陳佳鈺 馮擁璞 孔祥毓 李兆申

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別居惡性腫瘤的第5位和第3位。據(jù)國際癌癥研究機構統(tǒng)計，2020年全球的胃癌新發(fā)病例約108.9萬例，其中43.9%發(fā)生在中國；全球因胃癌死亡的病例約76.9萬例，其中48.6%在中國[1-2]。隨著消化道內鏡技術的發(fā)展，胃癌診療行為日益規(guī)范。據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2000年至2019年中國的胃癌發(fā)病率和病死率均呈下降趨勢[3]。目前國內外均已將內鏡檢查作為診斷胃癌的金標準，且早期胃癌可在內鏡下根治，患者術后5年生存率可達90%[4]；但因為中國的醫(yī)療資源分配不均，不能普遍滿足胃癌篩查的需求，以及患者的依從性較差等原因，目前中國的進展期胃癌占大多數(shù)（約85%），患者的5年生存率低于30%[5]。因此，尋找簡便可行、檢出率高的生物標志物以提高胃癌患者的早期檢出率，對于提高人們的健康水平，以及提升平均壽命具有重要的意義。

糖類抗原72-4（CA72-4）是臨床上常用的腫瘤標志物，但其診斷胃癌的敏感度僅為49.0%[6]，不適合單獨用于胃癌篩查。CA72-4的優(yōu)勢包括：（1）檢測手段便捷、無創(chuàng)傷，人群依從性好；（2）與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測可顯著提高早期胃癌的檢出率和預后預測效能；（3）新型檢測方法可有效降低CA72-4的檢測限，提高了其臨床適用性?？傊?，作為一種傳統(tǒng)的腫瘤標志物，CA72-4的臨床應用潛能仍有待開發(fā)。本文就CA72-4在胃癌篩查、診斷及預后預測中的研究進展作一綜述。

1 CA72-4的生物學特征

CA72-4于20世紀80年代被發(fā)現(xiàn)，其是由Colcher等[7]將人肝臟轉移性乳腺癌細胞移植于小鼠，提取小鼠淋巴細胞和骨髓瘤細胞系，利用雜交瘤技術和固相放射免疫測定法所獲得的腫瘤特異性大分子糖類抗原。CA72-4是一種相對分子質量為220 000～400 000的腫瘤相關糖蛋白，由單克隆抗體B72.3和CC-49識別[8]。CA72-4在胃癌、乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌、子宮內膜癌、肺癌等多種腫瘤組織中的表達水平升高。Gao等[9]的研究納入了279例結直腸癌患者，結果表明CA72-4診斷結直腸癌的敏感度為40%，特異度為97%。Li等[10]回顧性研究了162例婦科惡性腫瘤患者的病理資料，結果表明CA72-4診斷卵巢癌的敏感度為81.33%，特異度為64.06%，且CA72-4預測卵巢癌患者3年內死亡的敏感度為80%。一項薈萃分析納入了2 390例胃癌患者，結果顯示CA72-4的陽性似然比較高，陽性率約40%，且CA72-4表達水平與胃癌患者發(fā)生腹膜播散、預后不良等惡性表型呈正相關，可被用于輔助診斷胃癌[6]。

2 CA72-4在胃癌篩查、診斷和預后預測中的作用

2.1 早期篩查

Chen等[6]的薈萃分析結果顯示，單獨應用CA72-4診斷胃癌的敏感度為49%，特異度為96%。從腫瘤篩查標志物的角度分析，其敏感度較低，應用于早期腫瘤篩查的檢出率難以令人滿意。此外，某些疾病及部分藥物可影響CA72-4的水平。Zhao等[11]的研究納入了143例痛風患者，結果發(fā)現(xiàn)應用秋水仙堿治療的患者血清CA72-4的水平顯著高于未應用秋水仙堿者，這提示單獨應用CA72-4可能無法成為胃癌篩查的有效標志物。盡管如此，檢測健康人群血清CA72-4的水平仍有助于篩查胃癌的高危人群。Hu等[12]收集了7 757例健康受試者的消化道內鏡檢查資料和血清CA72-4水平，發(fā)現(xiàn)部分胃癌相關癌前病變（如胃潰瘍、胃息肉和萎縮性胃炎）與血清CA72-4高表達相關。

