楊 陽，何愛琴，顧海娟，倪美鑫*

0 引言

婦科腫瘤是危害婦女健康的頭號殺手，而靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)是繼腫瘤進(jìn)展后的第二大死因[1]。靜脈血栓的形成一般都是無癥狀的，偶爾會出現(xiàn)疼痛及下肢水腫，常見于下肢的深靜脈內(nèi)，被稱為深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)，而有一部分栓子會通過體循環(huán)進(jìn)入到肺內(nèi)，導(dǎo)致肺動脈血栓栓塞癥(Pulmonary thromboembolism，PTE)。腫瘤本身的高凝狀態(tài)，腹盆腔手術(shù)后所致的內(nèi)皮損傷及術(shù)后臥床等因素均導(dǎo)致婦科腫瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險增加，若沒有明顯的抗凝禁忌，國內(nèi)外指南均建議對該類患者進(jìn)行藥物預(yù)防性抗凝[2]?？紤]到婦科腫瘤患者術(shù)后DVT的發(fā)生一般在24 h內(nèi)，在充分止血的基礎(chǔ)上，權(quán)衡血栓與出血風(fēng)險后，盡早開始預(yù)防性抗凝，良性腫瘤預(yù)防用藥療程一般為7～14 d，惡性腫瘤推薦藥物預(yù)防至術(shù)后28 d[3]。但是行婦科腫瘤手術(shù)在院內(nèi)接受藥物預(yù)防的患者，出院后如何開展延展性抗凝并沒有明確的指導(dǎo)意見。

本文擬通過對婦科腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞癥延展性抗凝用藥管理，進(jìn)一步規(guī)范和推動婦科腫瘤患者VTE預(yù)防的合理性和有效性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇2021年6-12月南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科婦科惡性腫瘤病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為婦科腫瘤患者(卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌)；②住院期間進(jìn)行手術(shù)治療；③Caprini評分為高危需藥物抗凝預(yù)防的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有臨床明顯活動性出血的患者；②血小板計數(shù)<50×109/L；③具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情(如胃腸道潰瘍、動靜脈畸形、血管動脈瘤、腦內(nèi)血管畸形等)；④凝血功能檢測異常；⑤肝功能異常(相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者)；⑥腎功能異常(肌酐清除率<30 ml/min)。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者182例，采用數(shù)字隨機(jī)法，其中91例為干預(yù)組，采用臨床藥師主導(dǎo)院外短療程延展性抗凝預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后VTE用藥管理模式；對照組91例，臨床藥師不介入管理。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者人口學(xué)及一般資料比較

1.2 婦科腫瘤術(shù)后VTE預(yù)防的藥物與時機(jī) 采用Caprini風(fēng)險評估量表及VTE-BLEED評分量表，對手術(shù)患者進(jìn)行評估。對血栓形成風(fēng)險高危出血風(fēng)險低危的患者，選擇那屈肝素鈣注射液(商品名：那賽暢，南京健友生化制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H20194077，規(guī)格：0.3 ml∶3 075 IU)，該藥說明書上注明每日注射3 075 IU(0.3 ml)就可起到預(yù)防DVT的作用。啟動時機(jī)通常為術(shù)后12 h。在預(yù)防性抗凝過程中，VTE風(fēng)險管理小組需動態(tài)評估患者的血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險，及時調(diào)整抗凝方案。

1.3 出院后延展性抗凝用藥管理模式

1.3.1 宣教管理 就婦科腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生的原因、危害及防治措施進(jìn)行科普宣教。在出院前1～2 d做好利伐沙班(商品名：易瑞妥，吉林省博大制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H20213352，規(guī)格：10 mg)用于延展性抗凝的個體化給藥方案及可能的不良反應(yīng)等宣教，包括視頻、口頭、書面等方式。具體的給藥方式為利伐沙班10 mg qd po，于每天固定時間服用。

1.3.2 延展性抗凝藥物藥學(xué)服務(wù)模式 臨床藥師對納入的出院后進(jìn)行延展性抗凝的患者建立用藥日志，定期電話隨訪患者(有特殊情況可上門)，具體藥學(xué)服務(wù)模式如下：①對于藥物漏服情況：1次/d給藥的患者若距下次服藥間隔≥12 h可補(bǔ)服，若距下次給藥間隔<12 h，則不推薦補(bǔ)服，按照常規(guī)用藥劑量即可；②抗凝療效及檢驗指標(biāo)監(jiān)測：在院外延展性抗凝期間，定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能及肝腎功能;③出血不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及應(yīng)對措施：囑患者用藥期間小心別割破皮膚，注意避免跌倒、碰撞以及可引起身體傷害的劇烈運動；刷牙用軟毛牙刷減少傷害。一般出現(xiàn)牙齦出血、皮膚瘀青、鼻出血等可自行觀察，但一旦出現(xiàn)血尿、黑便、傷口出血不易停等情況，應(yīng)及時就醫(yī)；④其他：若需進(jìn)行外科手術(shù)，請告知醫(yī)生正在服用抗凝藥物，并根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑停藥及恢復(fù)抗凝藥物，切不可自行停藥。

