危彤，袁芃

（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 特需醫(yī)療部，北京 100021）

在腫瘤治療中，相比于化療藥物，單克隆抗體因其能靶向到腫瘤組織的局部，從而大大降低對(duì)正常組織器官產(chǎn)生毒副作用，成為腫瘤治療的重要手段。單克隆抗體由位于兩臂末端的抗原結(jié)合片段（antigen-binding fragment，F(xiàn)ab）和結(jié)晶片段（crystalline fragment，F(xiàn)c）組成。Fab 主要特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而調(diào)控下游的信號(hào)通路，而Fc 段可以識(shí)別并結(jié)合表達(dá)Fc 受體的免疫細(xì)胞以及血液中的補(bǔ)體，發(fā)揮Fc 段效應(yīng)功能。對(duì)Fc 段的改造，可影響Fc 段效應(yīng)功能，從而改變單克隆抗體的生物活性。而相比于傳統(tǒng)單克隆抗體，經(jīng)過Fc段工程化改造的單克隆抗體在許多腫瘤中展現(xiàn)出更好的抗腫瘤潛力，因而成為了當(dāng)今腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

1 治療性單克隆抗體研發(fā)歷程

1975 年，K?hler 等[1]開發(fā)出雜交瘤技術(shù)，為單克隆抗體的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，此技術(shù)在1984 年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。在研究人員的不斷努力下，1986 年第一個(gè)鼠源性單克隆抗體藥物muromonab-CD3（orthoclone OKT3）在美國批準(zhǔn)上市，但是該藥物為鼠源性，免疫源性強(qiáng)，導(dǎo)致藥物快速清除，而且IgE 抗體可能引起致命的過敏反應(yīng)。基于此缺陷，借助細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)，研究人員用人源性基因序列對(duì)鼠源性單克隆抗體的恒定區(qū)進(jìn)行替換，制備出人-鼠嵌合抗體。此后，研究人員又使用人源互補(bǔ)決定簇堿基序列替換鼠源性序列，開發(fā)出人源性抗體，將單克隆抗體研發(fā)推進(jìn)至人源化改造時(shí)期[2]。隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，單克隆抗體生產(chǎn)規(guī)模的急速擴(kuò)大，生產(chǎn)技術(shù)也正在不斷完善，我國的抗體類新藥上市申請(qǐng)數(shù)量呈井噴式增長。大量研究通過對(duì)單克隆抗體進(jìn)行Fc 段改造，調(diào)節(jié)抗體與免疫系統(tǒng)的相互作用，進(jìn)一步提高疾病的治愈率。

2 Fc段作用機(jī)制

2.1 Fc段改造相關(guān)效應(yīng)功能

目前臨床應(yīng)用的單克隆抗體類藥物幾乎都屬于IgG 類。單克隆抗體的Fab 段介導(dǎo)特異性靶抗原結(jié)合，比如特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA），調(diào)控與該抗原相關(guān)的信號(hào)通路。而Fc 段可以識(shí)別并結(jié)合表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的FcγR 以及血液中的補(bǔ)體，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）影響抗體半衰期等機(jī)制，影響抗體的生物活性，從而發(fā)揮一系列的生物學(xué)作用[3-5]。

作為Fc 段最為重要的效應(yīng)功能之一，ADCC 效應(yīng)指的是抗體的Fab 段結(jié)合腫瘤細(xì)胞的抗原表位，抗體Fc 段與NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面的FcγR 結(jié)合，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞的過程。

ADCP 效應(yīng)，指抗體的Fab 段與相應(yīng)的抗原表位結(jié)合，抗體的Fc 段與巨噬細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞的Fc 受體結(jié)合，通過抗體的橋梁作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬，是治療性抗體作用于腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。例如利妥昔單抗和其他抗CD20 抗體被認(rèn)為在體外和體內(nèi)的各種動(dòng)物模型中都能引起有效的ADCP 效應(yīng)[6]?；赟hields 等[7]的研究，通過在Fc 段的相關(guān)區(qū)域引入氨基酸突變，可增強(qiáng)ADCC 和ADCP 等效應(yīng)。

