周秀麗，劉寶生，宮凱凱，紀(jì) 強(qiáng)

0 引言

心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的不良后果，約50%的心力衰竭患者在確診5年內(nèi)死亡，特別是在老齡人口中，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，已成為全世界老齡化社會(huì)日益關(guān)注的健康問題[1-2]。目前，慢性心力衰竭的治療已從利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等短期改善血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)為以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用為主的長(zhǎng)期、修復(fù)性治療策略[2-3]。隨著臨床研究不斷深入，越來越多的新型抗心力衰竭藥物應(yīng)用于臨床，且具有一定的療效。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是沙庫(kù)巴曲和纈沙坦2種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物[4]，該藥于2017年在我國(guó)批準(zhǔn)上市，2021年6月在我國(guó)進(jìn)一步獲批用于原發(fā)性高血壓的治療。其藥品說明書中記載的不良反應(yīng)(Adverse drug reactions，ADR)主要有低血壓、高血鉀、咳嗽等。由于該藥物上市時(shí)間較短，有關(guān)的ADR報(bào)道僅為個(gè)案報(bào)道和文獻(xiàn)分析，在我國(guó)尚缺乏基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥品上市后安全性評(píng)價(jià)，加之ADR的發(fā)生可能會(huì)影響患者的用藥依從性，若預(yù)防或處理不當(dāng)可能會(huì)影響療效?；诖?，本研究對(duì)山東省ADR監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)到的沙庫(kù)巴曲纈沙坦所導(dǎo)致的ADR報(bào)告進(jìn)行匯總分析，旨在評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦致ADR的發(fā)生特點(diǎn)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 匯總2018年1月-2021年9月山東省ADR監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)收集到的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉致ADR報(bào)告的相關(guān)數(shù)據(jù)，篩選ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”、“很可能”、“可能”的ADR報(bào)告。

1.2 方法 參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》對(duì)ADR進(jìn)行分類，分為一般、新的一般、新的嚴(yán)重和嚴(yán)重4類。其中新的ADR指藥品說明書中未載明的ADR或藥品說明書中已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果、頻率與藥品說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的。一般的ADR指嚴(yán)重程度為輕、中度的ADR。嚴(yán)重的ADR指可引起以下?lián)p害之一的ADR：①死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致嚴(yán)重的或者永久的人體傷殘或器官損害；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的ADR[5]。提取ADR報(bào)告的相關(guān)信息，主要包括患者的年齡、性別、既往史及用藥原因、用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的年齡與性別分布 本研究共納入沙庫(kù)巴曲纈沙坦致ADR報(bào)告59份，涉及患者59例。其中，男35例(59.32%)，女24例(40.68%)；年齡為43～93歲，平均年齡為(73.78±11.28)歲；以≥80歲(40.68%)的患者居多。見表1。

表1 患者的年齡與性別分布

2.2 既往史及用藥原因 涉及的59例患者中既往無ADR史的47例，不詳?shù)?1例，1例患者既往有青霉素過敏史。5例有腎病史，其中有2例為尿毒癥透析狀態(tài)，2例為慢性腎衰竭，1例為慢性腎病。此外，有1例為風(fēng)濕性心臟病，另有6例具有飲酒及吸煙史。

在用藥原因方面，27例為慢性心力衰竭，2例為高血壓，2例為高血壓合并慢性心力衰竭，4例為冠心病合并慢性心力衰竭，其余詳見表2。在59例患者中僅7例患者進(jìn)行了心功能分級(jí)(NYHA分級(jí))，其中心功能Ⅱ級(jí)1例(慢性心力衰竭)，心功能Ⅲ級(jí)5例(冠心病合并慢性心力衰竭3例，慢性心功能不全急性發(fā)作2例)，心功能Ⅳ級(jí)(慢性心力衰竭)1例。