1.4 延展性抗凝療效評價指標(biāo)

1.4.1 VTE的發(fā)生率 在既定抗凝預(yù)防療程期間，設(shè)定規(guī)范的隨訪時間，確保在預(yù)防性抗凝期間，兩組患者每1周行下肢超聲檢查1次，完成既定預(yù)防性抗凝療程后，進(jìn)行1次肺動脈造影檢查(CTPA)，以臨床藥師最終的隨訪結(jié)果、檢驗結(jié)果及影像學(xué)結(jié)果判斷VTE的發(fā)生率。

1.4.2 延展性抗凝的完成率 根據(jù)預(yù)防抗凝療程，每組完成率=每組實際抗凝完成人數(shù)/該組總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.3 患者依從性 采用續(xù)配和服藥依從性量表(Adherence to Refills and Medications Scale，ARMS)進(jìn)行評估，共計12個條目，分值為12～48分；<16分視為依從性佳；≥16分視為依從性差。

2 結(jié)果

2.1 VTE發(fā)生率 對照組發(fā)生深靜脈血栓10例，干預(yù)組發(fā)生深靜脈血栓2例，發(fā)生率分別為11.0%和2.2%。國內(nèi)研究顯示，婦科腫瘤術(shù)后DVT發(fā)生率差異較大，術(shù)后未采取預(yù)防措施的患者DVT發(fā)生率為2.9%～30.0%，接受機(jī)械、藥物預(yù)防的患者DVT發(fā)生率為0.0%～13.3%，且惡性腫瘤術(shù)后血栓形成風(fēng)險較良性腫瘤高[4]，與本研究結(jié)果一致。完成既定預(yù)防性抗凝療程后，兩組患者行肺動脈造影檢查(CTPA)，對照組發(fā)生2例肺栓塞，但為無癥狀的肺小分支亞段栓塞。兩組VTE的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者延展性抗凝評價指標(biāo)[例(%)]

2.2 延展性抗凝療程完成率 對照組除去漏服利伐沙班22例，錯服12例，其他原因9例(如換用華法林后未規(guī)律監(jiān)測、疾病進(jìn)展導(dǎo)致行動不便、經(jīng)濟(jì)原因等)，最終完成率為58.2%；干預(yù)組除去漏服利伐沙班5例，錯服4例，其他原因6例，最終完成率為79.1%，兩組延展性抗凝療程完成率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.221，P=0.002)。

2.3 患者依從性 干預(yù)組較對照組患者抗凝依從性良好，兩組預(yù)防性抗凝依從性良好比例分別為69.2%和30.8%，兩組依從性比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.610，P=0.010)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 延展性抗凝期間，對照組出現(xiàn)眼內(nèi)出血7例次，牙齦出血7例次，消化道出血6例次，皮疹3例次，肝功能異常5例次。干預(yù)組出現(xiàn)眼內(nèi)出血4例次，牙齦出血3例次，牙痛3例次，口咽痛1例次，對于此類不良反應(yīng)，對癥處理后出血停止，均未停藥；肝功能異常1例次，停藥并對癥處理后肝功能恢復(fù)正常，改用華法林；皮疹1例次，停藥后皮疹消退，再次啟用抗凝藥物后未出現(xiàn)類似不良反應(yīng)；消化道出血4例次，停藥并對癥處理后出血停止，2例重啟利伐沙班抗凝，1例改華法林，1例中止抗凝。

2.5 多因素分析 通過單因素分析，將P<0.1的危險因素納入Logistic回歸分析。二元Logistic回歸分析采用進(jìn)入法，變量賦值：臨床藥師干預(yù)組為1，對照組為0。納入回歸方程的水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10。最終結(jié)果顯示，干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生為對照組的0.284倍(OR=0.284，95%CI：0.128～0.628)，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，干預(yù)組完成延展性抗凝為對照組的2.323倍(OR=2.323，95%CI：1.151～4.691)，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)，干預(yù)組發(fā)生靜脈血栓栓塞癥為對照組的0.187倍(OR=0.187，95%CI：0.039～0.893)，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)，干預(yù)組依從性良好為對照組的1.596倍(OR=1.596,95%CI:0.823～3.092)，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.166)見圖 1。

