羅夢嬌，陳 瑜，胡志斌，郭雪江

南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室，江蘇 南京 211166

2019 年底，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）（以下簡稱“新冠病毒”）引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴發(fā)，并在世界各地迅速流行蔓延，這是一場前所未有的全球公共衛(wèi)生危機。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，截至2022 年8 月2 日全球已有5.76 億人感染新冠病毒，導(dǎo)致640多萬人死亡［1］，因此迫切需要有效的手段來抗擊新型冠狀病毒肺炎，而防控疫情最科學(xué)、最經(jīng)濟、最有效的手段就是接種疫苗。

據(jù)WHO統(tǒng)計截至2022年8月2日，全球共接種新冠疫苗12 248 795 623 萬劑［2］。生殖與臨床科學(xué)家協(xié)會和英國生育協(xié)會指出，盡管沒有證據(jù)表明疫苗接種會對備孕期間男性或女性的生育能力產(chǎn)生影響，但許多人仍然對疫苗接種是否影響生育問題而猶豫不決［3］，因此需要開展進一步的臨床研究。研究表明，與育齡非孕婦相比，育齡婦女妊娠期新冠病毒感染的發(fā)病率和病死率更高［4］，越來越多的國家建議對孕婦進行新冠疫苗接種。然而，孕期及哺乳期女性作為一類特殊人群被排除在前期新冠疫苗安全性評估的Ⅲ期臨床試驗之外。因此，孕期及哺乳期女性接種新冠疫苗的安全性仍有待探究。本綜述旨在討論新冠疫苗接種對育齡期男性與女性生殖健康的影響，并且系統(tǒng)性地回顧了孕前、孕期及哺乳期女性新冠疫苗接種的不良事件，圍繞新冠疫苗接種對于孕前、孕期、哺乳期及其子代安全性的研究進展進行系統(tǒng)的綜述。

1 新冠疫苗技術(shù)路線及特點

1.1 滅活疫苗

滅活疫苗是采用加熱、輻射或化學(xué)藥品處理等方式對病毒進行滅活，使其失去致病力但仍保留相應(yīng)抗原的免疫原性［5］。滅活疫苗的主要優(yōu)點是與自然狀態(tài)下存在的病毒相似，有更好的免疫效果，但其生產(chǎn)周期較長。早在2005 年針對SARS-CoV 的滅活疫苗首次在恒河猴中進行了評估，該研究發(fā)現(xiàn)它可以誘導(dǎo)體液免疫和黏膜免疫，這突出了滅活疫苗在臨床試驗中的使用潛力［6］。并且在2006 年該類疫苗的免疫原性在小鼠模型上獲得驗證，即該類疫苗對冠狀病毒S 蛋白具有較高的抗體滴度，凸顯出其作為SARS-CoV-2 疫苗開發(fā)平臺的應(yīng)用潛力［7］。國藥控股和科興制藥是這類疫苗開發(fā)進展最快的制造商，這些疫苗已經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗評估，并獲得國際批準(zhǔn)使用。

