韋茂英 李鳴鏑 王秋虹 方澤陽 魏軍平

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053)

隨著人口老齡化和肥胖的流行，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成為目前最常見的慢性病之一。國際糖尿病聯(lián)盟最新報告顯示，2021年全球20～79歲人群DM患病率為10.5%，患者人數(shù)約5.366億，DM相關健康支出達9660億美元，預計2045年DM患病率將持續(xù)增長至12.2%，患者人數(shù)高達7.832億，相關健康支出上升至10 540億美元[1]。我國DM的流行趨勢與世界范圍的趨勢相同，總體保持了持續(xù)增長的態(tài)勢。DM是心腦血管疾病、腫瘤、慢性腎臟病等的重要危險因素，不僅嚴重影響患者身體健康和生活質量，而且造成巨大的經(jīng)濟負擔[2-3]。

DM屬中醫(yī)學“消渴”范疇，就其防治而言，中西醫(yī)各有優(yōu)勢。西醫(yī)西藥在血糖控制上療效顯著，但中醫(yī)中藥在改善臨床癥狀、防治并發(fā)癥及藥物長期安全性等方面更具優(yōu)勢。準確辨證是保證中醫(yī)中藥療效的前提，縱觀歷代中醫(yī)學，消渴辨證方式繁多，“三消”辨證、六經(jīng)辨證、氣血津液辨證、臟腑辨證、分期辨證等，各具特色?，F(xiàn)代臨床中，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者多合并有肥胖，常伴有脘腹?jié)M悶、神疲乏力、少氣懶言等脾虛中滿，痰濁內(nèi)生的臨床表現(xiàn)，從脾論治者越來越多，諸多醫(yī)家甚至提出“脾胰同源”“脾虛痰濕致消”的學術觀點[4-5]。本研究通過梳理T2DM脾虛痰濕的病機及其現(xiàn)代研究概況，以期為豐富和完善T2DM的中醫(yī)病機理論，為臨床辨治T2DM提供一定借鑒。

1 中醫(yī)學中的“脾”與現(xiàn)代醫(yī)學中的“胰”

中醫(yī)藏象學說中并無“胰”的稱謂，而將其稱為“散膏”“膵”，并歸屬于五臟之“脾”?！峨y經(jīng)·二十四難》有載“脾重二斤三兩，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤”，其后張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》中明確提出“膵為脾之副臟，在中醫(yī)書中，名為散膏”“西人謂中醫(yī)不知有膵,不知古人不名膵而名為散膏”，將膵、散膏與脾相聯(lián)系。從現(xiàn)代解剖學上看，胰尾行向左上方至左季肋區(qū)，在脾門下方與脾的臟面接觸，二者位置相近，胰腺重約82～117 g，因此中醫(yī)學所說的脾實際上涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學的脾和胰腺兩臟?！端貑枴び駲C真臟論》言：“脾為孤臟，中央土以灌四傍?！睆纳砉δ苌峡?，脾主運化，將飲食水谷化為精微，并輸布全身以濡養(yǎng)五臟六腑、形體官竅?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”現(xiàn)代醫(yī)學認為，胰腺是同時具有外分泌和內(nèi)分泌2種功能的腺體，既能分泌胰液、胰酶等進入十二指腸，參與營養(yǎng)物質的消化吸收，又能分泌胰島素和胰高血糖素進入血液，調節(jié)血糖濃度，這與中醫(yī)學“脾主運化”的生理功能極為相似。

2 脾虛是T2DM發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)，痰濕是其常見的病理產(chǎn)物

李東垣在《內(nèi)經(jīng)》“人以水谷為本”思想的啟發(fā)下，結合自己的醫(yī)療實踐，提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”學說，以“脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而百病之所由生”為其立論根本。飲食不節(jié)、喜怒過度、喜臥好坐、寒溫不適、先天稟賦不足等因素，均為傷脾之源，易使脾胃受傷，元氣耗損，從而引起多種病變?！秲?nèi)外傷辨惑論》言：“飲食失節(jié)，傷之重者必有渴。”《侶山堂類辯》曰：“有脾不能為胃行其津液，肺不能通調水道，而為消渴者?！薄鹅`樞·本臟》云“脾脆則善病消癉”，可見脾虛致消，古已有論。脾虛導致“游溢精氣”與“脾氣散精”功能障礙，水谷精微運化失常，引起血糖升高。

