劉 群，侯若琳，何大可*，楊 銳

0 引言

肝豆?fàn)詈俗冃砸卜QWilson病(Wilson disease，WD)，屬于常染色體隱性遺傳疾病，是由于銅轉(zhuǎn)運ATP7B基因突變導(dǎo)致的銅代謝障礙性疾病，發(fā)病率為1/30 000，好發(fā)年齡為5～35歲[1]。臨床表現(xiàn)主要為神經(jīng)系統(tǒng)病變和肝臟病變，也表現(xiàn)為腎、骨骼和眼等部位癥狀[2-3]。梁娜[4]的研究顯示，角膜K-F環(huán)陽性在神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)?00%，其中以血小板減少為首發(fā)癥狀的報告比較少見。本文主要介紹1例以血小板減少為首發(fā)癥狀的WD患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討此類患兒藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點，使患兒達(dá)到長期合理用藥的目的，幫助患兒恢復(fù)正常生活和學(xué)習(xí)。

1 病例資料

患者，男，13歲，身高158 cm，體重44.7 kg。因“頭痛9個月，加重伴視物模糊、嘔吐2月余”于2022年1月21日入院。①現(xiàn)病史：9個月前患兒“發(fā)熱1 d”后出現(xiàn)頭痛，右側(cè)前額為主，疼痛可忍受，間隔數(shù)天一次。后頭痛頻率和程度較前加重，且脾氣逐漸暴躁，近2月較顯著。近期出現(xiàn)不能自主控制的間歇性流涎、肌張力障礙。因頭痛影響學(xué)習(xí)，在校成績較前有退步。2周前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院(2022.1.3-1.12)，血常規(guī)顯示W(wǎng)BC 3.17×109/L，N% 51.8%，Hb 127 g/L，PLT 54×109/L，頭顱MRI示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦異常信號，考慮炎性改變？大枕大池或枕大池囊腫；副鼻竇炎。外院予以地塞米松、甘露醇、阿昔洛韋治療；現(xiàn)患兒仍有間歇性頭痛、頭暈。②既往史：3年前“淋巴結(jié)炎”治療后好轉(zhuǎn)；有海鮮過敏史；追問病史，患兒自幼血小板偏低(具體不詳)，近2年易鼻衄，多次檢查血小板在(54～78)×109/L，平素體育活動可，近2年走路時身體喜偏向一側(cè)。③入院檢查：T 36.9 ℃，P 80次/min，R 19次/min，BP 118/68 mmHg。神志清，精神可，無皮疹及出血點。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：共濟運動正常，雙側(cè)巴氏征(-)、Gordon、Chaddock、Oppenheim、Schaeffer、Gonda(-)。入院診斷：①頭痛待查；②血小板減少原因待查。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后積極完善相關(guān)檢查，血常規(guī)顯示血小板計數(shù)75×109/L；腦脊液培養(yǎng)無細(xì)菌生長；腦脊液生化檢查葡萄糖稍低，氯稍高；銅藍(lán)蛋白0.03 g/L(>0.2 g/L)，肝腎功能等無明顯異常；K-F環(huán)陽性；腹部B超：肝硬化表現(xiàn)，伴脾腫大脾亢，肝功能Child-Pugh A級；同時行基因檢測，ATP7B基因檢測結(jié)果為：①c.2975C>T(p.P992L)，為錯義突變；②c.2333G>T(p.R778L)，為錯義突變。

入院初期患兒有頭痛、嘔吐表現(xiàn)，給予甲鈷胺注射液、注射用水溶性維生素營養(yǎng)神經(jīng)，甲強龍2 mg/(kg·d)減輕炎癥反應(yīng)，同時加西咪替丁注射液抑酸對癥治療。1月29日整合檢查結(jié)果，K-F環(huán)陽性，銅藍(lán)蛋白0.03 g/L，24 h尿銅292 μg/L(0～50 μg/L)，結(jié)合外院頭顱MRI結(jié)果，根據(jù)指南[2]Leipzig評分>4分，明確診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?，立即停用以上藥物，予二巰丙磺鈉注射液聯(lián)合葡萄糖酸鋅片減銅治療，驅(qū)銅共7個療程。二巰丙磺鈉第1療程劑量5 mg/(kg·d)，第2療程增加劑量至10 mg/(kg·d)，第5療程繼續(xù)加量至16.7 mg/(kg·d)。其他對癥治療，如地榆升白片升血小板，利培酮改善神經(jīng)癥狀等。患兒治療過程中頭痛、流涎、肌張力障礙逐漸改善，情緒也逐漸平穩(wěn)。入院第56天患兒因住院時間長情緒不穩(wěn)定吵鬧，要求出院，予患兒帶鋅劑出院，擬門診采用二巰丁二酸膠囊進(jìn)行驅(qū)銅治療。