1.2 核酸疫苗：mRNA疫苗

mRNA疫苗是把體外轉(zhuǎn)錄的編碼抗原的mRNA直接導(dǎo)入人體內(nèi)，mRNA 在體內(nèi)合成具有免疫原性的蛋白，引起人體的免疫反應(yīng)從而達到預(yù)防疾病的目的。該疫苗避免了與宿主細(xì)胞基因組整合的風(fēng)險，并能夠產(chǎn)生純病毒蛋白。mRNA 疫苗的優(yōu)勢是發(fā)展相對較快，在鑒定了保護蛋白抗原并對相應(yīng)基因進行測序后，可以在幾周內(nèi)制造出mRNA 疫苗。然而，mRNA疫苗的缺點之一是穩(wěn)定性差。生物技術(shù)公司Moderna生產(chǎn)的mRNA-1273是一種脂質(zhì)微顆粒膠囊包裹的修飾病毒RNA，能編碼SARS-CoV-2 的S蛋白，在Ⅲ期臨床試驗研究中mRNA-1273疫苗在預(yù)防COVID-19（包括嚴(yán)重疾病）方面的有效性為94.1%［8］。最常見的注射部位事件是注射后疼痛，一項研究報道244 例受試者（0.8%）在注射第1 劑疫苗后出現(xiàn)延遲注射部位反應(yīng)，68 例受試者（0.2%）在注射第2 劑疫苗后出現(xiàn)延遲注射部位反應(yīng)，其以紅斑、硬結(jié)和壓痛為特征，但4～5 d 內(nèi)即可消退［9］。輝瑞生物技術(shù)公司開發(fā)的一種基于mRNA 的疫苗BNT162b1 和BNT162b2 已進入大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗。以色列最大的醫(yī)療服務(wù)組織之一Clalit Health Services（CHS）公布了接種第二劑BNT162b2 疫苗7 d 后的各項保護率數(shù)據(jù)：感染保護率為92%、有癥狀感染保護率為94%、住院保護率為87%、重癥保護率為92%［10］。在注射BNT162b2疫苗后的7 d內(nèi)最常報告的局部反應(yīng)是注射部位的輕度至中度疼痛，最常報告的全身性事件是疲勞和頭痛（主要是在注射第2劑疫苗后，其中年輕疫苗接種者分別為59%和52%，老年疫苗接種者為51%和39%），16%的年輕疫苗接種者和11%的老年接種者在第2劑后報告了發(fā)燒［11］。

1.3 病毒載體疫苗：腺病毒疫苗

腺病毒載體疫苗是指將新冠病毒的基因插入腺病毒載體中，使腺病毒表達出新冠病毒的抗原而不產(chǎn)生新冠病毒的毒性，幫助人體識別并產(chǎn)生特異性免疫。病毒載體的主要優(yōu)勢在于能高效和特異性傳遞抗原并啟動免疫反應(yīng)，但若先前已有對載體的免疫反應(yīng)，則經(jīng)常需要加強劑量以建立持久的免疫反應(yīng)，因此效力較低。目前已上市的腺病毒疫苗主要有牛津大學(xué)/阿斯利康的腺病毒載體疫苗AZD1222、俄羅斯的Sputnik V、強生公司（Janssen）的Ad26.COV2.S、康希諾/軍科院的Ad5-nCoV。俄羅斯的一項基于rAd26 和rAd5 載體的Ⅲ期臨床試驗研究中，該疫苗對COVID-19 的有效率為91.8%，對中、重度COVID-19 的有效率為100%［12］。最常見的不良事件是流感樣疾病、注射部位反應(yīng)、頭痛和虛弱。有3例病例在AZD1222疫苗強化接種后發(fā)生急性橫斷面脊髓炎，但經(jīng)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)急性橫斷面脊髓炎與疫苗之間僅在1 例中可能存在關(guān)系［13］，腺病毒疫苗對神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的安全性監(jiān)測仍在繼續(xù)。

1.4 重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗依賴于病毒蛋白質(zhì)的片段或模仿SARS-CoV-2 外殼的蛋白質(zhì)。通常通過肌肉注射或皮下注射將合成的病毒肽或融合重組肽傳遞到宿主體內(nèi)，引起免疫反應(yīng)。目前正在開發(fā)和測試由新冠病毒S或M 蛋白片段和佐劑（如鋁）組成的融合蛋白以誘導(dǎo)疫苗接種。已有研究表明，SARS-CoV-2的RBD 蛋白質(zhì)與ACE2 受體具有相當(dāng)高的結(jié)合親和力［14］，提示RBD 重組蛋白疫苗可能適用于抑制COVID-19感染。這種方法可以在體內(nèi)保護動物，但理論上存在產(chǎn)生極化（Th1/Th2）免疫反應(yīng)的風(fēng)險，需要多次注射才能建立有效和持久的免疫反應(yīng)。雖然重組蛋白疫苗的開發(fā)和生產(chǎn)需要更多的時間，但是相比mRNA 疫苗和病毒載體疫苗仍具有一些優(yōu)勢［15］，比如，它能夠產(chǎn)生安全而強大的免疫反應(yīng)［16］，在生產(chǎn)、儲存和運輸方面也比其他幾種疫苗簡單［17-18］。美國Novavax 公司研發(fā)了以新冠病毒刺突糖蛋白全長為免疫原的重組納米顆粒疫苗NVX-CoV2373，目前已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗，在2022年2月發(fā)表的針對北美國家的隊列研究數(shù)據(jù)中，29 582例參與者（其中19 714例接種NVX-CoV2373疫苗，9 868 例接種安慰劑）的接種結(jié)果顯示疫苗有效性為90.4%，不良反應(yīng)主要是注射部位紅腫疼痛、發(fā)熱等［19］。