《醫(yī)宗必讀》曰：“脾土虛濕，清者難升，濁者難降，留中滯膈，郁而成痰。故治痰當先補脾，脾復健運之常，而痰自化矣?！薄毒霸廊珪费裕骸胺蛉酥嗵担杂芍刑撌谷??！庇衷疲骸吧w痰涎之化，本由水谷，使果脾強胃健。如少壯者流，則隨食隨化，皆成血氣，焉得留而為痰？惟其不能盡化，而十留一二，則一二為痰矣。十留三四，則三四為痰矣。甚則留其七八，則但見血氣日削，而痰涎日多矣。”脾主運化，脾氣虛弱，健運失職，水濕內(nèi)停，聚濕成痰，易產(chǎn)生痰濕。脾又為太陰濕土，喜燥惡濕，故痰濕反過來又會加重脾虛，形成惡性循環(huán)?，F(xiàn)代研究也表明，痰濕質可能是T2DM的獨立預測因素，能顯著增加糖調節(jié)受損者進展為DM的風險，同時又是T2DM患者最常見的體質類型，在T2DM患者中占28.52%，而且隨著年齡的增長呈上升趨勢，在年齡≥60歲患者中高達30.29%[6-7]。王志塔等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素(STZ)誘導的T2DM內(nèi)生痰濕大鼠模型的成模率明顯高于普通飼料喂養(yǎng)組，從動物層面證實了過食肥甘，損傷脾胃，釀生痰濕是T2DM發(fā)病的重要因素。

3 T2DM脾虛痰濕病機的現(xiàn)代研究

3.1 脾虛痰濕與胰島素抵抗(IR) IR是指胰島素靶組織器官肝臟、骨骼肌、脂肪組織對內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低的病理狀態(tài)，是T2DM發(fā)病的病理基礎。脾虛痰濕與IR密切相關，脾虛失運是IR的根本原因，痰瘀既是IR的致病因素，也是IR的病理產(chǎn)物[9]。脾虛痰濕證患者空腹胰島素(FINS)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)平均值最高，提示脾虛痰濕可能是IR的關鍵環(huán)節(jié)[10]。脂聯(lián)素和瘦素是主要的脂肪細胞因子。脂聯(lián)素具有廣泛的生物活性，能提高主要靶組織的胰島素敏感性，調節(jié)炎性反應和能量代謝，其含量的降低與IR、血脂異常和動脈粥樣硬化密切相關[11]。而血清瘦素水平與空腹血糖(FPG)、FINS、HOMA-IR呈正相關，其可通過多種途徑影響胰島素和血糖之間的調節(jié)，誘發(fā)IR[12]。研究發(fā)現(xiàn)，與T2DM氣虛型患者相比，氣虛痰濕型T2DM患者血清脂聯(lián)素水平顯著降低，瘦素水平顯著升高[13]。

李東垣曰：“養(yǎng)脾則津液自生，參苓白術散是也?！眳④甙仔g散出自《太平惠民和劑局方》，有健脾祛濕、培土生金之功。研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合參苓白術散加減可明顯降低肥胖T2DM患者瘦素、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、HOMA-IR水平，升高葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)、腸促胰素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，減輕IR[14]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)是一條與IR相關的信號通路，近期研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群外周血單核細胞中PI3K和Akt mRNA的相對表達量與FINS及HOMA-IR呈負相關(P<0.05)[15]。胰島素通過PI3K/Akt信號通路促進葡萄糖轉運、糖原合成和蛋白質合成，從而調節(jié)骨骼肌糖代謝[16]。有報道顯示，健脾化濕方(藥物組成：黨參、黃芪、茯苓、白術、炙甘草、茵陳、澤瀉、桂枝)具有調控PI3K/Akt信號通路，減輕脾虛痰濕型肥胖T2DM大鼠骨骼肌IR，進而改善糖脂代謝的作用[17]。李保良等[18]采用地塞米松誘導3T3-L1脂肪細胞建立IR體外研究模型，證明健脾化痰方(藥物組成：炒黨參、炒白術、澤瀉、桂枝、茯苓、茵陳、橘絡、姜半夏、絞股藍、姜黃、炙甘草)含藥血清干預48 h可顯著抑制核轉錄因子κB(NF-κB)表達，增加葡萄糖消耗量和脂聯(lián)素分泌，減少抵抗素分泌，從而改善IR。

