朱錫敏，侯芳琴，徐憶純，楊 艷*

0 引言

近年來，全球每年診斷急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)的患者有700多萬人，約30%為急性心肌梗死，及時(shí)進(jìn)行經(jīng)皮或者經(jīng)手術(shù)血管重建均可降低死亡率[1]。而隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)治療的大力普及，使用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療(Dual antiplatelet therapy，DAPT)的患者數(shù)量逐年遞增。然而，雙聯(lián)抗血小板治療除了能夠顯著減少血管栓塞事件，同時(shí)也會(huì)顯著增加消化道出血發(fā)生率，尤其在聯(lián)合抗凝治療時(shí)[2-3]。在臨床中，抗栓和止血的治療矛盾也常常出現(xiàn)。因此，本文就1例典型的冠心病PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板致上消化道出血患者的抗栓與止血矛盾的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行報(bào)道，旨在為PCI術(shù)后患者接受雙聯(lián)抗血小板治療出現(xiàn)類似問題時(shí)提供參考。

1 病史簡述

患者，男，54歲，因“冠心病PCI術(shù)后，消化道出血？”于2019年11月21日入院。1周前無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，稍活動(dòng)后氣促、休息后可緩解，伴有黑便，無心悸，無端坐呼吸，無惡心、嘔吐，無嘔血等不適。既往診斷“痛風(fēng)”7+年、“高血壓”病1+年，收縮壓最高160 mmHg，舒張壓不詳；于2019年1月7日行冠心病PCI術(shù)，術(shù)后給予冠心病二級(jí)預(yù)防：阿司匹林100 mg po qd，氯吡格雷75 mg po qd，瑞舒伐他汀鈣片10 mg po qn，琥珀酸美托洛爾片23.75 mg po qd，培多普利叔丁胺片4 mg po qd，規(guī)律口服，定期復(fù)查；2019年9月診斷糖尿病，口服格列齊特緩釋片30 mg po qd控制血糖。

入院查體：T 36.3 ℃，P 95次/min，R 21次/min，BP 92/61 mmHg，貧血貌，全身皮膚黏膜無出血點(diǎn)及瘀斑，顏面無明顯浮腫，心率95次/min，律齊，未聞及病理性雜音，劍突下輕壓痛，無肌緊張及反跳痛。

輔助檢查：血常規(guī)：血紅蛋白64 g/L，紅細(xì)胞比積0.2 L/L，紅細(xì)胞總數(shù)2.43×109/L，PLT 179×109/L；血脂4項(xiàng)：TG 3.12 mmol/L，LDL-C 2.65 mmol/L，TC 4.3 mmol/L，HDL 0.72 mmol/L，血糖9.98 mmol/L；尿酸530 μmol/L，尿素18.93 mmol/L，肌酐184 μmol/L；心功能酶：肌紅蛋白27.88 ng/ml，超敏肌鈣蛋白18.19 ng/L，BNP 115.7 pg/ml；電解質(zhì)四項(xiàng)：鈉136.87 mmol/L，鉀5.9 mmol/L；大便常規(guī)：黑色微稀便；潛血試驗(yàn)：陽性。

入院診斷：1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病PCI術(shù)后；2.原發(fā)性高血壓2級(jí)，很高危組；3.消化道出血(原因：消化性潰瘍？)4.慢性腎功能不全；5.2型糖尿病；6.原發(fā)性痛風(fēng)；7.中度貧血；8.高鉀血癥。

2 診療過程

入院第1天：P 95次/min，BP 92/61 mmHg，貧血貌，黑便。暫停雙抗、降血壓治療并暫緩胃鏡檢查。予“雷貝拉唑、硫糖鋁、瑞舒伐他汀、格列齊特、紅細(xì)胞輸注”治療。入院第2天：P 98次/min，BP 121/83 mmHg，貧血貌?；颊呓?，血紅蛋白68 g/L，予“紅細(xì)胞、艾司奧美拉唑、康復(fù)新液”以及靜脈營養(yǎng)支持治療。輔助檢查：尿酸536 μmol/L，肌酐175 μmol/L，尿素16.93 mmol/L，未處理。入院第3天：患者生命體征平穩(wěn)，貧血貌，無黑便。血紅蛋白89 g/L，予“氯吡格雷、培哚普利、美托洛爾”治療，流質(zhì)飲食。入院第4天：患者生命體征平穩(wěn)，貧血貌，停“艾司奧美拉唑”，予“雷貝拉唑”治療。入院第5天：患者大便正常，體征平穩(wěn)，貧血貌，訴四肢關(guān)節(jié)疼痛。輔助檢查：血紅蛋白81 g/L，大便潛血陽性，完善胃鏡檢查。尿酸527 μmol/L、肌酐163 μmol/L、尿素12 mmol/L。予“秋水仙堿、碳酸氫鈉和依托考昔”治療。入院第6天：體征平穩(wěn)，貧血貌，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)，停用“依托考昔”。胃鏡：1.胃竇多發(fā)潰瘍(S1-S2期)；2.慢性萎縮性胃炎；3.C14檢查陰性。入院第8天：體征平穩(wěn)，無特殊不適。尿酸：699 μmol/L，予“苯溴馬隆”治療。入院第10天：體征平穩(wěn)，無特殊不適。輔助檢查：大便潛血：陰性。入院第12天：患者病情穩(wěn)定，予出院?；颊呷朐浩陂g具體藥物使用情況見表1，心率、血壓以及血紅蛋白變化情況見圖1。