2 孕前男性與女性接種新冠疫苗的生殖安全性研究

從生物學(xué)角度，孕前期是指受精前后的幾周內(nèi)時間；從個體角度，由于受孕時間未知，當(dāng)女性或夫婦決定要孩子時，就會出現(xiàn)“孕前期”，反映了個人在準(zhǔn)備懷孕過程中達到預(yù)期健康結(jié)果所需的時間［20］。在接種新冠疫苗對男性精子質(zhì)量的安全性研究方面，一項在3個不孕癥中心中基于106例男性接種疫苗前后比較的回顧性研究表明，45%的患者在接種mRNA 或腺病毒疫苗（包括接種輝瑞B(yǎng)NT162b2 mRNA 疫苗72 例、Moderna mRNA-1273 疫苗20 例、阿斯利康腺病毒疫苗10 例、強生公司腺病毒疫苗1 例、混合疫苗2例）后有輕度不良事件，包括注射部位疼痛、發(fā)熱、疲勞、惡心、肌肉疼痛、腹瀉和淋巴結(jié)腫大，但接種疫苗前后精液參數(shù)沒有變化，受精率也相似［21］。在另一項類似的研究中，分析了75例可育男性在輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗第2 劑接種后1～2 個月的精液樣本參數(shù)，發(fā)現(xiàn)只有1 名患者（1.3%）出現(xiàn)少精子癥和弱精子癥［22］；Gonzalez等［23］分析了接種輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗或Moderna的mRNA-1273 疫苗的45 例健康志愿者精液樣本，發(fā)現(xiàn)接種疫苗后精液參數(shù)沒有顯著改變。在一項針對72 例男性［24］的研究中，發(fā)現(xiàn)BNT162b2 mRNA疫苗接種對精液體積、濃度與活力均無顯著影響。

在新冠疫苗接種對女性生殖健康的安全性研究方面，一項接受受控卵巢過度刺激的222 例接種疫苗的患者和983例未接種疫苗患者的隊列研究表明，新冠疫苗接種與受精率或任何次要結(jié)局沒有顯著關(guān)聯(lián)；一項接受整倍體凍融胚胎移植的214 例接種新冠疫苗的患者和733 例未接種疫苗患者的隊列研究表明，新冠疫苗接種與臨床妊娠或任何次要結(jié)局之間沒有顯著關(guān)聯(lián)［25］。Orvieto 等［26］研究了COVID-19 mRNA 疫苗對36 對接受ART（輔助生殖技術(shù)）治療的夫婦的影響，通過比較疫苗接種前后的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量、受精率和妊娠率無變化。在一項2 185 例接受IVF（體外受精-胚胎移植）患者的隊列研究中，接種過兩劑新冠滅活疫苗（國藥或科興）的患者被分為接種組（n=146），而未接種疫苗的患者被分為對照組（n=584），結(jié)果顯示取卵數(shù)（P=0.893）、優(yōu)質(zhì)胚胎率（P=0.184）和臨床妊娠率（P=0.507）在兩組之間無變化［27］。