3 藥物治療分析及監(jiān)護(hù)

3.1 驅(qū)銅治療的監(jiān)護(hù)分析 WD確診后應(yīng)盡早開始驅(qū)銅治療，且需終生治療，治療過程中必須定期監(jiān)測患兒的療效、不良反應(yīng)和依從性[2]。WD驅(qū)銅治療藥物分兩大類，一是增加尿銅排泄的螯合劑，有青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉等；二是阻止銅吸收藥物，主要為鋅劑。

3.1.1 二巰丙磺鈉的治療 國內(nèi)外指南均首選青霉胺治療WD[2,5-6]，約有30%WD的患者因不耐受其不良反應(yīng)停藥[2]。國外研究發(fā)現(xiàn)，在使用青霉胺的患者中，約10%～50%的患者在用藥早期短暫加重神經(jīng)癥狀[6]，有半數(shù)發(fā)展為不可逆性；國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，約46.9%的患者服用青霉胺后神經(jīng)精神癥狀加重，其中40%不能緩解；且研究指出，以構(gòu)音障礙和肌張力高為表現(xiàn)的初診患者，使用青霉胺后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的概率更高[7]。故青霉胺更適合肝型WD，不適合腦型WD。此外，血小板減少也是青霉胺的常見不良反應(yīng)之一。該患兒以血小板減少為首發(fā)癥狀，加之有頭痛、流涎、肌張力障礙等神經(jīng)精神癥狀，故不適合選擇青霉胺進(jìn)行驅(qū)銅治療。曲恩汀是另一種驅(qū)銅效果好的藥物，不良反應(yīng)少于青霉胺，在國外已取代青霉胺成為治療WD的首選藥，目前中國市場尚無供應(yīng)[2]。

二巰丙磺鈉的驅(qū)銅作用是青霉胺的2.6倍，能促使銅從腦內(nèi)、血中排出[8]。中國首先用于治療WD，治療后加重神經(jīng)癥狀等不良反應(yīng)少于青霉胺[2]。有研究提出，二巰丙磺鈉是治療神經(jīng)型和暴發(fā)型等重癥WD患者的合適選擇[9-11]。2022年版指南[2]推薦兒童劑量為10～20 mg/(kg·d)；成人劑量500～750 mg/d，溶于5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注5～6 h。連續(xù)5 d，每天1次，間隔2 d為1個療程，可重復(fù)6～10個療程。2021年版指南指出，二巰丙磺鈉小劑量逐漸加量的治療方案可減少神經(jīng)癥狀加重的出現(xiàn)[5]。臨床藥師查閱二巰丙磺鈉注射液說明書，慢性金屬中毒推薦每次2.5～5 mg/(kg·d)。為減少神經(jīng)癥狀的加重，患兒首次使用二巰丙磺鈉劑量為5 mg/(kg·d)，溶于5%葡萄糖注射液500 ml緩慢靜滴6 h，臨床藥師認(rèn)為劑量選用合理。有研究提出，在未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的情況下，二巰丙磺鈉劑量增加，可提高血清銅和尿銅的排除，更好地改善神經(jīng)癥狀，故應(yīng)盡量增加二巰丙磺鈉劑量[8]?；純涸诘?療程開始增加劑量至10 mg/(kg·d)，第5療程繼續(xù)增加劑量至16.7 mg/(kg·d)。藥師認(rèn)為劑量調(diào)整合理，但在第5療程，患兒總劑量已達(dá)0.75 g/d，為成人使用量上限，故臨床藥師認(rèn)為不應(yīng)再繼續(xù)增加劑量，后未增加劑量。