表2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦用藥原因

2.3 用法用量 在59例患者中，58例口服給藥，1例為鼻飼給藥，均符合說明書用法。在用量方面符合說明書推薦的共35例(59.32%)，超說明書推薦用量的共24例(40.68%)，說明書中推薦的劑量詳見表3。本研究中涉及的劑量具體分布如下：符合說明書推薦的用量有200 mg bid(1/59，1.70%)、100 mg bid(5/59，8.46%)、50 mg bid(24/59，40.68%)、75 mg bid(1/59，1.70%)、100 mg qd(4/59，6.78%)；不符合說明書推薦用量的有50 mg qd(1/59，1.70%)、25 mg bid(20/59，33.90%)、25 mg qd(2/59，3.39%)、12.5 mg qd(1/59，1.70%)，此類劑量多為低劑量，由于該藥在初始用藥時(shí)需進(jìn)行劑量滴定，因此，部分患者用量會(huì)低于說明書推薦劑量。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間 59例患者中，ADR最快發(fā)生在用藥后10 min，最慢發(fā)生在用藥后3～12個(gè)月以內(nèi)。其中發(fā)生在用藥當(dāng)天的有31例(31/59，52.54%)、1～7 d的有19例(19/59，32.20%)、7 d～1個(gè)月的有6例(6/59，10.17%)、1～12個(gè)月的有3例(3/59，5.08%)，具體如圖1所示。

表3 說明書推薦用量

圖1 ADR發(fā)生時(shí)間及例數(shù)

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 59例ADR所累及的器官/系統(tǒng)主要是心血管系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為低血壓、休克以及心動(dòng)過緩等。其次為胃腸系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、水樣便、惡心等。此外還累及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附屬器官以及電解質(zhì)營(yíng)養(yǎng)代謝等。具體表現(xiàn)如表4所示。

表4 ADR累及的器官/系統(tǒng)情況

2.6 ADR分類及轉(zhuǎn)歸 59例ADR主要為一般的ADR(34/59，57.63%)，其次為嚴(yán)重的(10/59，16.95%)、新的一般的(9/59，15.25%)和新的嚴(yán)重的(6/59，10.17%)。在發(fā)生ADR后，均采取了相應(yīng)的處理措施，其中36例患者在發(fā)生ADR后直接停藥處理。9例患者通過減少劑量或用藥頻次仍發(fā)生ADR，最終停藥處理，12例患者通過減少劑量或用藥頻次后ADR減輕，且患者可耐受而繼續(xù)用藥。此外，有2例患者接受初始治療劑量時(shí)未發(fā)生ADR，但在增加劑量后發(fā)生ADR，最終停藥處理。以上患者給予相應(yīng)的處理措施，除3例結(jié)局不詳外，其他56例患者均好轉(zhuǎn)或痊愈。4例患者原患疾病病程延長(zhǎng)或加重，其余55例患者原患疾病未受到明顯影響。

3 討論

3.1 患者基本情況分析 本研究發(fā)現(xiàn)，59例患者中，主要以70歲以上的老年人為主，可能與此年齡段為心力衰竭高發(fā)階段有關(guān)。研究表明，老年人心力衰竭患病率顯著高于中青年，且與年齡的增加呈正相關(guān)，年齡每增加10歲，心力衰竭患病率約增加1倍[1]。除2例為終末期腎病患者屬于特殊人群超說明書用藥外，其他患者均無使用禁忌。因該藥在終末期腎病患者中的臨床數(shù)據(jù)有限且可致腎功能不全，說明書不推薦此類人群使用。但是隨著沙庫(kù)巴曲纈沙坦在腎功能不全患者中研究的深入，認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可顯著延緩腎功能惡化[6]，因此可為保留殘余腎功能的透析患者帶來額外獲益，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦與血漿蛋白結(jié)合率高，不易被血液透析清除[4,7]，可維持透析患者有效治療濃度。目前，有指南或共識(shí)指出，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可用于透析伴射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者進(jìn)一步控制心力衰竭癥狀、改善心肌重構(gòu)[8-9]，因暫未在說明書中明確規(guī)定，仍存在用藥風(fēng)險(xiǎn)，建議在遵循超說明書用藥相關(guān)流程的前提下，可根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇使用該藥，充分做好知情同意，并密切關(guān)注患者用藥后的不良反應(yīng)。特別注意，由于該藥不可通過透析清除，因此，需要進(jìn)行劑量滴定和調(diào)整給藥間隔，以免造成藥物蓄積。