3 孕期接種新冠疫苗的安全性研究

孕期是指受孕后至分娩前的生理時期。臨床把妊娠的全過程分為3 個時期，包括妊娠早期（妊娠12 周以前）、妊娠中期（妊娠13～27 周）與妊娠晚期（妊娠28 周以后）。圍繞接種新冠疫苗出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)如發(fā)熱、疲勞、頭痛和肌痛等［28-32］，幾項觀察性研究圍繞孕期接種新冠疫苗進行了系統(tǒng)的分析。美國的一項大型研究分析了35 691 例16～54 歲孕婦的數(shù)據(jù)，包括19 252 例（53.9%）接種輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗，16 439 例（46.1%）接種Moderna 的mRNA-1273疫苗的孕婦，發(fā)現(xiàn)注射部位疼痛、疲勞、頭痛和肌痛是孕婦接種新冠疫苗后最常見的局部和全身反應(yīng)，并且在第2 次接種后更常見；與非孕婦相比，接種疫苗的孕婦更容易產(chǎn)生惡心和嘔吐的癥狀，這些癥狀在接種第2 次劑量后會更明顯［33］。另一項研究顯示，在接種一劑和兩劑輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗的孕婦中，高達84%和89%的孕婦出現(xiàn)了注射部位的不適；對于Moderna 的mRNA-1273 疫苗，93%和96%的孕婦在第1 次和隨后的第2 次接種出現(xiàn)了注射部位的不適。97%的孕婦在接種Moderna的mRNA-1273疫苗或輝瑞的BNT162b2 疫苗后，出現(xiàn)了肩膀疼痛或不適；與第1次接種相比，第2次接種后發(fā)生這些全身不良反應(yīng)的頻率明顯更高；在大多數(shù)情況下，上述這些癥狀都是暫時的，很少會持續(xù)超過3 d［31］。在以色列的一項針對7 530 例（包括疫苗接種者和未接種者）孕婦的回顧性隊列研究中，68 例孕婦報告了可能與疫苗相關(guān)的不良事件，最常報告的主訴是頭痛（0.1%）、全身無力（0.1%）、胃痛（＜0.1%）、未指明的疼痛（＜0.1%）、頭暈（＜0.1%）和皮疹（＜0.1%）；3例孕婦報告眼睛灼熱或視力模糊，但癥狀持續(xù)不到1 d［32］。在另一項前瞻性隊列研究中，招募了30 例（包括mRNA 疫苗接種者）孕婦，在接種第2 劑疫苗后，有4 例孕婦（14%）報告了發(fā)熱［30］。這些發(fā)熱等常見不良反應(yīng)與非孕婦相似，但對于孕婦可能存在更高的風(fēng)險。因為有證據(jù)表明懷孕期間孕產(chǎn)婦發(fā)熱可能對后代健康產(chǎn)生負(fù)面影響，其中有害影響既有短期的，也有長期的，比如小兒神經(jīng)管畸形、先天性心臟病和唇腭裂等［34-35］。

妊娠是血栓形成的危險因素，妊娠期血栓的發(fā)生率比其他育齡婦女增加4～5 倍，并且產(chǎn)后8 周內(nèi)出現(xiàn)血栓的風(fēng)險甚至高達20 倍。75%～80%的妊娠相關(guān)血栓事件是靜脈血栓，20%～25%是動脈血栓。妊娠期血栓形成會對產(chǎn)婦產(chǎn)生不良影響，包括永久性血管損傷、殘疾甚至死亡［36］。血栓形成是新冠疫苗的不良反應(yīng)之一，腺病毒載體疫苗楊森疫苗被報道在育齡婦女中出現(xiàn)了伴有血小板減少綜合征的血栓形成的病例［37］；截至2021年4月4日，在歐洲經(jīng)濟區(qū)和英國接受阿斯利康COVID-19 疫苗的3 400 萬人中，報告了169 例腦靜脈竇血栓（CVST）和53 例內(nèi)臟靜脈血栓形成［38］，這些病例大多發(fā)生在接種疫苗后的前兩周內(nèi)，并且主要發(fā)生在60 歲以下婦女中。在梅奧診所衛(wèi)生系統(tǒng)中的2002 例孕婦中，140 例（7.0%）孕婦在分娩前至少接種了1 劑COVID-19 疫苗［1 例接種強生公司（Janssen）的Ad26.COV2.S 疫苗，12 例接種Moderna 的mRNA-1273 疫苗，127 例接種輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗］，隊列中血栓栓塞事件以及妊娠高血壓和先兆子癇的發(fā)生率在各組之間沒有顯著差異，但是該隊列偏向于妊娠晚期疫苗接種（140例孕婦中有137例處于妊娠晚期），因此，研究結(jié)果可能無法推廣到妊娠早期接種疫苗的效應(yīng)［39］。一項前瞻性隊列研究結(jié)果顯示接種疫苗組和未接種疫苗組的復(fù)合妊娠并發(fā)癥發(fā)生率相似（分別為15.8%和20.2%），且接種疫苗組的COVID-19 感染風(fēng)險顯著降低（1.5%vs.6.5%），因此妊娠期（其中妊娠早期接種疫苗36 例，妊娠中期接種疫苗110 例，妊娠晚期接種疫苗56 例）接種mRNA 疫苗可以有效預(yù)防COVID-19 感染［40］。孕期是血栓形成的危險因素，但是疫苗接種是否會提高孕期的血栓風(fēng)險，尚缺乏大樣本臨床研究的證據(jù)。

