胡 宏 靖大道

由于環(huán)境因素及飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)病率及病死率呈升高趨勢。研究報道世界范圍內(nèi)CRC發(fā)病率為6.1%，居常見惡性腫瘤發(fā)病率第2位，僅次于肺癌；CRC病死率為9.2%，居惡性腫瘤病死率第3位[1]。預(yù)防和早期診斷CRC是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。70%以上的CRC來源于結(jié)直腸腺瘤（CRA）[2]，因此了解CRA發(fā)生和發(fā)展、惡變及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，對CRA高危人群加以篩查并及時治療CRA患者，對于預(yù)防CRC具有重要意義，本文就這方面的研究進展作一綜述。

1 CRA發(fā)病的影響因素

1.1 飲食、遺傳、肥胖和抗生素的應(yīng)用

流行病學(xué)調(diào)查顯示飲食與CRA的發(fā)病密切相關(guān)。Jafari等[3]的研究表明，過量攝入酸性飲食會導(dǎo)致CRA的患病風(fēng)險增高。另有研究發(fā)現(xiàn)，攝入含較多加工肉類、較少蔬菜和豆類的硫微生物飲食可能與CRA發(fā)生有關(guān)，這可能與含硫食物經(jīng)腸道微生物代謝產(chǎn)生硫化氫這種致癌物質(zhì)有關(guān)，也可能與過量食用肉類而導(dǎo)致攝入過多N-亞硝基化合物，使機體腸上皮中的脂質(zhì)過氧化，進而導(dǎo)致一系列惡性變化有關(guān)[4-5]。Joh等[6]關(guān)于青春期女性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，青春期大量攝入單糖和含糖飲料會導(dǎo)致罹患CRA（尤其是直腸腺瘤）的風(fēng)險增高，這可能與高糖飲食導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素樣生長因子1水平升高，并與刺激細(xì)胞增生有關(guān)；但另一項研究結(jié)果顯示成年期糖類攝入量與CRA發(fā)病無關(guān)[7]。

目前有關(guān)CRC家族史與CRA發(fā)病關(guān)系的研究不多。有研究發(fā)現(xiàn)，直系親屬患有CRC的人群的CRA發(fā)病率顯著升高；當(dāng)直系親屬患CRC時的年齡＜60歲或患CRC的直系親屬＞1人時，CRA發(fā)病率會進一步升高[8-9]，這可以為篩選CRA的高危人群提供參考。

研究發(fā)現(xiàn)，體型偏胖的患者發(fā)生CRA的風(fēng)險增高，每增加5 kg體質(zhì)量，CRA的發(fā)病率升高7%[10-11]。計算機斷層掃描發(fā)現(xiàn)，CRA患者的內(nèi)臟和皮下脂肪組織面積增大[12]，但進一步的研究發(fā)現(xiàn)僅BMI與腺瘤發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，提示一般性肥胖（BMI≥25 kg/m2）可能會增高CRA的發(fā)生風(fēng)險，而中心性肥胖則不會[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，在成年早期至中期階段（20～39歲和40～59歲），長期使用抗生素可能會導(dǎo)致CRA患病率升高[14]。抗生素暴露使乳桿菌、脫硫弧菌等有益菌的豐度降低，而厚壁菌門的豐度則顯著增高；此外，抗生素會抑制產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞的發(fā)育[15]?？股亟閷?dǎo)的腸道微生態(tài)失調(diào)與腸上皮保護性黏液層變薄可能與CRA的患病風(fēng)險增高有關(guān)。

1.2 其他疾病的影響

流行病學(xué)研究顯示，一些疾病如膽囊疾病、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、慢性丙型肝炎（CHC）等可能會增高CRA的發(fā)生風(fēng)險。

膽囊息肉與CRA的發(fā)生存在一些共同的危險因素，在調(diào)整了性別、年齡、高血壓、BMI、空腹血糖、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（TC/HDL-C）比值和三酰甘油（TG）水平等因素后發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉與CRA發(fā)病相關(guān)，尤其是當(dāng)膽囊息肉直徑＞5 mm時[16]。在男性受試者中，膽囊息肉和膽囊結(jié)石與CRA的發(fā)生呈正相關(guān)，而在女性受試者中則無明顯關(guān)系；這可能與男性患者有較高水平的胰島素抵抗和繼發(fā)性膽汁酸水平升高有關(guān)，而女性患者的雌激素則可以抑制膽汁酸合成[17]。

Chen等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與CRA的發(fā)生顯著相關(guān)。NAFLD是代謝綜合征（MetS）在肝臟的表現(xiàn)，NAFLD患者血漿中炎性因子IL-6和TNF-α的水平明顯升高，表明該病是一種慢性全身性低度炎性反應(yīng)，上述炎性因子可促進細(xì)胞增生、血管生成，并可抑制細(xì)胞凋亡，這可能是NAFLD患者的CRA發(fā)生風(fēng)險增高的原因。

Hong等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，CHC患者發(fā)生CRA及CRC的風(fēng)險均增高，這與丙型肝炎病毒蛋白直接感染結(jié)直腸黏膜或分泌致癌蛋白影響p53基因發(fā)揮作用有關(guān)，但其具體機制尚未闡明。