研究表明，引發(fā)慢性心力衰竭的主要病因?yàn)楣谛牟『透哐獕翰?，同時(shí)還包括肺心病、瓣膜病和心肌缺血等[10-11]。本研究顯示，患者的用藥原因基本符合慢性心力衰竭的發(fā)病規(guī)律。該藥說明書中的適應(yīng)證為射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ，LVEF≤40%)成年患者以及原發(fā)性高血壓。通過調(diào)查59例患者的用藥原因可以看出，38例(64.41%)均符合說明書規(guī)定的適應(yīng)證范圍，超出說明書范圍的主要有急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作、冠心病、心肌梗死、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病等情況(35.59%)，可以看出臨床對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的適應(yīng)證把握不太準(zhǔn)確。對(duì)于急性失代償期心力衰竭患者，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，指南仍推薦應(yīng)用改善心力衰竭預(yù)后的藥物。目前，有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在急性失代償期心力衰竭應(yīng)用的研究較少。研究顯示，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，在因急性心力衰竭發(fā)作住院時(shí)，啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療是安全的，且耐受性良好，可以更好地降低NT-proBNP水平，并降低心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。然而，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在真實(shí)世界中的臨床應(yīng)用仍缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)。目前該藥在其他非心力衰竭中的研究也較少，對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心血管領(lǐng)域中適應(yīng)證的進(jìn)一步擴(kuò)大還需更多RCT研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2 用法用量分析 采用50 mg bid 給藥方案的病例最多，除說明書推薦需要調(diào)整為此劑量的情況外，有共識(shí)提出，年齡大于75歲的老年人起始劑量也應(yīng)為50 mg bid[14]，符合該推薦劑量的用藥患者人數(shù)較多。其次，涉及較多的用量為25 mg bid，該劑量雖非說明書推薦劑量，但對(duì)于嚴(yán)重心力衰竭、收縮壓<100 mmHg、衰弱(采用 FRAIL 量表或 Fried 衰弱綜合征標(biāo)準(zhǔn)≥3條)的患者可使用更小的起始劑量(25 mg bid)[15]。PARADIGM-HF事后研究分析發(fā)現(xiàn)，是否接受最大劑量對(duì)患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有影響，高劑量組(200 mg bid)比低劑量組(50 mg/100 mg bid)的獲益更大[16]。關(guān)于更小劑量(25 mg bid)能否降低患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。本研究中16例患者是在劑量滴定過程中發(fā)生不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為低血壓，收縮壓<95 mmHg，最低至62 mmHg。其中4例在調(diào)整至更低劑量后仍發(fā)生低血壓而停用，11例患者在調(diào)整至更低劑量后維持使用，1例患者在增加劑量后發(fā)生低血壓而停用。研究表明，急性失代償性心力衰竭患者由于血壓降低，在早期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦無法達(dá)到最高劑量，在滴定策略指導(dǎo)下也可以獲益，可以有效降低NT-proBNP的水平，且與依那普利相比降幅更大[17-18]。此外，年齡、治療前eGFR水平、收縮壓、房顫、心力衰竭和高血壓病史以及沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量和滴定速度均是影響患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦滴定至靶劑量的因素[17]。由于緩慢滴定不良反應(yīng)發(fā)生率低[19]，目前通常采用這種緩慢滴定的方式逐步增加沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量。說明書推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量每2～4周倍增1次，直至達(dá)到200 mg bid或最大耐受劑量。本研究中，僅1例患者劑量為200 mg bid，58例患者的用藥劑量均較小，均未達(dá)到說明書推薦的最大耐受劑量。因此，臨床藥師建議，在沙庫(kù)巴曲纈沙坦滴定劑量的過程中須建立隨訪體系，注意監(jiān)測(cè)患者血壓、肌酐、血鉀水平，以便考察患者耐受情況，并根據(jù)患者耐受情況考慮是否繼續(xù)加量。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間 59例患者中，ADR主要發(fā)生在用藥后7 d內(nèi)，其中以用藥后1 d內(nèi)占比較高，無用藥1年以上發(fā)生ADR的報(bào)告，有2例患者于用藥后30 min發(fā)生ADR。因此，建議在使用該藥時(shí)，尤其在首次應(yīng)用的1 d內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的用藥反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥并積極采取應(yīng)對(duì)措施，此外，還應(yīng)加強(qiáng)服藥時(shí)長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月以上患者的隨訪工作，對(duì)于12個(gè)月以上長(zhǎng)期用藥的患者，其ADR發(fā)生情況如何，目前還需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行探討。