綜上，已有的研究主要集中于通過隊列來評估孕期婦女接種新冠疫苗的安全性，而很少聚焦于不同孕期接種新冠疫苗對孕期婦女的影響。在針對孕期婦女接種疫苗的隊列研究中，目前接種最多的是mRNA 疫苗，包括輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗以及Moderna 的mRNA-1273 疫苗，不良反應(yīng)主要呈現(xiàn)為注射部位的不適以及短時間內(nèi)的發(fā)熱頭痛等；有少數(shù)孕期婦女接種了腺病毒疫苗，包括強生公司（Janssen）的Ad26.COV2.S 疫苗以及阿斯利康腺病毒疫苗，盡管在部分針對所有人員疫苗接種的案例報道中顯示腺病毒疫苗可導(dǎo)致血栓形成，但在孕期婦女中接種該類疫苗尚未觀察到此癥狀。

新冠疫苗對孕期影響的動物研究仍然較少，前期一個動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，在妊娠期接種輝瑞的BNT162b2 mRNA疫苗的大鼠在1或2 d內(nèi)會出現(xiàn)注射部位腫脹，這些腫脹可能導(dǎo)致其跛行或毛發(fā)豎立，每次接種疫苗后實驗組大鼠會出現(xiàn)體重和食物消耗的下降，而這些短暫的臨床癥狀不會影響動物的整體健康［41］。

4 哺乳期接種新冠疫苗的安全性研究

目前已有研究證實，哺乳期婦女接種疫苗后母乳中含有特異性SARS-CoV-2 抗體。一項于2021年2—3月在西班牙城市進行的前瞻性隊列研究中，有33 例受試者接種輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗，研究發(fā)現(xiàn)母乳含有特異性SARS-CoV-2 IgG 抗體。在第2次給藥后，母乳中IgG 抗體水平升高，并且與相應(yīng)的血清中抗體水平呈正相關(guān)［42］。在一項于2021年1—5 月針對35 例在新加坡醫(yī)院工作的哺乳期婦女進行的前瞻性隊列研究中，大多數(shù)哺乳期婦女在接種了輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗后，血清和母乳中可檢測到SARS-CoV-2抗體，特別是在接種第2劑輝瑞的BNT162b2 mRNA疫苗后［43-47］。