圖1 臨床藥師參與延展性抗凝的二元Logistic回歸分析

3 討論

婦科惡性腫瘤患者DVT形成的高危因素最主要有以下3個方面：血流速度減慢、血液高凝狀態(tài)及血管壁的損傷[5]。

婦科惡性腫瘤患者下肢血流速度減慢的原因：婦科惡性腫瘤手術(shù)范圍大，多會涉及腹膜后淋巴結(jié)清掃，使得回流減慢，血小板進(jìn)入邊流，易于聚集到受損的內(nèi)膜[6]。婦科惡性腫瘤手術(shù)時間長，術(shù)中麻醉作用導(dǎo)致血管腔內(nèi)血流障礙情況，引起紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板沉積黏附并凝聚在損傷的血管壁；而術(shù)后長期臥床，血液濃縮，血黏度增高等均可使血液成分在局部堆積引起血流緩慢，從而形成血栓。

婦科惡性腫瘤患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)的原因：機(jī)體在病理狀態(tài)下，特別是在遭受重大創(chuàng)傷大手術(shù)并引起大量失血時，血液成分及功能發(fā)生改變[7]。術(shù)前禁飲、禁食，清潔灌腸，術(shù)中出血等導(dǎo)致血小板或凝血因子增多，血液黏稠度增加，而纖溶系統(tǒng)活性降低，血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成。

血管壁損傷方面的因素：手術(shù)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，將會使促凝作用增強(qiáng)。內(nèi)皮細(xì)胞受損時，加速體內(nèi)假血友病因子的合成與釋放，生成大量的血小板活化因子[8]。內(nèi)皮細(xì)胞受損將使得血管壁暴露，血小板易于黏附在內(nèi)皮組織下，發(fā)生血小板的聚集與釋放。由于女性特殊的生理構(gòu)造，婦科腫瘤手術(shù)有別于其他手術(shù)，手術(shù)涉及范圍、手術(shù)時間及長期制動對疾病的影響，患者合并其他疾病如高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等，這些均是導(dǎo)致DVT發(fā)生的高危因素[9]。

由于婦科腫瘤術(shù)后 DVT 多發(fā)生于24 h內(nèi)，并考慮到抗凝藥物可能導(dǎo)致出血，因此，婦科惡性腫瘤術(shù)后VTE抗凝藥物預(yù)防的開始時間應(yīng)當(dāng)慎重，需權(quán)衡利弊。故本研究使用抗凝藥物預(yù)防的時機(jī)為術(shù)后12 h；良性疾病患者術(shù)后藥物預(yù)防的時限推薦為7～10 d或至可以自由下床活動，而惡性腫瘤患者推薦藥物預(yù)防至術(shù)后4周[10]。

國內(nèi)外指南推薦，腫瘤患者VTE預(yù)防首選低分子肝素，但最近有研究表明，利伐沙班10 mg qd也可以用于VTE的預(yù)防[11]。出院后考慮到藥物使用的依從性和可行性，此次研究中用于延展性抗凝的藥物為新型口服抗凝藥利伐沙班，出現(xiàn)的不良反應(yīng)最多為消化道出血。長期以來，人們對于惡性腫瘤相關(guān)血栓(Cancer-related thrombosis，CAT)預(yù)防的關(guān)注點都集中在住院期間或術(shù)后的短期內(nèi)，但實際情況中，腫瘤患者的門診化療及長期的院外自我管理給患者的血栓預(yù)防增加了很多難度和不確定性。CASSINI是一項多中心試驗，納入Khorana評分≥2分的841例門診癌癥患者，評估利伐沙班與安慰劑對全身治療的血栓預(yù)防效果[12]，接受預(yù)防劑量的利伐沙班(10 mg qd)治療6個月，患者主要療效終點是在此治療期間出現(xiàn)的有癥狀或無癥狀的VTE或VTE相關(guān)死亡的綜合發(fā)生率。主要安全終點為主要出血事件。結(jié)果顯示，利伐沙班組420例患者中有11例(2.6%)，而安慰劑組421例患者中有27例(6.4%)發(fā)生了主要終點事件(HR=0.40，95%CI：0.20～0.80)。在利伐沙班組和安慰劑組中，405例患者中8例(2.0%)和404例患者中4例(1.0%)發(fā)生大出血(HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.26)。與安慰劑相比，利伐沙班顯著減少了主要終點事件。隨著CASSINI結(jié)果的發(fā)布，2019年相關(guān)指南更新推薦，對于無出血或藥物相互作用等危險因素的門診CAT高危(Khorana評分≥2)且開始接受全身化療的患者，給予利伐沙班10 mg qd預(yù)防劑量[13]。