3.2 脾虛痰濕與氧化應激 氧化應激是細胞和組織氧化與抗氧化系統(tǒng)之間失衡的一種病理狀態(tài)，是T2DM發(fā)生和發(fā)展的重要機制[19]。丙二醛(MDA)是細胞膜中多不飽和脂肪酸過氧化的終產(chǎn)物之一，自由基的增加會導致MDA過量生成，MDA是氧化應激最常見的生物標記物。有研究顯示，與T2DM非脾虛患者相比，T2DM脾虛患者血清MDA水平升高[20]。其次，脾虛證(脾氣虛、脾陰虛、脾陽虛)大鼠血清和腦皮質中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總抗氧化能力(T-AOC)含量降低，MDA含量升高；尿8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)排泄量明顯增多，腦皮質中端粒長度顯著降低，證實了脾虛狀態(tài)存在明顯的自由基損傷和抗氧化酶活性的降低[21]。SOD廣泛存在于生物體內(nèi)，是活性氧(ROS)清除系統(tǒng)中第一個發(fā)揮作用的抗氧化酶，可歧化超氧陰離子自由基(O2-)并將其降解為氧和過氧化氫。研究發(fā)現(xiàn)，痰濕質人群中SOD基因表達顯著下調，表明機體抗氧化能力受損還可能與痰濕質相關[22]。

孫超等[23]報道顯示，健脾益氣、化痰活血、疏肝解郁的糖異平(藥物組成：生黃芪、蒼術、佩蘭、黃連、葛根、玄參、丹參、柴胡、白芍、川牛膝、鬼箭羽)能有效改善糖耐量減低患者的糖脂代謝，治療總有效率為74.2%(46/62)，優(yōu)于對照組的22.6%(14/62)(P<0.05)，其機制與降低MDA水平，減輕氧化應激有關。脾虛時機體自由基反應增強，附子理中湯可通過增強GSH-Px的活性，降低MDA的含量，減輕脾陽虛型大鼠的脂質過氧化損傷[24]。胡齊等[25]研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣的代表方四君子湯能減輕脾虛模型大鼠線粒體氧化損傷，調節(jié)機體能量代謝。

3.3 脾虛痰濕與炎性反應 目前認為，慢性低度炎癥是IR的主要原因之一。T2DM患者血清中白細胞介素(IL)-12p70、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-10、IL-6、IL-8和IL-1β水平均升高，其中IL-1β同時參與IR和β細胞功能障礙的發(fā)生過程[26]。在痰濕質人群中，炎癥細胞因子TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和炎癥基因如CC類趨化因子配體5(CCL5)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、核因子κB激酶亞單位β抑制劑(IKBKβ)和核因子κB亞單位2(NFκB2)等表達均異常升高，提示痰濕質人群已經(jīng)處于慢性低度炎癥狀態(tài)[27]。脾虛亦可加重T2DM患者的炎性反應，與T2DM非脾虛患者相比，T2DM脾虛患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α水平升高[20]。在多種促炎細胞因子中，TNF-α是最重要的促炎因子之一，通過參與ROS的產(chǎn)生和多種轉錄介導途徑的激活，誘導組織特異性炎癥，還可通過絲氨酸磷酸化影響胰島素信號，誘導脂肪細胞和外周組織IR，從而導致T2DM的發(fā)生[28]。IL-6是一種多功能細胞因子，與炎癥、IR和β細胞功能障礙有關，其可通過誘導潛在的胰島素信號轉導抑制因子細胞因子信號轉導抑制因子-3(SOCS-3)的表達，損害胰島素受體和胰島素受體底物-1(IRS-1)的磷酸化，誘發(fā)IR[29]。