雖然單獨應用血清CA72-4篩查胃癌的敏感度較低，但是其與其他腫瘤標志物聯(lián)合應用可顯著提高胃癌早期篩查的敏感度，且診斷的特異度未受影響。研究表明，血清癌胚抗原（CEA）、CA19-9、CA242、CA125和CA72-4單獨診斷胃癌的敏感度分別為37.7%、26.7%、21.3%、31.1%和49.0%，而以上腫瘤標志物聯(lián)合檢測診斷胃癌的敏感度為75.5%；血清胃蛋白酶原、胃泌素水平可反映胃黏膜功能和狀態(tài)，將上述指標與CA72-4聯(lián)合檢測，可提高對早期胃癌的篩查效能[13-14]。一項納入了122例胃癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血清CA72-4、胃蛋白酶原和胃泌素水平聯(lián)合檢測診斷早期胃癌的敏感度為79.1%，特異度為81.0%[15]。在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，機體對腫瘤產生相應的免疫應答，分泌一系列調節(jié)性細胞因子，可作為早期胃癌篩查的潛在標志物[16]。Li等[17]納入了176例胃癌患者、117例胃黏膜異型增生患者及204名健康對照者，聯(lián)合CEA、CA72-4及3種炎性細胞因子（IL-6、IL-8和TNF-α）建立胃癌診斷模型，結果顯示該模型診斷早期胃癌的敏感度為84.21%，特異度為90.91%。另有研究表明，CA72-4聯(lián)合SEPT9基因甲基化、血漿環(huán)指蛋白檢測可將胃癌檢出率提高至68.6%[13]。此外，CA72-4聯(lián)合腫瘤相關外泌體等標志物，也可提高胃癌的檢出率[14,18]。

2.2 分期判斷

美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）發(fā)布的指南指出，早期胃癌患者若有轉移的臨床適應證且轉移的證據(jù)不明顯時，建議進行氟脫氧葡萄糖-正電子體層掃描（FDG-PET）/CT評估；針對轉移性胃癌患者，推薦以緩解癥狀及抑制疾病進展為目的的支持治療，支持治療方案取決于患者的臨床狀態(tài)[19]。CA72-4可提高腫瘤細胞的增殖能力，因此可根據(jù)血清CA72-4水平判斷腫瘤細胞的增殖速率[15]，從而監(jiān)測胃癌患者的疾病進展情況，為是否進一步排查提供參考。此外，依據(jù)血清CA72-4水平可規(guī)范手術適應證，為可能出現(xiàn)疾病進展的胃癌患者行手術治療提供依據(jù)，并為放射治療、化學治療等綜合治療提供依據(jù)，從而為患者制定最佳的治療方案。

腹膜播散及淋巴結轉移是胃癌細胞常見的轉移模式，可顯著縮短患者生存期。一項納入了96例胃癌患者的回顧性研究表明，CA72-4水平與腫瘤浸潤深度呈正相關，且血清CA72-4的水平越高，發(fā)生淋巴結轉移的概率越高，疾病分期越晚[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在淋巴結、腹膜和漿膜層累及的胃癌患者中，CA72-4的陽性率較高[21]。因此，定期檢測CA72-4的水平可動態(tài)監(jiān)測胃癌患者的腫瘤轉移情況。

CA72-4可與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測以判斷胃癌分期。一項納入了1 501例胃癌患者的回顧性研究表明，不同淋巴結分期的胃癌患者的血清CA72-4、CA242、CA19-9和CEA水平的差異具有統(tǒng)計學意義，且與單項指標相比，上述指標聯(lián)合檢測可顯著提高胃癌淋巴結轉移的預測效能，N3期胃癌患者的陽性檢出率可達65.9%[22]。另一項回顧性研究納入了445例胃癌根治術后患者，結果表明最大淋巴結短徑＞6.0 mm可用于診斷胃癌淋巴結轉移，其敏感度為75.8%；最大淋巴結短徑聯(lián)合腫瘤標志物（如CA72-4、CA19-9等）可有效提高術前預測淋巴結轉移的敏感度（可達89.3%）[23]。