2 CRA惡變的影響因素

2.1 臨床病理特征

CRC的形成多源自CRA。當(dāng)CRA直徑≥20 mm或存在重度異型增生時，機體罹患CRC的風(fēng)險顯著增高[20]。Alecu等[21]在2008年至2011年期間對1 368例CRA患者行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)果顯示結(jié)腸黏膜異型增生和惡變多出現(xiàn)在多發(fā)性CRA患者中。總之，CRA直徑增大、數(shù)量增多及存在重度異型增生均提示CRA惡變風(fēng)險增高。

2.2 組織病理學(xué)

不同病理類型的CRA的惡變風(fēng)險不同。CRA的病理類型主要包括絨毛狀腺瘤、絨毛管狀腺瘤和管狀腺瘤。絨毛狀病變占比＞80%的CRA，歸為絨毛狀腺瘤；絨毛狀病變占比為20%～80%的CRA，歸為絨毛管狀腺瘤；絨毛狀病變占比＜20%的CRA，歸為管狀腺瘤。隨著絨毛狀病變占比的增高，KRAS基因突變頻率升高，絨毛狀病變占比較高的CRA易發(fā)生KRAS突變、MGMT丟失或p53過表達(dá)，因此絨毛狀病變占比增高可能提示CRA的惡變風(fēng)險增高[22]。

2.3 基因異常

有研究發(fā)現(xiàn)，部分早期CRA患者中已經(jīng)存在一定程度的基因組不穩(wěn)定；在CRA直徑＜1 cm的未進展CRA患者中發(fā)現(xiàn)APC基因功能喪失引起染色體畸變，這可能是導(dǎo)致CRA進展的早期因素；但由于絕大多數(shù)CRA患者存在APC突變，并且僅有約5%的CRA患者進展為CRC，因此APC基因功能改變不是CRA患者染色體不穩(wěn)定的唯一影響因素[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在與CRC發(fā)病相關(guān)的18種單核苷酸多態(tài)性（SNP）中，有8種與CRA發(fā)病相關(guān)，表明SNP可能會提高CRA發(fā)病率，進而增高CRC的患病風(fēng)險[24]。有4種CRC發(fā)病相關(guān)SNP的發(fā)生與患者終生累積CRA計數(shù)增加有關(guān)，終生累積CRA計數(shù)較多（≥10枚）的患者的CRC發(fā)生風(fēng)險顯著增高[25]。

3 CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

3.1 臨床病理特征

研究顯示CRA的絨毛狀特征、異型增生程度、切除的最大腺瘤的位置和大小，以及切除腺瘤的數(shù)量與CRA術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)[26]。術(shù)后復(fù)發(fā)CRA患者中較大CRA（≥20 mm）、多發(fā)性CRA（≥3個）的患者比例明顯高于未復(fù)發(fā)CRA患者（16.67%比8.25%，66.67%比34.98%）。術(shù)后復(fù)發(fā)CRA患者的管狀腺瘤發(fā)生率也明顯高于未復(fù)發(fā)CRA患者（21.97%比11.55%）[27]。Zhan等[28]對CRA患者的術(shù)后情況進行了隨訪，結(jié)果顯示CRA在結(jié)腸中的位置也是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，右半結(jié)腸的CRA術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。Lee等[29]的研究納入了228例術(shù)后切緣陽性的CRA患者，結(jié)果顯示位于近端結(jié)腸、直腸和直腸乙狀結(jié)腸交界處的腺瘤的不完全切除風(fēng)險較高，這可能是近端CRA復(fù)發(fā)率偏高的原因之一。

3.2 手術(shù)方式

目前CRA的手術(shù)方式主要有內(nèi)鏡下圈套切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)CRA的大小、形態(tài)及病理特征，選擇合適的手術(shù)方式。

研究發(fā)現(xiàn)，CRA術(shù)后復(fù)發(fā)在切除不完全或手術(shù)切緣陽性的患者中多見[30]。Murakami等[31]的研究分析了554例冷圈套息肉切除術(shù)（CSP）后的CRA患者，與543例無復(fù)發(fā)患者相比，11例復(fù)發(fā)患者的手術(shù)切緣組織病理陽性率更高（45.4%比3.7%）。在治療直徑＜1 cm的無蒂腺瘤時，EMR切除率與CSP相近，但EMR在治療無蒂鋸齒狀腺瘤或增生性息肉時，其完全切除率較高[32]。

與CSP、EMR等手術(shù)方式相比，ESD的整體切除率、病理結(jié)果準(zhǔn)確度較高，局部復(fù)發(fā)率較低[33]。研究顯示ESD組的CRA整體切除率顯著高于EMR組（92.9%比37.5%），且ESD組無1例患者復(fù)發(fā)，而EMR組有12例患者（21.4%）局部復(fù)發(fā)。然而，由于ESD組的穿孔率較EMR組高（10.7%比0%），故ESD的擴大適應(yīng)證仍未確定[34]。不同手術(shù)方式的完全切除率和復(fù)發(fā)率存在差異，應(yīng)綜合考慮CRA患者的病變特點，根據(jù)適應(yīng)證選擇適合的手術(shù)方式。