CDC 效應(yīng)，指的是補(bǔ)體參與的細(xì)胞毒作用，即通過特異性抗體與細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合，形成復(fù)合物而激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，所形成的膜攻擊復(fù)合體對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮裂解效應(yīng)。研究[8]表明利妥昔單抗和奧法木單抗這兩個(gè)靶向CD20 的單克隆抗體在清除惡性B 細(xì)胞的過程中都發(fā)揮了CDC 效應(yīng)。通過CDC 效應(yīng)相關(guān)的氨基酸突變進(jìn)行Fc 段改造，可增強(qiáng)CDC 效應(yīng)。

Fc 段改造還可延長抗體在體內(nèi)半衰期。FcRn是一種位于細(xì)胞膜表面的IgG 抗體受體，F(xiàn)cRn 可以和抗體的Fc 段結(jié)合，阻止抗體被溶酶體裂解，可以起到延長抗體在體內(nèi)半衰期的作用[9]。通過相關(guān)的氨基酸突變進(jìn)行Fc 段改造，可以增加Fc 段與FcRn 在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合，或者減少Fc 段和FcRn 結(jié)合的解離，達(dá)到增加半衰期的目的[6]。臨床前研究[10]顯示，經(jīng)Fc 段工程改造的西妥昔單抗和貝伐珠單抗的半衰期明顯優(yōu)于未改造的單抗，從而延長了作用時(shí)間。

雖然Fc 段改造作用的機(jī)制較多，但是目前臨床上以增強(qiáng)Fc 段效應(yīng)功能為目的的抗體Fc 段改造的應(yīng)用最為廣泛，主要是通過增強(qiáng)與FcγR 親和力，提升ADCC 效應(yīng)，故本文著重介紹與ADCC 效應(yīng)相關(guān)的單克隆抗體Fc 段改造。ADCC 效應(yīng)主要由NK 細(xì)胞介導(dǎo)[11]，NK 細(xì)胞通過激活性FcγR 與抗體的Fc 段結(jié)合，激活NK 細(xì)胞并刺激穿孔素和顆粒酶等分子的釋放，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解（圖1）[12]。許多臨床相關(guān)的單克隆抗體類腫瘤藥物，如曲妥珠單抗和馬吉妥昔單抗等，均通過誘發(fā)ADCC 效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞[13]。

圖1 ADCC作用機(jī)制示意圖Figure 1 Schematic illustration of the mechanism of ADCC

2.2 FcγR相關(guān)介紹

人體可產(chǎn)生6 種FcγR：FcγRI（CD64）、FcγRⅡ（CD32，包括FcγRⅡA、FcγRⅡB、FcγRⅡC）、FcγRⅢ（CD16，包括FcγRⅢA 和FcγRⅢB）[14]，它們均能夠結(jié)合IgG，但親和力大小不同。FcγR在功能上分為兩種類型：激活性FcγR 和抑制性FcγR。激活性FcγR（FcγRI、FcγRⅡA、FcγRⅡC、FcγR ⅢA）與免疫酪氨酸激活基序（immune tyrosine activation motif，ITAM）相關(guān)。在人類兩種激活受體（FcγRⅡA 和FcγRⅡC）中，ITAM 包含在FcγR 本身的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)，而在其余激活受體上，ITAM 包含在相關(guān)的FcγR 中。FcγRⅡB 包含免疫酪氨酸抑制基序（immune tyrosine inhibitory motif，ITIM），是人類中唯一的抑制性FcγR。

由于大多數(shù)免疫細(xì)胞同時(shí)表達(dá)激活性和抑制性FcγR，抗體與FcγR 結(jié)合后發(fā)揮的Fc 段效應(yīng)功能是與激活性和抑制性FcγR 結(jié)合的綜合結(jié)果，因此將抗體對(duì)FcγR 的相對(duì)親和力定義為激活抑制比（A/I）。A/I 率是對(duì)后續(xù)細(xì)胞效應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，A/I 率越高，F(xiàn)c 段效應(yīng)功能越強(qiáng)[15-16]。