2.3 預后預測

胃癌患者術前、術后CA72-4高表達提示預后不良。中山大學癌癥中心進行了一項納入1 179例胃癌根治術后患者的回顧性研究，結果表明術前或術后CA72-4高表達的患者預后不良[24]。新輔助化學治療的預后預測相關臨床研究發(fā)現(xiàn)，化學治療前CA72-4高表達、腫瘤體積較大等因素與治療后患者預后不良有關，可導致患者的總生存期縮短[25-26]。因此，在術前和術后檢測CA72-4水平具有重要意義。

2.4 放射治療和化學治療的敏感度預測

對于局部進展期胃癌，NCCN指南推薦采用新輔助化學治療聯(lián)合根治手術方案。研究表明，因缺乏評估預后的生物標志物，間接導致胃癌患者新輔助化學治療后發(fā)生預后不良的風險較高[27]。Xu等[28]的研究納入了304例進展期胃癌患者，結果發(fā)現(xiàn)CA72-4高表達的患者經新輔助化學治療后腫瘤體積無明顯縮小，這提示預后不良；該研究團隊聯(lián)合CA72-4、CA19-9、腫瘤分化程度和最大淋巴結短徑等指標建立預測模型，用以預測新輔助化學治療后腫瘤體積的縮小幅度，結果顯示該模型的ROC曲線下面積（AUC）可達0.82。Sun等[29]的研究納入了184例行FOLFOX方案聯(lián)合胃癌根治術治療的患者，結果顯示血清CEA、CA19-9、CA72-4和CA125的水平可評估胃癌患者對FOLFOX方案的敏感度，術前CA72-4高表達與高死亡風險相關，而CA72-4水平降低＞70%提示胃癌患者對FOLFOX方案敏感。姑息性化學治療是晚期胃癌患者的主要治療手段，在治療過程中需及時評估療效，以降低不良反應的發(fā)生率。一項納入了98例晚期胃癌患者的回顧性研究表明，患者血清CA72-4水平降低預示療效較好，其水平降低＞20.5%預示患者對化學治療敏感[30]。

3 新型檢測方法

測定CA72-4水平的常規(guī)方法包括ELISA法、放射免疫測定法[31]、時間分辨免疫熒光測定法[32]和化學發(fā)光酶免疫分析法[33]等，上述方法存在效率低、耗時長、成本高、操作復雜等不足。材料學的發(fā)展為生物標志物的測定提供了更多的方法。金屬納米材料的研發(fā)在生物監(jiān)測領域開辟了新的路徑，電化學免疫測定法應用于測定CA72-4水平具有良好的穩(wěn)定性[34-35]。Lv等[36]將聚吡咯嵌入石墨烯和納米針，制備成新型電化學發(fā)光免疫傳感器；該傳感器具有高特異度的結合位點和良好的發(fā)光性能，相較于常規(guī)測定方法，CA72-4的檢測限僅為2.1×10-5U/mL。但目前免疫測定法仍存在不足，如檢測方法的不協(xié)調和非標準化；且免疫測定法基于抗體或適配體與抗原結合，抗體在不同的pH、溫度和離子條件下的穩(wěn)定性較適配體差，而適配體的臨床進展落后于抗體，目前只有少數(shù)適配體可用于檢測。Oo等[37]開發(fā)了一種新型傳感器，將CA72-4與寡核苷酸RNA特異性結合，相較于免疫測定法，其具有更高的穩(wěn)定性，可實現(xiàn)腫瘤標志物識別的標準化。

4 小結和展望

綜上所述，CA72-4在胃癌的篩查、診斷和預后預測方面具有重要的應用價值。單獨應用CA72-4對胃癌進行篩查、診斷的敏感度較低，而其與其他指標聯(lián)合檢測應用于胃癌的篩查和診斷具有較大潛力。建立科學的診斷胃癌、預測胃癌發(fā)展的模型是未來的研究方向。CA72-4聯(lián)合其他腫瘤標志物建立的模型可用于胃癌的早期篩查，今后仍需進行多中心、前瞻性的臨床試驗以進一步驗證。