本研究中，共有12例發(fā)生深靜脈血栓，其中6例為卵巢癌，3例為宮頸癌，3例為子宮內(nèi)膜癌。一方面，體外實驗發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞會分泌產(chǎn)生u-PA和t-PA，這兩個因子本身可以促使纖溶酶原形成纖溶酶，產(chǎn)生過多的促凝血蛋白，從而使得血液處于高凝狀態(tài)[14]；另一方面，卵巢癌細(xì)胞導(dǎo)致IL-1β、TNF-α、MMP-9等炎癥因子分泌，使得血管內(nèi)皮被破壞，導(dǎo)致血小板聚集，為血栓形成提供了條件。12例患者中BMI均大于25，年齡60～70歲，高齡、體型偏胖(我國BMI≥24為超重、BMI≥28為肥胖)、腫瘤病程分期及長期臥床等因素都是VTE發(fā)生的高危因素。

目前，臨床藥師參與的抗凝藥物治療管理包括醫(yī)囑審核，圍術(shù)期抗凝藥物治療方案的制定，用藥教育，不良反應(yīng)監(jiān)測及抗凝門診等。有研究表明，臨床藥師對患者進(jìn)行全程化用藥管理，能夠顯著提高患者的用藥依從性及用藥達(dá)標(biāo)率[15]。對照組延展性抗凝完成率為58.2%，干預(yù)組完成率為79.1%，通過二元Logistic回歸分析，干預(yù)組完成延展性抗凝為對照組的2.323倍，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，體現(xiàn)了臨床藥師參與臨床藥物治療的價值。

對照組有11例發(fā)生不良反應(yīng)，其中有8例是因為未完成全程化延展性抗凝導(dǎo)致。有研究表明，與安慰劑相比，在出院后開始使用低劑量利伐沙班(10 mg qd)進(jìn)行長期血栓預(yù)防，可顯著降低死亡和嚴(yán)重血栓栓塞事件的綜合風(fēng)險，而嚴(yán)重出血沒有顯著增加[16]。有效事件的絕對風(fēng)險降低了0.49%，大出血的絕對風(fēng)險增加了0.09%，顯示了凈臨床效益。

本研究中構(gòu)建的用藥管理模式具有以下特點：①之前的藥學(xué)服務(wù)僅僅局限在院內(nèi)，如用藥監(jiān)護(hù)、用藥咨詢等，臨床藥師被動參與。本研究所提出的院外延展性抗凝預(yù)防藥學(xué)服務(wù)模式，不僅由院內(nèi)參與用藥服務(wù)延伸至院外用藥管理，而且是臨床藥師實現(xiàn)婦科腫瘤術(shù)后患者藥學(xué)服務(wù)全程化管理中重要一環(huán)；以臨床藥師作為主體的隨訪門診，在國內(nèi)目前的臨床藥學(xué)服務(wù)中并不多見，藥師直接面對患者，對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)，提供相關(guān)藥物常見不良反應(yīng)的處理措施，提醒患者定期門診隨訪復(fù)診等。這一模式不僅使患者對藥師的信任感和依賴性有所增加，也增強(qiáng)了藥師與醫(yī)生之間的默契，能更好地融入藥物治療團(tuán)隊[17]。此外，該用藥管理模式可以進(jìn)一步規(guī)范和推動婦科腫瘤患者VTE預(yù)防的合理性和有效性，亦可推廣至其他外科手術(shù)中用于VTE術(shù)后院外序貫抗凝預(yù)防用藥管理[18]。然而，本研究也存在一定的不足之處：①臨床藥師需要根據(jù)患者的需求和文化教育程度，進(jìn)行詳細(xì)的用藥指導(dǎo)和健康教育。對于臨床藥師配備不足的醫(yī)院，增加了開展此項工作的難度；②由于抗凝治療的專業(yè)性強(qiáng)，臨床藥師除了掌握必備的藥學(xué)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)相關(guān)知識，還需系統(tǒng)掌握抗凝專業(yè)相關(guān)的知識和技能，這無疑也是對臨床藥師的一大挑戰(zhàn)。

4 結(jié)論

抗凝藥物管理是一個慢性長期的過程，本研究通過構(gòu)建婦科腫瘤術(shù)后抗凝延展性用藥模式，可以為臨床藥師找到臨床工作新的切入點，為臨床提供更為優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。