袁雪雯，楚閃閃，朱子陽(yáng)，顧 威

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210008

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（primary adrenal insufficiency，PAI）是指腎上腺皮質(zhì)本身病變所導(dǎo)致的皮質(zhì)激素合成減少。臨床病因較多，主要包括遺傳性因素，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、先天性腎上腺發(fā)育不全等，及其他免疫、感染、代謝、腫瘤等導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能不全。臨床一般表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素分泌不足或作用缺陷，伴或不伴鹽皮質(zhì)激素及性激素分泌異常，很少只表現(xiàn)一種激素缺乏。家族性糖皮質(zhì)激素缺乏（familial glucocorticoid deficiency，F(xiàn)GD），亦稱(chēng)為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormore，ACTH）不敏感綜合征，腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH不敏感，導(dǎo)致孤立性糖皮質(zhì)激素合成不足，而無(wú)鹽皮質(zhì)激素及性激素分泌異常。醛固酮合成酶（aldosterone synthase，CYP11B2）基因突變導(dǎo)致醛固酮生物合成代謝途徑的最后步驟被破壞［1］，引起醛固酮合成酶缺乏癥，臨床表現(xiàn)為孤立性鹽皮質(zhì)激素缺乏，而無(wú)糖皮質(zhì)激素及性激素合成異常。本院2例是臨床罕見(jiàn)的腎上腺疾病，均為常染色體隱性遺傳性疾病，迄今國(guó)內(nèi)對(duì)相關(guān)病例的報(bào)道比較少。本文將對(duì)2例特殊類(lèi)型腎上腺疾病的臨床特點(diǎn)、診治過(guò)程、基因結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)進(jìn)行臨床資料總結(jié)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒1，女，5 歲3 個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)皮膚變黑5 年余”就診?；純撼錾蠹闯霈F(xiàn)皮膚變黑，但無(wú)反復(fù)各系統(tǒng)感染，無(wú)頻繁惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn)，2年多前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查ACTH 增高，皮質(zhì)醇減低，予以激素替代治療，皮膚顏色有好轉(zhuǎn)，但近期再次出現(xiàn)皮膚變黑來(lái)本院就診?；純簽槟赣H第1 胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.95 kg，否認(rèn)圍生期缺氧窒息史等。父母均體健，非近親結(jié)婚，有1弟弟3歲余，體健，家族成員中無(wú)類(lèi)似疾病史。體格檢查：身高123.7 cm（位于同年齡、同性別、同種族兒童生長(zhǎng)曲線的第97 百分位數(shù)以上），體重25 kg，血壓94/67 mmHg，全身皮膚黝黑，唇部、牙齦、關(guān)節(jié)等褶皺部位顯著（），雙側(cè)乳房B1期，心肺腹未見(jiàn)異常，外陰女童式，未見(jiàn)陰毛腋毛生長(zhǎng)。輔助檢查（括號(hào)內(nèi)為正常值）：血、尿、糞便常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)均無(wú)異常。皮質(zhì)醇18.56 nmol/L（133～537 nmol/L），ACTH＞2 000 pg/mL（0～46 pg/mL）；孕酮＜0.159 nmol/L（0～0.474 nmol/L）；睪酮＜0.087 nmol/L（＜0.087 nmol/L）；17α-羥孕酮＜0.05 ng/mL（＜2.32 ng/mL）；硫酸脫氫表雄酮0.25 μg/mL（2.8～85.2 μg/mL）；雄烯二酮＜0.3 μg/mL（≤4.01 ng/mL）；血漿腎素活性：2.36 ng/（mL·h）［1.45～5.00 ng/（mL·h）］，血管緊張素Ⅰ：1.629 μg/L（無(wú)參考范圍），血管緊張素Ⅱ：73.08 ng/L（32～90 ng/L），醛固酮：83.61 ng/L（50～313 ng/L）；染色體46，XX。左腕關(guān)節(jié)正位片（骨齡片）相當(dāng)于5 歲。腎上腺CT 平掃提示左側(cè)腎上腺未見(jiàn)明顯異常，右側(cè)腎上腺顯示欠佳。垂體MRI 平掃顯示蝶鞍形態(tài)正常，所見(jiàn)蝶骨信號(hào)無(wú)異常。垂體高度為5.1 mm，前后葉信號(hào)未見(jiàn)異常，垂體柄居中無(wú)偏斜。視交叉無(wú)移位，信號(hào)無(wú)異常。鞍上池、橋前池及三腦室漏斗部未見(jiàn)填塞及擴(kuò)張。頭顱MRI 平掃顯示未見(jiàn)明顯異常。