在哺乳期疫苗接種的注射部位不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)方面，Bertrand 等［48］分析了180 例接種mRNA 疫苗的哺乳期婦女，發(fā)現(xiàn)超過85%的哺乳期女性（n=180）在第1 次或第2 次接種mRNA 疫苗后會出現(xiàn)局部或全身癥狀，局部癥狀主要包括疼痛、發(fā)紅、腫脹和瘙癢等，而全身癥狀主要包括寒顫、肌肉/身體疼痛、發(fā)燒和嘔吐等。在第2 次接種mRNA疫苗后，出現(xiàn)上述癥狀的頻率變高。Perl 等［49］研究發(fā)現(xiàn)，56%的哺乳期女性（n=84）在第1 次注射后報告了疫苗相關(guān)的不良事件，62%在第2 次注射后報告不良事件，注射部位疼痛是最常見的報告事件［49］。同樣，McLaurin-Jiang 等［50］發(fā)現(xiàn)，對于哺乳期女性而言，接種第2 劑mRNA 疫苗后的癥狀比第1 劑疫苗更常見，與接種輝瑞的BNT162b2 mRNA疫苗相比，接種Moderna 的mRNA-1273 疫苗的受試者出現(xiàn)疲勞、頭痛、注射部位疼痛、肌肉疼痛、發(fā)冷、發(fā)燒和過敏反應(yīng)的概率更高。

關(guān)于哺乳期婦女接種新冠疫苗后的特異性癥狀，McLaurin-Jiang 等［50］圍繞4 455 例哺乳期女性的研究發(fā)現(xiàn)，4%出現(xiàn)母乳量的增加，6%出現(xiàn)母乳量的下降，但這些與疫苗類型無關(guān)。Ming 等［51］在最近研究中指出，在接種新冠疫苗后，6%的哺乳期女性（n=88）出現(xiàn)腋窩或頸部淋巴結(jié)腫大，3%的哺乳期女性出現(xiàn)乳房炎。同樣，在針對新加坡哺乳期醫(yī)護人員的前瞻性隊列研究中，報告了88例參與者中有3 例（3.4%）患有乳腺炎，1 例（1.1%）報告了乳房腫脹，5 例（5.7%）報告了頸部或腋窩淋巴結(jié)腫大［45，51］。此外在近期的兩項研究中，除了評估哺乳期女性接種新冠疫苗后母乳量的變化，還報道了有1.1%哺乳期女性會發(fā)生母乳顏色的變化［48，50］。

5 新冠疫苗接種對子代的安全性研究

5.1 孕期接種對子代的影響

前期臨床案例報道顯示，孕期接種mRNA 疫苗后可在臍帶血中檢測到SARS-CoV-2 IgG抗體，并且觀察到SARS-CoV-2 抗體可經(jīng)胎盤傳遞［52-53］。目前的一系列隊列研究也證實了上述結(jié)論。在以色列各地的8個醫(yī)療中心招募了1 094例產(chǎn)婦，并被分配到3個研究組：接種疫苗組（86例）；在懷孕期間感染組（65 例），未接種疫苗的未感染組（62 例），研究發(fā)現(xiàn)輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗可引發(fā)強烈的母體體液IgG 反應(yīng)，IgG 抗體可穿過胎盤屏障，并且胎兒體內(nèi)的抗體滴度在第1 劑后15 d 內(nèi)接近母體滴度［54］。在以色列的一家醫(yī)療中心進行的隊列研究中，納入了64 例接種疫苗的產(chǎn)婦和11 例在懷孕期間感染COVID-19的產(chǎn)婦，與康復(fù)的COVID-19患者相比，接種疫苗的產(chǎn)婦中母體血清和臍帶血中的SARS-CoV-2IgG水平顯著升高［55-57］。

在妊娠期疫苗接種對于子代不良影響方面，一項關(guān)于妊娠期疫苗不良事件的報告顯示［28］，在827 例完全妊娠的參與者中，活產(chǎn)712 例（86.1%），自然流產(chǎn)104 例（12.6%），死產(chǎn)1 例（0.1%），其他結(jié)果（人工流產(chǎn)和宮外孕）10 例（1.2%）。104 例自然流產(chǎn)中共有96 例（92.3%）發(fā)生在妊娠13 周之前，712 例活產(chǎn)妊娠中有700 例（98.3%）是在妊娠晚期接受了第1次新冠疫苗接種。724例活產(chǎn)嬰兒（包括12 組多胎妊娠）的不良結(jié)局包括早產(chǎn)［在37 周前接種新冠疫苗的636 例中有60 例早產(chǎn)（9.4%）］、胎齡小［724 例中有23 例（3.2%）］和重大先天性異常［724例中有16例（2.2%）］（如室間隔缺損、馬蹄內(nèi)翻足和唇裂等）［58］。但是由于不良妊娠事件的比例與COVID-19大流行前開展的研究相似，上述不良事件與接種疫苗的關(guān)聯(lián)性還有待進一步研究。