3 單克隆抗體Fc段改造的策略

抗體Fc 段結(jié)合活性除了由氨基酸序列決定外，以糖基化為主的翻譯后修飾也有重要影響。目前，廣泛應(yīng)用的Fc 段工程化改造方法包括如下方向：針對(duì)抗體蛋白序列的改造，如基于氨基酸取代的蛋白工程技術(shù)；針對(duì)抗體蛋白翻譯后修飾部分的改造，這部分以糖基化改造技術(shù)為主。另外，針對(duì)IgG 亞型框架的改造，選用新的IgG 亞型（如IgG4）框架替代傳統(tǒng)IgG1，盡管不是典型的Fc 段改造，但也通過影響Fc 段與FcγR 的親和力發(fā)揮作用。應(yīng)用不同改造技術(shù)，可以增強(qiáng)或降低其與FcγR 的親和力，在不同疾病領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用。大多數(shù)情況下，單克隆抗體通過ADCC 效應(yīng)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷，則增強(qiáng)ADCC 效應(yīng)可提高單克隆抗體腫瘤治療療效。然而，在以阻斷細(xì)胞表面受體或細(xì)胞因子為目標(biāo)的單克隆抗體中，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗體，F(xiàn)cγR 和補(bǔ)體參與的免疫應(yīng)答過強(qiáng)反而影響其療效，因此需要一些減弱ADCC 效應(yīng)。

3.1 糖基化改造工程

蛋白質(zhì)糖基化是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中發(fā)生的一種翻譯后蛋白質(zhì)修飾[17]。人類IgG 有兩個(gè)位于Asn297 的雙觸角聚糖，其中一個(gè)是N-聚糖修飾是巖藻糖基化[18]。巖藻糖會(huì)阻礙IgG 與CD16A 的最佳空間結(jié)合構(gòu)象，去巖藻糖即可增強(qiáng)Fc 段與CD16A的結(jié)合能力，提高細(xì)胞效應(yīng)功能[19-21]。例如，抗G蛋白偶聯(lián)受體的抗體莫格利珠單抗對(duì)Fc 段進(jìn)行非巖藻糖基化改造，顯著提高了ADCC 效應(yīng)[22-23]。應(yīng)用該技術(shù)的還有去巖藻糖化的奧濱尤妥珠單抗[24-29]。烏利妥昔單抗是另一種具有低巖藻糖含量的抗CD20 抗體[30]。糖基化改造后增強(qiáng)了對(duì)所有FcRⅢa 變體的親和力，增強(qiáng)ADCC 效應(yīng)[31]。

FcγR 和補(bǔ)體相互作用與免疫效應(yīng)物的結(jié)合，也可能對(duì)某些單克隆抗體的作用機(jī)制有害，因此可能需要Fc 段功能下調(diào)或無效的抗體。例如免疫檢查抑制劑不需要Fc 段效應(yīng)功能，反而需要防止ADCC 效應(yīng)帶來的毒性。例如PD-L1 單抗阿替利珠單抗通過丙氨酸替換N-糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了該目的。