此外，內(nèi)鏡手術(shù)的漏診率也與CRA術(shù)后復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。直徑較小且呈扁平狀的腺瘤或腸道準(zhǔn)備不足均易導(dǎo)致漏診。近端結(jié)腸腺瘤的漏診率較高，可能是因為此處腺瘤形態(tài)多為平坦凹陷形，并且腸壁有較大的褶皺，使病變較難被發(fā)現(xiàn)。無痛腸鏡可以有效降低結(jié)腸病變的漏診率?；颊咴诼樽頎顟B(tài)下的依從性較好，腸道相對松弛，便于醫(yī)生將內(nèi)鏡推送至回盲部，并可適當(dāng)延長退鏡時間，從而降低CRA的漏診率[35]。

3.3 其他因素

年齡是CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。研究表明，70歲以上患者的CRA復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于50歲以下患者（35%比19%），高齡患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯升高[36]。肥胖也是CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素?；颊叩腂MI≥30 kg/m2時，腺瘤復(fù)發(fā)率升高約17%；然而，進一步分析發(fā)現(xiàn)，在女性患者中，肥胖與CRA發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性降低，肥胖女性體內(nèi)雌激素升高而起的保護作用可能是其原因之一，性激素可能通過影響體脂分布或在結(jié)腸上皮中發(fā)揮生長調(diào)節(jié)劑的作用以降低CRA復(fù)發(fā)風(fēng)險[37]，具體機制尚待進一步研究揭示。

高脂血癥與CRA術(shù)后復(fù)發(fā)也存在一定關(guān)系。Liu等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，與未復(fù)發(fā)患者相比，復(fù)發(fā)患者的TG水平顯著升高，HDL-C和載脂蛋白A1水平降低，TG可作為CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。高TG血癥可能與高胰島素血癥和胰島素抵抗有關(guān)，也可能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的釋放，并減少抗炎細(xì)胞因子（如IL-10）的釋放，從而創(chuàng)造有利于腫瘤發(fā)生的細(xì)胞環(huán)境。

4 CRA的預(yù)防和篩查

MetS與CRA的發(fā)生、發(fā)展及術(shù)后復(fù)發(fā)均存在一定關(guān)系[38]，而采用防治高血壓膳食（DASH）及控制每日鈉攝入量＜2.3 g可以降低CRA的發(fā)病風(fēng)險[39]。

目前已有許多藥物被認(rèn)為是CRA的化學(xué)預(yù)防劑，如阿司匹林等非甾體抗炎藥（NSAID）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑、維生素D、鈣、葉酸、二甲雙胍，以及小檗堿可預(yù)防CRA術(shù)后復(fù)發(fā)[40]。但由于與化學(xué)預(yù)防CRA相關(guān)的研究報道較少，且藥物可能會導(dǎo)致一定的不良反應(yīng)，目前尚未將其作為預(yù)防CRA方法的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

內(nèi)鏡檢查是早期篩查并治療CRA的主要方法，進展期CRA患者中，術(shù)后行結(jié)腸鏡隨訪的患者的CRC發(fā)病率遠(yuǎn)低于無結(jié)腸鏡隨訪的患者，但腺瘤切除后罹患CRC的風(fēng)險仍較高[41]。較高的腺瘤檢出率（ADR）和規(guī)律的結(jié)腸鏡篩查對CRA的預(yù)防和治療十分重要[42]。近年來人工智能技術(shù)發(fā)展迅猛，計算機輔助檢測系統(tǒng)利用基于人工智能技術(shù)的醫(yī)療設(shè)備處理內(nèi)鏡圖像，可顯著提高ADR[43]。

5 結(jié)語

CRA的發(fā)病已被證明與飲食、遺傳、肥胖、抗生素的應(yīng)用及肝膽疾病等多種因素有關(guān)，特定的臨床病理特征、組織病理學(xué)和基因異常等是CRA惡變的影響因素，特定的臨床病理特征、內(nèi)鏡下手術(shù)方式、年齡、肥胖和高脂血癥與CRA復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系。鑒于目前治療水平下CRC的預(yù)后較差，CRC的防治重心在于預(yù)防和篩查CRA。部分化學(xué)藥物如小檗堿被證明能夠預(yù)防CRA術(shù)后復(fù)發(fā)，但定期行結(jié)腸鏡檢查和規(guī)律隨訪仍十分必要?！吨袊Y(jié)直腸腫瘤綜合預(yù)防共識意見（2021年，上海）》[44]建議CRA患者在內(nèi)鏡治療后3年內(nèi)進行結(jié)腸鏡檢查；對于有3～10個腺瘤、腺瘤直徑≥10 mm或高級別上皮內(nèi)瘤變的患者，應(yīng)將結(jié)腸鏡檢查的間隔時間縮短為1～2年。未來需要進一步探討CRA發(fā)病的相關(guān)影響因素，并做好疾病的一級預(yù)防。