妊娠期疫苗接種對于子代不良影響的動物實驗顯示，接種輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗組的大鼠子代中出現(xiàn)1 例患有腹裂癥，1 例患有小口畸形伴有短下頜骨和融合下頜骨的骨骼畸形，但由于這些畸形在該品系的歷史對照發(fā)生率范圍內(nèi)，且僅發(fā)生在單胎，因此不被認(rèn)為與BNT162b2 mRNA疫苗相關(guān)。而與對照組相比，在接種輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗組的大鼠子代中出現(xiàn)1 例胎兒患有右側(cè)主動脈弓畸形，在Wistar 大鼠的對照數(shù)據(jù)中沒有觀察到這一發(fā)現(xiàn)，但在之前的研究中有報告在相同的品系出現(xiàn)過這一先天畸形（2胎2窩，最高發(fā)生率為0.8%胎/窩）［41］。

5.2 哺乳期接種對子代的影響

哺乳期疫苗接種可能會對子代也有一定影響。在一項前瞻性隊列中，50例哺乳期婦女接種了Moderna 的mRNA-1273 疫苗和輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗，其中12%的母親在接種第1 劑疫苗后報告嬰兒至少出現(xiàn)一種癥狀：主要是胃腸道癥狀和睡眠變化，而在接種第2 劑疫苗后未報告嬰兒出現(xiàn)上述任何癥狀［45］。一項包括32 例接種疫苗的哺乳期婦女的隊列研究中，1例在接種第1劑疫苗后嬰兒出現(xiàn)淚液增加，1例在接種第2劑疫苗后嬰兒出現(xiàn)失眠［47，51］。在以色列的一項哺乳期接種新冠疫苗婦女的前瞻性隊列研究中，84例哺乳期女性分別在21 d內(nèi)接種了2 劑輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗，其中4 例嬰兒在產(chǎn)婦接種疫苗后的研究期間內(nèi)出現(xiàn)發(fā)燒以及咳嗽、充血等上呼吸道感染癥狀［49］。在Bertrand 等［48］報道的一項針對接種兩劑mRNA 新冠疫苗（71%為輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗）的母乳喂養(yǎng)子代的隊列研究中，第2 劑新冠疫苗接種后報告的不良嬰兒事件最多的是易怒（9.5%）、睡眠不良（7.2%）和躁動（3.5%）；與輝瑞的BNT162b2 mRNA疫苗相比，接種Moderna 的mRNA-1273 疫苗的母親進行母乳喂養(yǎng)的嬰兒更容易嗜睡（6.4%）。在McLaurin-Jiang 等［50］的一項對接種mRNA疫苗（61%為輝瑞的BNT162b2 mRNA 疫苗）的4 455 例母乳喂養(yǎng)子代進行的調(diào)查研究中，7%的嬰兒出現(xiàn)一種或多種癥狀；報告最多的癥狀是煩躁不安和嗜睡加劇，在母親接種第二劑疫苗后上述癥狀的出現(xiàn)會更加頻繁。

6 總結(jié)和展望

目前已有研究表明，SARS-CoV-2感染會對男性的生殖健康產(chǎn)生負(fù)面影響，比如在血清激素方面，觀察到SARS-CoV-2感染狀態(tài)與繼發(fā)性性腺功能減退之間存在關(guān)聯(lián)，較低的睪酮水平預(yù)示著較嚴(yán)重的臨床結(jié)果［59］。而新冠疫苗接種對生育潛力的影響尚未有明確定論，但基于目前已有的案例研究報道，未來對于新冠疫苗對男性及女性生殖健康的安全性評估仍需要大樣本隊列的深入研究。