3.2 基于氨基酸取代的蛋白工程

氨基酸取代方法可以改造單克隆抗體的Fc 段結(jié)構(gòu)，增加A/I 率，從而增強(qiáng)FcγR 介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)功能。Shields 等[7]對(duì)IgG1 的Fc 段進(jìn)行丙氨酸篩選，發(fā)現(xiàn)Ser298、Glu333 和Lys334 對(duì)丙氨酸的組合取代增加了對(duì)CD16A 的結(jié)合親和力。而其他點(diǎn)突變也已被證明可有效增加IgG 對(duì)CD16A 的親和力，包括Ser239Asp、Ile332Glu，以及GASDALIE 變異組合（即 Gly236Ala、Ser239Asp、Ala330Leu 和Ile332Glu 突變組合）[32-33]。GASDALIE 變異組合使IgG 的Fc 段與CD16A 的結(jié)合親和力增加了20 倍，而與抑制性FcγRⅡB 的結(jié)合親和力僅略微增加[33]。另 外，研 究[34]結(jié)果發(fā)現(xiàn)Phe243Leu、Arg292Pro、Tyr300Leu、Val305Ile 和Pro396Leu（稱為variant 18）的氨基酸變異組合也可以提高與CD16A 的結(jié)合親和力。

馬吉妥昔單抗是一款Fc 段優(yōu)化型抗HER-2 單克隆抗體，它同時(shí)優(yōu)化修飾Fc 段5 個(gè)氨基酸（L235V、F243L、R292P、Y300L 和P396L），增強(qiáng)CD16A 的親和力，降低FcγRⅡB 的親和力。既往研究發(fā)現(xiàn)，相較CD16A-158VV 基因型患者，F(xiàn) 基因型患者曲妥珠單抗臨床獲益較少，而FF/FV 基因型患者，占HER-2 陽性乳腺癌患者的85%～90%。馬吉妥昔單抗臨床前研究[35]發(fā)現(xiàn)，其應(yīng)用提高了CD16A-158FF/FV 基因型細(xì)胞的ADCC 效應(yīng)。

另外，在風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病中，也有研究[36-37]通過氨基酸取代后的單克隆抗體增強(qiáng)對(duì)抑制性FcγR（FcγRⅡB）的親和力，從而抑制Fc 段介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。而在腫瘤治療中，也有單克隆抗體藥物利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)降低ADCC 效應(yīng)的作用。研究[38-39]表明，L235A/G237A/E318A IgG1 變異抗體無法與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致ADCC 效應(yīng)降低25%。一項(xiàng)研究[38]指出了氨基酸取代L234F/L235E/P331S，可導(dǎo)致與低親和力FcγR 的親和力降低。靶向PD-L1 的度伐利尤單抗就包含了這三重突變，使其失去了結(jié)合所有FcγR 的能力[40-41]。

3.3 IgG4取代IgG1

不同的IgG1 類型框架的單克隆抗體，其Fc 段受體親和力不同，其親和力排序?yàn)椋篒gG1＞IgG3＞IgG4＞IgG2。改變Fc 段引發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)可通過使用不同的亞型抗體作為替代。不同IgG 亞型的單克隆抗體的功能差異歸因于它們與FcγR 和C1q 的結(jié)合能力差異[42-44]，特別是已知IgG4 同種型對(duì)除FcγRI之外的所有FcγR 均具有低親和力，因此使用IgG4 作為抗體亞型有利于開發(fā)Fc 段惰性抗體[42]。以奧尼妥單抗為例：這是一種基于Veloci-Bi 雙特異性抗體平臺(tái)生成的全人源化IgG4 型CD3×CD20 全長雙特異性抗體，通過同時(shí)靶向成熟T 細(xì)胞表面的CD3 分子以及B 細(xì)胞腫瘤蛋白CD20，將T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接合，實(shí)現(xiàn)靶向殺滅B 系腫瘤的效果。同時(shí)由于奧尼妥單抗是IgG4 型抗體，其Fc 段功能微弱有效減少ADCC 效應(yīng)，避免T 細(xì)胞損耗，從而發(fā)揮更強(qiáng)效、持久的抗腫瘤作用[45]。

4 Fc段改造抗體藥物的臨床應(yīng)用

4.1 乳腺癌

乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的癌種[46]。對(duì)于HER-2 陽性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類是目前未用過曲妥珠單抗或曾用過曲妥珠單抗但符合再用條件的HER-2 陽性晚期乳腺癌的一線解救治療方案。