患兒2，男，1個(gè)月16 d，因“嘔吐1月余”入院，出生后1 周無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴體重減輕，多次查電解質(zhì)提示低鈉、高鉀收住我科?；純簽槟赣H第3胎第3產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生為超重兒（體重4.25 kg），身長(zhǎng)不詳，無(wú)宮內(nèi)窘迫史，出生后無(wú)窒息。父母體健，否認(rèn)近親婚配，第1 胎出生后因“先天性食道閉鎖”夭折，有1 個(gè)姐姐6 歲余，體健，否認(rèn)家族性遺傳疾病史。體格檢查：體重3.9 kg，神清，精神反應(yīng)一般，皮下脂肪菲薄，皮膚黏膜色澤正常，前囟、眼窩凹陷，心肺腹未見(jiàn)異常，雙側(cè)睪丸容積2 mL，陰莖長(zhǎng)3 cm（處于同齡兒正常范圍內(nèi)），陰囊無(wú)色素沉著，四肢活動(dòng)正常。輔助檢查（括號(hào)內(nèi)為正常值）：電解質(zhì)：血鈉110.8 mmol/L（135～145mmol/L），血氯75.6mmol/L（96～108mmol/L），血鉀6.65 mmol/L（3.5～5.5 mmol/L）；肝功能、腎功能未見(jiàn)異常；血尿代謝篩查未見(jiàn)異常；甲狀腺功能7項(xiàng)未見(jiàn)異常；皮質(zhì)醇252.5 nmol/L，ACTH 18.26 pg/mL；性激素：E2 ＜18.35 pmol/L（41.4～159 pmol/L），孕酮1.86 nmol/L，睪酮11.94 nmol/L，PRL 1 270 mU/L（86～324 mU/L），F(xiàn)SH 3.19 mU/mL（1.5～12.4 mU/L），LH 7.42 mU/L（1.7～8.6 mU/L）；基礎(chǔ)17α-羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮均正常范圍；血漿腎素活性：1.3 ng/（mL·h），血管緊張素Ⅰ：0.828 μg/L，血管緊張素Ⅱ：77.51 ng/L，醛固酮：95.86 ng/L；染色體46，XY。胸腹立位片：兩肺紋理增多。上消化道造影：胃扭轉(zhuǎn)。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。心臟彩超B 超：卵圓孔未閉，心功能未見(jiàn)異常。腹部（肝膽胰脾腎上腺）B 超：未見(jiàn)異常。雙側(cè)腹股溝睪丸B 超：未見(jiàn)異常。腎上腺CT平掃：兩側(cè)腎上腺稍增粗。垂體MRI平掃未見(jiàn)異常。頭顱MRI平掃：兩側(cè)額頂顳部腦外間隙增寬（左側(cè)明顯）；兩側(cè)腦室前角旁軟化灶可能；左側(cè)側(cè)腦室較右側(cè)略寬（圖2）。

圖1 病例1患兒

圖2 病例2患兒

在治療過(guò)程中，經(jīng)家屬簽署知情同意書(shū)后，分別留取患兒1、患兒1父母和弟弟及患兒2、患兒2父母和姐姐的外周血標(biāo)本各2 mL，EDTA 抗凝。DNA提取、PCR 產(chǎn)物電泳、純化、測(cè)序及序列分析由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行。基因測(cè)序結(jié)果顯示：患兒1 MC2R 基因外顯子區(qū)域存在復(fù)合雜合突變：c.433C ＞T（p.R145C）和c.712C ＞T（p.H238Y）。MC2R 基因的第145 號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼岷偷?38 號(hào)氨基酸由組氨酸變?yōu)槔野彼?，?jīng)過(guò)Sanger測(cè)序確認(rèn)（圖3），該變異位點(diǎn)分別來(lái)自父親和母親，均為已報(bào)道的致病變異，患兒弟弟攜帶與母親相同的變異基因型?；純? CYP11B2基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)存在復(fù)合雜合突變：c.240-1G＞T（splicing）和c.1342C ＞T（p.R448C）。CYP11B2 基因的第1 342 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變?yōu)樾叵汆奏ず偷?48 號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼幔?jīng)過(guò)Sanger 測(cè)序確認(rèn)（圖4），該變異位點(diǎn)分別來(lái)自父親和母親，均未有相關(guān)報(bào)道，患兒姐姐攜帶與母親相同的變異基因型。

