增強后環(huán)形強化，符合文獻報道?；颊逷ET-CT提示患者只有脛骨出現(xiàn)病灶，其余地方無累及，結合病理結果考慮為結外孤立性病灶。

2.3 病理特征及免疫組化目前診斷RDD的金標準是病理學特征及免疫組化。RDD在鏡下特征性改變?yōu)榻M織細胞樣細胞彌漫性增生，胞質空泡內的淋巴細胞在組織細胞的細胞核周圍呈花環(huán)樣排列，稱為emperipolesis現(xiàn)象或伸入運動[18]。免疫組織化學染色中，有助于與朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等疾病相鑒別的是S-100蛋白陽性、CD-68陽性和CD-1a陰性，但有研究表明部分RDD患者中出現(xiàn)CD-1a弱陽性且CD-68陰性[19]，因此S-100蛋白陽性在診斷上是可能更具有準確性及特征性。本病例患者通過病理檢查及免疫組化可見大量組織細胞樣細胞增生，淡染區(qū)與深染區(qū)交替分布，淺染區(qū)由大量增生的組織細胞樣細胞構成，伴中性粒細胞、漿細胞及淋巴細胞浸潤。免疫組化：S-100陽性，CD68陽性，CD163陽性，IgG陽性，IgG4陽性，CD1a陰性，診斷為RDD。

2.4 鑒別診斷本病例中的骨骼系統(tǒng)RDD，因其影像學表現(xiàn)與骨骼肌系統(tǒng)腫瘤、增生病變相似，需與以下疾病鑒別：(1)朗格漢斯組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis，LCH)，影像學與RDD相似，主要依靠病理檢查及免疫組化鑒別。鏡下LCH以朗格漢斯細胞增生為主，無伸入運動，S-100蛋白與特異性標志物CD1a陽性，電鏡檢查可見Birbeck顆粒[20]。(2)Erdheim-Chester病，組織學特征是病變主要由泡沫組織細胞和Touton巨細胞組成，免疫組織化學與RDD相似，但影像學表現(xiàn)特殊，為雙側長骨對稱的斑塊狀或彌漫性的髓腔硬化，無邊界，并且常累及全身多個器官[21]。(3)嗜酸性肉芽腫，又稱局限性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，常見的部位是股骨，其次是肱骨和脛骨，X線和CT均顯示表現(xiàn)為溶骨性破壞并伴有邊緣硬化，邊界清楚，晚期可見骨皮質增厚，骨質硬化，骨膜反應呈層狀或蔥皮樣。實驗室檢查可見嗜酸性粒細胞或白細胞明顯增高，病理檢查無emperipolesis現(xiàn)象[22]。(4)慢性骨髓炎，好發(fā)于脛骨和股骨，起病緩慢，以紅腫、疼痛及竇道形成為主。影像學主要表現(xiàn)為非特異性骨膜反應、骨質破壞、髓腔內死骨形成和骨包殼[23]。(5)骨肉瘤，好發(fā)于兒童青少年干骺端，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、腫塊，夜間痛明顯，X線主要特性表現(xiàn)為骨質破壞、軟組織塊形成、骨膜反應和Codman三角等，確診靠病理學檢查和免疫組化[24]。(6)孤立性漿細胞瘤，好發(fā)于中老年患者，且脛骨是漿細胞瘤的罕見部位之一，脛骨X線顯示廣泛的骨質破壞，可見Codmann三角和骨膜反應，骨髓穿刺和活檢可確診該病[25]。(7)骨轉移癌，患者一般有原發(fā)腫瘤，轉移部位最常見為長骨如股骨和肱骨，影像學上多表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)小的蟲蝕樣溶骨性破壞，可形成大片骨質破壞區(qū)，易導致病理性骨折發(fā)生，一般無骨膜增生[26]。(8)骨巨細胞瘤，好發(fā)年齡為20~40歲，主要病變部位在骨骺已閉合的四肢長骨骨端，以股骨下端和脛骨上端最為常見，主要表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹和病理性骨折，典型X線表現(xiàn)為偏心性、肥皂泡樣膨脹性骨質破壞[27]。(9)骨淋巴細胞瘤，多發(fā)生于45~60歲，男性發(fā)病率略高于女性，主要表現(xiàn)為局部的疼痛和腫脹。在X線和CT上常見溶骨性骨質破壞、病理性骨折等。大多數病例診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤，少數為濾泡性淋巴瘤，流式細胞顯示B細胞標志物包括CD45、CD20、CD21、CD45和CD79a呈陽性[28]。

2.5 治療方法及隨訪RDD屬于良性組織細胞增生性疾病，部分患者可自愈。當RDD未累及重要組織、器官和系統(tǒng)或未出現(xiàn)臨床癥狀時，可暫時給予觀察和定期隨訪[29]。伴有癥狀的骨骼肌系統(tǒng)RDD可采用手術直接切除、病灶刮除術以及刮除術結合放療、化療等方法治療，對于孤立性病灶主要以手術切除為主。糖皮質激素、免疫抑制劑、化療及靶向藥物主要用于患者進行全身治療[30-31]。RDD患者手術后愈合情況大多良好，極少復發(fā)。本病例中患者采用“右脛骨開窗引流術并術中冰凍病理活檢+右脛骨清創(chuàng)縫合術”后，隨訪2個月，患者未訴右側脛骨不適，術后2個月復查右側脛腓骨X線，無復發(fā)征象。

2.6 小結骨骼肌系統(tǒng)RDD的臨床表現(xiàn)及影像學均無明確特異性，易與多種疾病相混淆，結合臨床表現(xiàn)及多種影像學檢查手段不能排除本病，本案例中由開始診斷局限性慢性骨髓炎，到術后病理確診為孤立性RDD，提醒我們遇到脛骨病變時，需考慮此病的存在。最終確診須依靠病理學檢測與免疫組化，鏡下特征性的Emperipolesis現(xiàn)象以及免疫組化中S-100、CD68陽性和CD1a陰性。對于需要治療的患者，手術切除或者病灶刮除是治療的主要方法，且預后良好。