出院診斷：1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 PCI術(shù)后；2.原發(fā)性高血壓，2級(jí)，很高危組；3.中度貧血，失血性貧血，上消化道出血，病因：胃竇多發(fā)潰瘍(S1-S2期)；4.慢性腎功能不全，病因：腎前性高血壓腎損害；5.2型糖尿病；6.脂代謝異常；7.慢性萎縮性胃炎；8.原發(fā)性痛風(fēng)急性發(fā)作期；9.高鉀血癥。

表1 患者入院期間主要使用藥物

圖1 患者入院后心率、血壓和血紅蛋白的變化

3 討論

3.1 消化道出血治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 上消化道出血常見病因有急性消化性潰瘍出血、食管胃底靜脈曲張破裂出血、惡性腫瘤出血、慢性肝病出血以及合并凝血功能障礙的出血(其中主要包括抗凝藥物、抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥引起的出血)[4]。其中，雙聯(lián)抗血小板導(dǎo)致消化道出血的可能機(jī)制為：①阿司匹林在胃內(nèi)崩解，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障，直接損傷胃黏膜；并且阿司匹林抑制COX-1和COX-2活性，前列腺素生成減少，影響了前列腺素胃腸道血流和黏膜的調(diào)控，間接損傷胃黏膜；②氯吡格雷通過非競爭性抑制ADP受體，使血小板衍生的生長因子釋放減少，抑制血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而導(dǎo)致消化道新生血管形成減少，間接損傷胃黏膜。結(jié)合該患者，臨床藥師分析該患者上消化道出血原因如下：①該患者54歲，排除其他病因，合并有高血壓、糖尿病以及原發(fā)性痛風(fēng)等多種基礎(chǔ)疾病，GBS(Asgow-blatchford score)評(píng)分13分，6分，屬于上消化道出血高危人群；②藥物因素：患者于10個(gè)月前行PCI術(shù)，術(shù)后一直服用“阿司匹林+氯吡格雷”抗血小板治療，因此，該患者本身是上消化道出血高危人群，DAPT是導(dǎo)致上消化道出血的主要誘因，臨床藥師由此推斷患者此次急性上消化道出血為規(guī)律使用DAPT所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPI)是預(yù)防和治療抗血小板藥物所致消化道損傷的首選藥物，它能提高胃內(nèi)pH值，還可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，同時(shí)治療消化性潰瘍[5]。根據(jù)指南可知，5種PPI對(duì)肝酶CYP2C19抑制強(qiáng)度：奧美拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[6]。而氯吡格雷需經(jīng)肝臟CYP2C19酶的代謝才能轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，故氯吡格雷與PPI聯(lián)用時(shí)，應(yīng)首選對(duì)肝酶CYP2C19同工酶親和力較小的藥物，如雷貝拉唑和泮托拉唑[7]。該患者因嚴(yán)重的上消化道出血入院，入院前已服用DAPT，入院后未排除幽門螺桿菌(Hp)感染，因還未明確上消化道出血原因，因此給予對(duì)代謝影響小、對(duì)上消化道出血療效好且對(duì)Hp有療效的雷貝拉唑治療。入院第2天，患者判定為DAPT所致的消化道出血，在使用雷貝拉唑和輸注紅細(xì)胞治療后，血紅蛋白68 g/L，仍低于70 g/L，臨床藥師推薦使用用于上消化道出血高?；颊叩乃幬锎髣┝堪緤W美拉唑治療，給予艾司奧美拉唑80 mg靜脈注射30 min+8 mg/h持續(xù)輸注71.5 h，可適當(dāng)延長大劑量質(zhì)子泵抑制劑療程，之后標(biāo)準(zhǔn)劑量40 mg靜脈輸注，2次/d，3～5 d[8]。第4天患者病情好轉(zhuǎn)，血紅蛋白有回升，無活動(dòng)性出血，已恢復(fù)氯吡格雷治療。為避免奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎挠绊?，臨床藥師建議將艾司奧美拉唑更換為注射用雷貝拉唑20 mg ivgtt bid繼續(xù)治療；患者出院時(shí)，因醫(yī)院藥房暫無雷貝拉唑口服制劑，給予相對(duì)于其他幾種質(zhì)子泵抑制劑對(duì)CYP2C19影響較小的泮托拉唑腸溶膠囊 40 mg口服 1次/d，療程4～8周至潰瘍愈合。