圖3 病例1家族性糖皮質(zhì)激素缺乏患兒MC2R基因外顯子區(qū)域存在復(fù)合雜合突變

圖4 病例2 醛固酮合成酶缺乏癥患兒CYP11B2 基因外顯子區(qū)域存在復(fù)合雜合突變

治療及隨訪：患兒1 入院后存在腎上腺皮質(zhì)功能減退，給予靜脈琥珀酸氫化可的松替代治療，好轉(zhuǎn)后逐漸改成口服激素治療，在減量過(guò)程中出現(xiàn)ACTH 及皮質(zhì)醇波動(dòng)，但電解質(zhì)水平正常，予加用9α-氟氫可的松0.05 mg 每天2 次口服，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)正常，皮膚色素沉著明顯好轉(zhuǎn)，予以帶藥出院，出院時(shí)口服醋酸氫化可的松10 mg 每8 h 1 次［約31 mg/（m2·d）］，9α-氟氫可的松0.05 mg每天2次。出院后隨訪，基因結(jié)果提示只存在糖皮質(zhì)激素合成障礙，故逐漸停用鹽皮質(zhì)激素，目前醋酸氫化可的松用量為2.5 mg 每8 h 1 次［約7.5 mg/（m2·d）］，患兒腎上腺激素水平控制尚可?；純?有明顯高鉀低鈉電解質(zhì)紊亂，考慮腎上腺危象，予靜脈補(bǔ)液及琥珀酸氫化可的松治療，期間復(fù)查電解質(zhì)有好轉(zhuǎn)，但激素減量過(guò)程中再次出現(xiàn)高鉀低鈉，且患兒ACTH 及皮質(zhì)醇水平一直在正常范圍，無(wú)性激素水平異常，雖然檢測(cè)醛固酮水平不低但患兒失鹽的臨床表現(xiàn)明顯，且為補(bǔ)液后所檢測(cè)，故不排除患兒醛固酮出現(xiàn)了問(wèn)題，加用9α-氟氫可的松0.05 mg每天2 次口服，但電解質(zhì)紊亂糾正不明顯，加量至9α-氟氫可的松0.1 mg每天2次后電解質(zhì)逐漸恢復(fù)到正常范圍，基因結(jié)果證實(shí)醛固酮合成障礙，遂逐漸減量糖皮質(zhì)激素至停用，現(xiàn)出院后患兒無(wú)嘔吐癥狀，食納佳，體重增長(zhǎng)明顯，復(fù)查患兒電解質(zhì)水平穩(wěn)定。

2 討論

兒童腎上腺疾病病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，臨床診斷及鑒別診斷困難，常需要借助分子診斷明確病因。本文描述的兩類(lèi)腎上腺疾病比較特殊，只表現(xiàn)為單一腎上腺激素缺乏，與既往常見(jiàn)腎上腺疾病不同，臨床罕見(jiàn)。