SOPHIA 是一項(xiàng)馬吉妥昔單抗與曲妥珠單抗頭對(duì)頭比較的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期臨床研究[35]，其研究結(jié)果表明：相較曲妥珠單抗，馬吉妥昔單抗可降低24%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.76，P=0.03）。CD16A-158F 基因攜帶者無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為6.9 個(gè)月vs.5.1 個(gè)月（HR=0.68，P=0.005）?；?于SOPHIA 研究結(jié)果，2020 年12 月6 日美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療治療既往接受過兩種或以上抗HER-2 方案治療（至少一種用于轉(zhuǎn)移治療）的HER-2 陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者。NCCN 乳腺癌指南推薦馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療作為HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三線治療方案[35]。

此外，三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）約占乳腺癌患者的15%，其臨床特征是侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差[47]。過去幾十年中，TNBC的治療以化療為主，療效一直未取得突破。直至近兩年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新型藥物的應(yīng)用，為TNBC 患者帶來了新希望。FcγR 對(duì)靶向檢查點(diǎn)抑制受體PD-1 的抗體活性的有害作用是顯而易見的，經(jīng)過合理改造的Fc 沉默抗體已獲得批準(zhǔn)。在一項(xiàng)針對(duì)不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[48]中，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇顯著延長了轉(zhuǎn)移性TNBC 的無進(jìn)展生存期（7.2 個(gè)月vs.5.5 個(gè)月）。

4.2 血液腫瘤

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的類型，占到大B 細(xì)胞淋巴瘤總數(shù)的80%以上[49]。在免疫化療時(shí)代，仍有40%～50%的患者存在難治或復(fù)發(fā)，DLBCL 的治療一直是臨床上的難點(diǎn)。

tafasitamab（MOR208）作為一種抗CD19 靶向藥物，于2020 年獲FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL。在RE-MIND 研究中，研究者將接受Tafasitamab 聯(lián)合來那度胺治療的DLBCL 患者與單獨(dú)接受來那度胺的患者的療效數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的客觀緩解率（overall response rate，ORR）顯著優(yōu)于來那度胺單藥治療患者（67.1%vs.34.2%）?；赗E-MIND 的陽性結(jié)果，目前正在進(jìn)行的L-MIND 試驗(yàn)中，研究者將tafasitamab 與利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀進(jìn)行直接比較，該研究的終點(diǎn)結(jié)果即將公布[50]。

臨床研究[50-51]數(shù)據(jù)顯示，與利妥昔單抗相比，奧濱尤妥珠單抗使慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）患者的PFS 顯著延長，以及微小病灶殘留的檢出率下降。在一項(xiàng)治療急性髓系白血?。ˋML）患者臨床I/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT02789254）中，靶向Fms 樣酪氨酸激酶3（FLT3）的單克隆抗體也有良好的表現(xiàn)，F(xiàn)LT3 單克隆抗體對(duì)Fc 受體CD16a 具有增強(qiáng)的親和力，但其臨床療效仍待進(jìn)一步探索[52]。

另一種類型的藥IgG4 取代類藥物奧尼妥單抗的臨床研究[45]結(jié)果顯示：在濾泡性淋巴瘤患者中，≥5 mg 劑量組ORR 達(dá)到92.9%，完全緩解率（complete response，CR）為75.0%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of overall response，DoR）為7.7 個(gè)月；在復(fù)發(fā)或難治性DLBCL 患者中，≥80 mg 劑量組未接受過CAR-T 治療的DLBCL 患者，ORR 和CR 率為60%，DoR 為10.3 個(gè)月。

外周T 細(xì)胞淋巴瘤是一類較少見的淋巴瘤亞型。由于發(fā)病率較低，異質(zhì)性高，目前其臨床預(yù)后和療效尚落后于DLBCL。其標(biāo)準(zhǔn)治療方案是化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植[53]。隨著近年研究的深入，新型藥物的出現(xiàn)為患者爭取了更長的生存獲益。莫格利珠單抗早在2012 年已在日本批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性患者T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）[23]。隨后在系列臨床研究[22]結(jié)果支持下，莫格利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATLL）以及真菌性真菌?。∕F）和Sézary 綜合征。在皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）的臨床試驗(yàn)中，與HDAC 抑制劑伏立諾他相比，莫格利珠單抗組患者的PFS 更優(yōu)（7.7 個(gè)月vs.3.1 個(gè)月）[54]。在ATLL 中，莫格利珠單抗也具有顯著的ORR 獲益[55]。