孕婦是新冠病毒感染的高危人群，妊娠期間的COVID-19 與嚴(yán)重疾病和死亡有關(guān)，感染COVID-19的孕婦更有可能發(fā)生早產(chǎn)、死產(chǎn)和其他妊娠并發(fā)癥，因此接種新冠疫苗進行提前預(yù)防就顯得至關(guān)重要。由于缺乏大樣本研究，新冠疫苗對于孕婦和胎兒的潛在風(fēng)險尚未有明確的定論，這導(dǎo)致孕期及哺乳期女性對接種新冠疫苗抱有遲疑態(tài)度。目前，我國對于妊娠期接種疫苗的建議是暫緩妊娠期婦女接種新冠疫苗，建議對新冠病毒感染高風(fēng)險的哺乳期女性（如醫(yī)務(wù)人員等）接種疫苗，哺乳期女性接種新冠疫苗后，建議繼續(xù)母乳喂養(yǎng)［60］；國際新冠疫苗接種專家咨詢組（Strategic Advisory Group of Experts on Immunization Working Group on COVID-19 vaccines，SAGE）在2022 年7 月16 日發(fā)布更新版建議，已將孕婦列入優(yōu)先接種疫苗的第二類人群（StageⅡ）［61］，但在獲得更多臨床試驗數(shù)據(jù)前，應(yīng)向孕婦提供有關(guān)缺乏孕期安全性和有效性數(shù)據(jù)的信息，并盡可能地進行個人風(fēng)險評估和咨詢。如果哺乳期女性屬于優(yōu)先接種新冠疫苗人群（如醫(yī)務(wù)工作者），可以在與醫(yī)務(wù)人員充分討論并綜合評估后接種疫苗，SAGE不建議在接種疫苗后停止母乳喂養(yǎng)。

綜合目前已有的報道（圖1），孕前男性接種新冠疫苗（主要接種mRNA 疫苗和腺病毒疫苗）后出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、發(fā)熱、疲勞、惡心、腹瀉和淋巴結(jié)腫大等，但接種疫苗前后的精液參數(shù)沒有變化；孕前女性接種新冠疫苗（主要接種mRNA 疫苗和滅活疫苗）前后的成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量、受精率和妊娠率沒有差異；孕期女性接種新冠疫苗（主要接種mRNA 疫苗以及少數(shù)腺病毒疫苗）后出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)與其他正常人群相似，如注射部位疼痛、疲勞、肌痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和血栓等，但是孕婦作為一類特殊人群，其不良反應(yīng)可能會對胎兒有不良影響，值得深入研究和評估。與正常人群相比，哺乳期女性接種新冠疫苗（主要接種mRNA 疫苗）會產(chǎn)生一些特異性的不良反應(yīng)，如母乳變化、乳房炎、淋巴結(jié)腫大等。孕期及哺乳期婦女接種新冠疫苗對其子代產(chǎn)生的影響也不容忽視，接種新冠疫苗孕婦的不良妊娠事件比例雖然與COVID-19 大流行前的比例相似，但仍值得我們重視；接種新冠疫苗后進行母乳喂養(yǎng)的嬰兒會出現(xiàn)呼吸道感染癥狀、煩躁不安和嗜睡加劇等。以上對于孕前、孕期及哺乳期新冠疫苗接種的安全性研究進展基于目前已有的案例研究以及小規(guī)模、短時間的隊列研究報道，在3 類人群中接種最多的是mRNA疫苗，主要出現(xiàn)一系列輕度不良反應(yīng)，如注射部位疼痛、發(fā)熱、疲勞、惡心、嘔吐等；其次是腺病毒疫苗，不僅出現(xiàn)一系列輕度不良反應(yīng)，還出現(xiàn)血栓等風(fēng)險。但未來對于新冠疫苗對孕前、孕期及哺乳期的安全性評估仍需要多中心、大樣本隊列的深入研究。

圖1 孕前、孕期及哺乳期新冠疫苗接種安全性的示意圖Figure 1 Schematic diagram of the safety of COVID-19 vaccination before pregnancy，during pregnancy and lactation