患兒1 臨床以皮膚黑為主要表現(xiàn)，無(wú)嘔吐等失鹽癥狀，也無(wú)性腺發(fā)育異常，完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)患兒腎上腺激素合成通路中只存在糖皮質(zhì)激素合成異常，完善基因信息后確診為FGD。該疾病是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由Shepard 等［2］在1959 年首次報(bào)道，國(guó)外報(bào)道較多，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH 不敏感，導(dǎo)致孤立性糖皮質(zhì)激素合成不足，血清皮質(zhì)醇低而ACTH明顯增高，臨床表現(xiàn)為低血糖、反復(fù)感染、皮膚色素沉著、身材高大等特點(diǎn)，無(wú)失鹽表現(xiàn)。本文中患兒自出生后起病，有明顯的皮膚色素沉著，但是無(wú)低血糖發(fā)作及反復(fù)感染病史，與既往報(bào)道不一致?；純撼霈F(xiàn)身材高大，一方面可能與過(guò)高的ACTH 刺激黑色素受體在骨和軟骨中表達(dá)，從而刺激骨和軟骨生長(zhǎng)，另一方面與糖皮質(zhì)激素缺乏，降低了胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5（insulin-like growth factor-binding protein-5，IGFBP-5）對(duì)骨生長(zhǎng)的抑制作用有關(guān)［3-4］。在1993 年首次報(bào)道FGD 相關(guān)基因突變［5］，目前已報(bào)道的相關(guān)基因有黑皮質(zhì)素2受體（MC2R）、黑皮質(zhì)素2受體輔助蛋白（MRAP）、煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)氫酶（NNT）、微小染色體修復(fù)缺陷4同源基因（MCM4）、硫氧還蛋白還原酶2（TXNRD2）、類(lèi)固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白（STAR）、細(xì)胞色素P450（家族11，亞家族A，多肽1）（CYP11A1）及特殊類(lèi)型三A 綜合征（AAAS）相關(guān)基因［6］。本文報(bào)道的是MC2R突變所致FGD的發(fā)生，該基因又稱(chēng)ACTH 受體基因，定位于18p11.2（OMIM 607397），是一種G蛋白耦聯(lián)的跨膜受體［7］，與ACTH結(jié)合直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前已報(bào)道40 余種致病突變，其中以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎瑹o(wú)義突變和移碼突變少見(jiàn)，大多數(shù)突變導(dǎo)致MC2R不能轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，少數(shù)突變導(dǎo)致MC2R 不能與ACTH 結(jié)合［8］。例1 患兒經(jīng)基因檢測(cè)亦發(fā)現(xiàn)為錯(cuò)義變異，且致病性變異已有報(bào)道［9-10］，根據(jù)2015 年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)（ACMG）指南，該變異為可能致病性變異。

患兒2 以嘔吐為主要臨床表現(xiàn)，且存在高鉀低鈉電解質(zhì)紊亂，但皮質(zhì)醇正常，醛固酮水平不高。在治療過(guò)程中，糖皮質(zhì)激素減量后再次出現(xiàn)高鉀低鈉，予口服補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素后電解質(zhì)水平恢復(fù)正常，考慮醛固酮可能存在合成不足或醛固酮抵抗，但多次復(fù)查醛固酮水平不高，故鎖定醛固酮合成出現(xiàn)了問(wèn)題，完善基因后發(fā)現(xiàn)醛固酮合成酶（aldosterone synthase，CYP11B2）存在復(fù)合雜合突變c.240-1G ＞T（剪接突變）和c.1342C ＞T（錯(cuò)義突變），且國(guó)內(nèi)外無(wú)該位點(diǎn)的報(bào)道，最終確診為醛固酮合成酶缺乏癥，提示該患兒只存在鹽皮質(zhì)激素合成障礙。該疾病是CAH 的一種極為罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型，為常染色體隱性遺傳性疾病，是由位于8號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的醛固酮合成酶CYP11B2 基因突變所致［11-12］，從而導(dǎo)致醛固酮合成酶活性缺乏或降低，影響了醛固酮的合成代謝途徑。臨床表現(xiàn)有反復(fù)嘔吐、腹瀉、脫水、體重不增等鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查有低鈉低氯高鉀血癥，代謝性酸中毒，高腎素低醛固酮血癥。發(fā)病年齡越小癥狀越明顯，隨著年齡的增長(zhǎng)，一方面從食物中攝入的鈉增加，另一方面腎小管對(duì)鹽皮質(zhì)激素耐受性下降，臨床表現(xiàn)可逐漸好轉(zhuǎn)［13-14］。此類(lèi)疾病因臨床罕見(jiàn)需與假性醛固酮減少及其他類(lèi)型腎上腺疾病相鑒別，避免造成誤診漏診。

對(duì)于腎上腺疾病的治療，均采用激素替代治療。病例1 患兒只需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素終身替代治療，劑量遵循個(gè)體化原則，一般無(wú)需補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。兒童首選醋酸氫化可的松，以保證兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育，劑量為10～12 mg/（m2·d）。病例2主要是口服或靜脈補(bǔ)鈉及鹽皮質(zhì)激素（9α氟氫可的松）替代治療，劑量為0.05～0.10 mg/d，嚴(yán)重失鹽者可增至0.20 mg/d。治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及血壓情況，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

綜上所述，腎上腺疾病病因復(fù)雜，表現(xiàn)形式多樣，孤立性一種激素缺乏臨床罕見(jiàn)，單純依據(jù)臨床表現(xiàn)明確其病因有一定難度，確診還需依靠基因檢測(cè)。臨床醫(yī)生需增加對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，以期早期診斷、早期治療。