3.2 抗血小板治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 目前對(duì)于冠心病支架植入術(shù)的患者，主張強(qiáng)化抗血小板治療，即“阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg”雙聯(lián)用藥，至少12個(gè)月，阿司匹林禁忌者，可長期服用氯吡格雷[6]。當(dāng)PCI術(shù)后患者抗栓治療伴出血停藥后，一般3～5 d后恢復(fù)抗血小板治療[5]；結(jié)合該患者：該患者經(jīng)輸血、抑酸護(hù)胃等積極對(duì)癥治療后，入院第3天評(píng)估出血情況，患者①血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，見圖1 A-B；②不輸血情況下，Hb穩(wěn)定在80～90 g/L，見圖1C；③尿素氮不持續(xù)升高；④腸鳴音不活躍；患者PCI術(shù)后服用抗血小板藥物時(shí)間不足12個(gè)月，術(shù)后9個(gè)月發(fā)現(xiàn)糖尿病，且血脂偏高TG 3.12 mmol/L，LDL-C 2.65 mmol/L，TC 4.30 mmol/L，HDL 0.72 mmol/L，發(fā)生再梗風(fēng)險(xiǎn)大，但患者仍有大便潛血陽性表現(xiàn)，且胃鏡胃竇多發(fā)潰瘍、慢性萎縮性胃炎，為阿司匹林禁忌證。因此，臨床藥師建議先予氯吡格雷單藥治療，暫緩阿司匹林治療，直至患者潰瘍?nèi)?，再次評(píng)估是否恢復(fù)阿司匹林治療。

3.3 患者使用依托考昔的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者為胃腸道出血事件高?；颊?，為降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，昔布類加PPI是降低上消化道出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的首選治療方法[9-13]。依托考昔是COX-2抑制劑，是被批準(zhǔn)用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的昔布類藥物[14]。有報(bào)道，當(dāng)合并冠心病時(shí)，COX-2抑制劑會(huì)減少內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，從而將前列腺素合成的平衡轉(zhuǎn)移到TXA2，促進(jìn)血栓形成和動(dòng)脈血管收縮，增加冠心病患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。因此，結(jié)合該患者，臨床藥師建議應(yīng)考慮依托考昔對(duì)患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)以及上消化道出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響，予以“依托考昔+PPI”足量短期使用，并定期評(píng)估患者癥狀的緩解情況，當(dāng)患者疼痛癥狀緩解，即可停用依托考昔，臨床采納，患者疼痛情況得到緩解。

3.4 患者的用藥教育 患者為冠心病PCI術(shù)后伴上消化道出血，合并2型糖尿病、高血壓、痛風(fēng)等多種慢性疾病，需長期堅(jiān)持服用多種藥物。出院后應(yīng)注意：①囑患者4～8周內(nèi)返院復(fù)查，查看胃潰瘍恢復(fù)情況，評(píng)估是否恢復(fù)阿司匹林治療；②若患者院外期間出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，應(yīng)謹(jǐn)慎短期使用昔布類藥物；③在患者服藥期間注意觀察有無皮膚瘀斑、鼻出血及黑便等不良反應(yīng)；④患者尿酸高，應(yīng)避免食用高尿酸食物，如動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等，有利于控制尿酸水平；⑤囑患者自行監(jiān)測(cè)血壓、心率及血糖水平，以便返院復(fù)查時(shí)調(diào)整藥物；⑥患者長期服用降脂藥物，且合并慢性腎功能不全、高鉀血癥，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能。

4 小結(jié)

本例患者行PCI手術(shù)10月有余，因規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物治療導(dǎo)致上消化道出血，并在治療過程中出現(xiàn)原發(fā)性痛風(fēng)急性發(fā)作，涉及非甾體抗炎藥物的使用，臨床藥師通過參與患者治療全過程，協(xié)助分析消化道出血原因，從藥物相互作用以及疾病影響方面提出專業(yè)性意見，制定個(gè)體化止痛方案和監(jiān)護(hù)計(jì)劃，從臨床藥學(xué)專業(yè)的角度提供科學(xué)的依據(jù)，發(fā)揮臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用，為就診患者提供精準(zhǔn)的藥學(xué)服務(wù)。