二巰丙磺鈉療效方面，指南提出初始治療7～14 d 24 h尿銅常達(dá)峰值(2 000～10 000 μg)，然后呈逐漸降低趨勢[2]。該患兒治療第10天，24 h尿銅大于2 000 μg/L(本院尿銅測量最大值)，尿銅持續(xù)高位保持7 d后(治療間歇期除外)下降到2 000 μg/L以下，顯示患兒使用二巰丙磺鈉驅(qū)銅療效好。在第5療程再次增加劑量后，24 h尿銅再次大于2 000 μg/L，后逐漸減低。在治療過程中，患兒肌張力障礙、頭痛、流涎和情緒較前改善?；純阂蛟谠簳r間久(56 d)于3月16號主動要求出院。指南指出，使用螯合劑治療維持期應(yīng)追求24 h尿銅在200～500 μg，螯合劑停藥48 h后檢測24 h尿銅<100 μg表示驅(qū)銅充分、控制較好[2]。3月16日患兒24 h尿銅963 μg，間歇期24 h尿銅366 μg，沒有達(dá)到驅(qū)銅充分標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該繼續(xù)二巰丙磺鈉治療，有研究提示，二巰丙磺鈉的集中治療時間不少于4個月[8]，但患兒情緒不佳急于出院，臨床醫(yī)生和藥師建議患兒出院后序貫二巰丁二酸膠囊治療，推薦劑量15 mg/(kg·d)，分2次口服，定時到院復(fù)查24 h尿銅、血常規(guī)等。后因疫情原因患兒匆忙出院未帶二巰丁二酸膠囊，出院后只繼續(xù)服用葡萄糖酸鋅片(25 mg，po，tid)減銅治療。

二巰丁二酸是我國研制的重金屬螯合劑，可與組織中銅結(jié)合，然后隨尿排出。二巰丁二酸具有脂溶性，可進(jìn)入血腦屏障，有助于改善神經(jīng)精神癥狀[2]?？捎糜诟涡秃湍X型WD，以及不能耐受青霉胺的患者。推薦兒童劑量10～20 mg/(kg·d)，分2次口服，可長期維持治療。

3.1.2 二巰丙磺鈉的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 指南指出，二巰丙磺鈉靜脈滴注過快可有惡心、心動過速、頭暈等不良反應(yīng)[2]。部分患者會出現(xiàn)皮疹、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等過敏反應(yīng)。有文獻(xiàn)報道，二巰丙磺鈉治療WD與患兒的血常規(guī)異常有相關(guān)性[12]，患兒自幼血小板減少，為維持后續(xù)驅(qū)銅治療，予地榆升白片升白細(xì)胞和血小板對癥治療。20%的患者用藥期間會出現(xiàn)肌張力增高、精神癥狀出現(xiàn)或加重等[5]。2月8日患兒情緒不佳，發(fā)脾氣暫停二巰丙磺鈉輸注1 d，同時予利培酮對癥治療后好轉(zhuǎn)，后治療期間未再次出現(xiàn)較大的情緒波動。

3.1.3 鋅劑的治療 2022年版指南中提及阻止銅吸收的藥物有鋅劑和四硫代鉬酸銨[2]。鋅劑誘導(dǎo)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白與銅強力結(jié)合，隨脫落的腸黏膜細(xì)胞排出體外。有研究發(fā)現(xiàn)，鋅劑與青霉胺的療效相當(dāng)[13]。鋅劑的長期療效好，但治療1～3個月才能起效，可聯(lián)合其他驅(qū)銅藥應(yīng)用或交替使用。有研究提出，間斷二巰丙磺鈉結(jié)合鋅劑長期維持，可能是腦型WD患者的有效治療措施[8]。指南推薦5～15歲及體重低于50 kg的兒童，其鋅劑治療劑量為75 mg/d，分3次口服[2,5]。該患兒明確診斷后，予二巰丙磺鈉聯(lián)合鋅劑驅(qū)銅治療，患兒13歲，葡萄糖酸鋅片25 mg po tid，臨床藥師認(rèn)為鋅劑使用合理。鋅劑使用不良反應(yīng)小，主要為胃腸道反應(yīng)，該患兒服用鋅劑沒有發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。