臨床研究證實，與單純二甲雙胍治療相比，采用補氣健脾化痰方(藥物組成：黃芪、黨參、茯苓、山藥、白術、法半夏、葛根、陳皮、薏苡仁、丹參、山楂、炙甘草)聯(lián)合二甲雙胍治療脾虛痰濕型T2DM患者12周，可更顯著地降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，改善糖脂代謝[30]。鄧德強等[31]將64例脾虛濕盛型T2DM患者隨機分為2組，對照組32例予吡格列酮片治療，治療組32例予消渴健脾膠囊(藥物組成：白術、蒼術、茯苓、佩蘭、車前子、厚樸、梔子、土茯苓、茵陳等)治療。結果顯示，治療組IL-6、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。證實消渴健脾膠囊具有抑制機體炎性反應，改善IR的效應。

3.4 脾虛痰濕與T淋巴細胞亞群失衡 CD4+T淋巴細胞亞群失衡是近年來T2DM研究較多的一個機制。曹潔[32]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，T2DM患者外周血輔助性T淋巴細胞1(Th1)、Th17細胞及Th17/調節(jié)性T淋巴細胞(Treg)比值明顯升高，Treg細胞顯著減少；多元線性回歸表明Th1、Th17、Th17/Treg是IR和胰島β細胞功能損傷的獨立危險因素。此種改變不僅出現(xiàn)于T2DM患者的外周血中，在T2DM大鼠小腸組織中也可發(fā)現(xiàn)Th1、Th2、Th17細胞明顯增加，Treg細胞顯著減少[33]。腸道作為人體最大的免疫器官，腸道免疫系統(tǒng)可通過改變腸道黏膜的屏障功能、影響胃腸激素分泌、誘導免疫耐受破壞等多種途徑參與DM的發(fā)病[34]。中醫(yī)學中的“脾”同樣具有豐富的免疫學內(nèi)涵，研究發(fā)現(xiàn)，與非脾虛痰濕型T2DM患者相比，脾虛痰濕型患者外周血Th1細胞比率、Th1/Th2比值明顯升高，且升高程度與FPG、HbA1c呈正相關[35]。

“四季脾旺不受邪”“脾堅，則臟安難傷”(《內(nèi)經(jīng)》)，以健脾祛濕、消食化痰立法組方的加味二陳湯可明顯減輕痰濕型T2DM患者的臨床癥狀，降低FPG、2 hPG、HbA1c水平，其機制可能與改善T淋巴細胞亞群失衡有關[36]。陳春蘭等[37]發(fā)現(xiàn)補脾益腎方(藥物組成：黨參、黃芪、白術、茯苓、淮山藥、續(xù)斷、枸杞子、虎杖、酸棗仁、淫羊藿、磁石、白花蛇舌草、合歡花)可顯著提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者外周血CD4+Tregs水平。另有研究顯示，參苓白術散干預脾虛水濕不化模型大鼠2周，有助于恢復Th1/Th2平衡，升高免疫球蛋白A(IgA)、IgG和補體C3水平，改善脾虛水濕不化狀態(tài)下的免疫抑制現(xiàn)象[38]。

4 小結

綜上所述，中醫(yī)學中的“脾”與現(xiàn)代醫(yī)學中的“胰”二者無論在解剖位置還是生理功能上均有相似之處，脾虛痰濕是當今臨床T2DM的重要病機?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，IR和胰島β細胞功能障礙是T2DM發(fā)生的重要病理環(huán)節(jié)，氧化應激、炎性反應、T淋巴細胞亞群失衡等均參與了該過程。越來越多的研究表明，中醫(yī)學“脾虛痰濕”病機與T2DM的現(xiàn)代發(fā)病機制密切相關，臨證時從脾虛痰濕論治T2DM具有深厚的理論基礎和現(xiàn)代研究依據(jù)。隨著分子生物學的發(fā)展，人們對“脾虛痰濕致消”的認識也已深入到了微觀層面，對于充分認識T2DM的病機，推動中醫(yī)證候客觀化，臨床更好地運用中醫(yī)藥防治T2DM具有一定的指導意義。