4.3 肺癌

肺癌是免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用較成熟的癌種之一，特別是對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是預(yù)后較差的肺癌亞型，約占肺癌患者的15%[56]。近20 年，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療一直是SCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。如今，免疫治療的應(yīng)用，也改變了SCLC 的治療格局。在針對(duì)SCLC 的CASPIAN 臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)化療相比，度伐利尤單抗與化療聯(lián)合延長了患者總生存期（overall survival，OS）（13.0 個(gè)月vs.10.3 個(gè)月）[57]，目前，度伐利尤單抗在小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌患者中都有較好的臨床獲益。

在KEYNOTE-024 研究[58]中，與鉑類化療相比，帕博利珠單抗顯著改善了晚期一線NSCLC 患者的PFS 和OS。另外，替雷利珠單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗都已在鱗狀NSCLC 中開展了臨床研究。隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，F(xiàn)c 段改造工程類抗體藥物的獲益將越來越明顯。

5 討論與展望

目前在腫瘤治療中，單克隆抗體的Fc 段改造技術(shù)要考慮人激活FcγR（FcγR I a、FcγR Ⅱa、FcγRⅢa）和抑制FcγR（FcγRⅡb）的比例[59]。其中，NK 細(xì)胞介導(dǎo)ADCC 效應(yīng)的關(guān)鍵受體FcγRⅢa有兩個(gè)基因多態(tài)性變異：與IgG1 親和力較高的V158 基因型和與IgG1 親和力較低的F158 基因型[60]。這些多態(tài)性可增強(qiáng)與FcγR 結(jié)合以及由此產(chǎn)生的先天免疫細(xì)胞功能的增強(qiáng)，研究人員已經(jīng)使用多種方法來設(shè)計(jì)單克隆抗體，包括Fc 段氨基酸的改變和糖基化工程。另外，改進(jìn)Fc 段ADCC 效應(yīng)與介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用ADCP 效應(yīng)的協(xié)同效應(yīng)以增加腫瘤治療的效能也是當(dāng)今的一個(gè)重要研究方向[61]。

目前已有較多的臨床證據(jù)證明，F(xiàn)c 段改造的單克隆抗體能夠使多類型腫瘤患者臨床獲益。目前國內(nèi)已上市的抗體類藥物中，越來越多藥物通過Fc 段工程改造增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。臨床研究中的相關(guān)藥物療效也值得期待，比如針對(duì)HER-2 陽性晚期乳腺癌的馬吉妥昔單抗、應(yīng)用于淋巴瘤的奧尼妥單抗在臨床試驗(yàn)中都展現(xiàn)出了潛力。

但不容忽視的是，研發(fā)單個(gè)Fc 段改造的單克隆抗體需要高昂的時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本，對(duì)其研發(fā)效率造成一定限制[62]?？贵w改造工程需要面對(duì)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是抗體活性和毒性之間的平衡。所以，雖然Fc 段改造的單克隆抗體與傳統(tǒng)抗體藥物相比表現(xiàn)出了療效優(yōu)勢(shì)，但是還有很長一段路要走，如何在保證藥物療效的同時(shí)兼顧其他因素，也需要更多探索。

綜上，隨著醫(yī)藥技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的Fc 段改造的單克隆抗體進(jìn)入臨床應(yīng)用，抗體類藥物會(huì)隨著技術(shù)的進(jìn)步克服目前的問題。相信在不久的未來，F(xiàn)c 段改造的單克隆抗體將在腫瘤治療中占據(jù)更重要的地位。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。