3.2 血小板治療分析 WD患者的常見受累器官是肝臟，隨病情發(fā)展會出現(xiàn)肝硬化，進(jìn)一步出現(xiàn)脾臟增大脾亢，從而出現(xiàn)血小板和白細(xì)胞的減少[2]。該患兒自幼血小板減少，以血小板減少為首發(fā)癥狀。患兒影像學(xué)檢查顯示肝硬化表現(xiàn)，伴脾腫大脾亢，綜合以上，考慮患兒血小板減少與脾腫大脾亢有關(guān)。有研究報告了1例與免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)相關(guān)的WD，患兒為11歲女孩，最初主訴為血小板減少，血小板計數(shù)大于50×109/L，沒有出血傾向，未對血小板減少進(jìn)行治療[14]。《中國兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南》中建議，血小板計數(shù)<20×109/L，考慮出血風(fēng)險增加開始治療[15]?！吨袊扇搜“鍦p少癥急診管理專家共識》推薦無癥狀、偶然發(fā)現(xiàn)的輕度血小板減少(血小板計數(shù)>30×109/L)，無活動出血表現(xiàn)，無需任何急診處理[16]。該患兒近2年血小板處于(54～78)×109/L，此次入院檢查血小板為75×109/L，未達(dá)以上指南緊急治療標(biāo)準(zhǔn)?？紤]該患兒有反復(fù)出鼻血以及二巰丙磺鈉治療有血常規(guī)異常的風(fēng)險，予中成藥地榆升白片進(jìn)行升白細(xì)胞和血小板治療，臨床藥師認(rèn)為合理，建議繼續(xù)監(jiān)測血小板計數(shù)，并根據(jù)需要及時調(diào)整藥物。

3.3 健康宣教

3.3.1 飲食、心理宣教 WD患者的低銅飲食對于病情的控制有重要意義。臨床藥師對患兒和家屬進(jìn)行飲食宣教，建議該患兒在治療初期避免進(jìn)食銅含量高的食物，包括動物內(nèi)臟、豆類、堅果、鴨鵝肉等；避免使用銅用具[2]。減少飲食含銅量較高的食物，牛羊肉、金針菜、香蕉等；可以不限制地食用精白米、禽肉蛋、淡水魚、淡色蔬菜及水果等[17]。另外，如果日常飲用水銅含量高，建議使用凈水系統(tǒng)。建議出院后高蛋白飲食，保證充足營養(yǎng)[2]。

該患兒偶爾情緒不穩(wěn)定，臨床藥師與患兒進(jìn)行交談，建議放松心情、與其他小朋友相處玩耍、對治療要有信心并積極配合，充分治療后可以正常生活和學(xué)習(xí)。隨著驅(qū)銅治療的進(jìn)行和醫(yī)生藥師對患兒的心理疏導(dǎo)，在院期間患兒情緒較入院初期有明顯改善，可正常與家屬和小朋友們相處玩耍，情緒趨于穩(wěn)定。

3.3.2 后期監(jiān)護(hù) 患兒出院后因疫情影響，2個月未到醫(yī)院復(fù)查，臨床藥師電話隨訪，家屬訴患兒回家以后情緒好轉(zhuǎn)，各種癥狀也較在院期間好轉(zhuǎn)。臨床藥師使用改良Young量表對患兒治療前和隨訪時進(jìn)行評分，量表評分內(nèi)容主要包括語言、肢體肌張力、震顫、高級神經(jīng)功能等8個方面16個項目組成[18]，2次評分分別為23分和15分，表示患兒神經(jīng)精神癥狀有顯著改善。臨床藥師同時提醒家屬，該疾病需要終生治療，患兒應(yīng)該遵醫(yī)囑按時按量服藥，治療期間定期監(jiān)測癥狀體征、24 h尿銅、血尿常規(guī)、肝腎功能、銅藍(lán)蛋白等變化，治療期間前3個月每月1～2次，病情好轉(zhuǎn)后每1～3個月1次，維持治療后每年2～3次[2]。建議患兒方便來院時及時復(fù)查，方便調(diào)整藥物，注意低銅飲食，家屬予以配合。

4 結(jié)論

WD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易漏診和誤診。該患兒以血小板減少為首發(fā)癥狀，以“頭痛”就診，入住我院后確診WD，立即進(jìn)行驅(qū)銅治療。在治療中臨床藥師通過查閱相關(guān)指南和文獻(xiàn)，評估患兒驅(qū)銅藥物的使用，并監(jiān)護(hù)患兒的不良反應(yīng)，對患兒進(jìn)行飲食和心理宣教，后期電話隨訪患兒病情好轉(zhuǎn)情況，提醒患兒按時復(fù)查。臨床藥師通過循證醫(yī)學(xué)的方法，逐步參與臨床醫(yī)生的治療方案，探索臨床藥師參與需終生治療罕見病的藥學(xué)模式，旨在加強WD患兒合理用藥，提高患兒及家屬治療依從性，增加疾病治療信心，幫助患兒早日恢復(fù)正常生活和學(xué)習(xí)。