3.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分析

3.4.1 心血管系統(tǒng) 沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要累及心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為低血壓、休克以及心動(dòng)過緩，其中低血壓最常見，發(fā)生率為9.5%～15.8%[12,17,20]，血容量不足或電解質(zhì)紊亂、正接受高劑量利尿劑治療的患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大[21]。筆者發(fā)現(xiàn)在59例患者中，有39例患者發(fā)生低血壓，其中為嚴(yán)重低血壓的有12例，占比為20.33%，另有2例表現(xiàn)為休克以及心動(dòng)過緩。為避免發(fā)生嚴(yán)重低血壓，用藥前應(yīng)首先結(jié)合患者當(dāng)前用藥和自身情況進(jìn)行評(píng)估[12]，如糾正血容量不足或電解質(zhì)紊亂、調(diào)整利尿劑或降壓藥的劑量，以降低患者低血壓風(fēng)險(xiǎn)，若患者血壓仍不能耐受，應(yīng)調(diào)整沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量或停藥[14]。

3.4.2 胃腸系統(tǒng) 沙庫(kù)巴曲纈沙坦累及第二位的為胃腸系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為水樣便、腹痛、腹瀉、惡心、反酸等癥狀，以上ADR表現(xiàn)均未在說明書中進(jìn)行描述，故判定為新的ADR。共涉及6例患者，男5例，女1例，年齡最小48歲，最大75歲，平均年齡66歲，1例為尿毒癥患者，1例具有慢性腎病史，共涉及2例嚴(yán)重不良反應(yīng)。該不良反應(yīng)最快于用藥2 h后發(fā)生，最慢于用藥后3個(gè)月14 d發(fā)生，涉及的劑量主要為49/51 mg以及24/26 mg。筆者查閱中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，暫未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)有沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道。有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類(ARB)藥物可導(dǎo)致口炎性腹瀉樣腸病(Sprue-like enteropathy，SLE)的發(fā)生[22]。SLE臨床表現(xiàn)與乳糜瀉相似，如腹痛、腹瀉、腹脹、嘔吐等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致慢性吸收不良和慢性腹瀉伴體重顯著下降[23]，該癥狀與本研究中的臨床表現(xiàn)類似。但SLE發(fā)生機(jī)制與麩質(zhì)誘發(fā)的乳糜瀉不同[24]，SLE可由多種因素誘發(fā)，包括醫(yī)源性原因，如酒精和各類藥物，包括抗菌藥物、非甾體抗炎藥、化療藥物、免疫抑制劑等，此外，文獻(xiàn)報(bào)道奧美沙坦也與SLE的發(fā)生有關(guān)[23]。奧美沙坦與嚴(yán)重SLE之間的相關(guān)性最初發(fā)表于一篇包含22例診斷為難治性乳糜瀉患者的病例系列報(bào)道中[25]，隨后出現(xiàn)了一系列有關(guān)奧美沙坦致SLE的單個(gè)病例報(bào)道[26-29]。目前，共有73例病例報(bào)告顯示ARB導(dǎo)致腸病并伴絨毛萎縮，但均在停藥12個(gè)月后完全恢復(fù)。其中59例為奧美沙坦相關(guān)的SLE，另有14例為其他ARB類藥物，包括替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦等[30-32]。根據(jù)現(xiàn)有隊(duì)列研究，每10萬例接受ARB治療的患者中平均有9.8～14例發(fā)生與ARB相關(guān)的腸道吸收不良[30-33]。研究發(fā)現(xiàn)，ARB之間沒有明顯的差異[22，33]，因此，本研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致的胃腸道癥狀可能是纈沙坦所導(dǎo)致的SLE。ARB誘導(dǎo)的SLE的病理生理機(jī)制目前尚不明確。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)對(duì)空腸和結(jié)腸的鈉和氯的分泌起著重要作用，血管緊張素1型受體抑制時(shí)，因血管緊張素II水平的升高可強(qiáng)烈激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道鈉和水的分泌增加[34-35]，引起腹瀉。其他機(jī)制可能包括血管緊張素受體介導(dǎo)的管球反饋(Tubuloglomerular feedback，TGF)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加和血管緊張素2型受體介導(dǎo)的黏膜再生中斷，引起胃腸道上皮細(xì)胞破壞，進(jìn)而導(dǎo)致腸道內(nèi)水分不能被正常吸收，最終引起腹瀉[36]。值得注意的是，SLE發(fā)病前的潛伏期長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年，且組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，在腸黏膜萎縮區(qū)存在CD3+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[37-38]，這可能表明SLE是延遲型(IV型)過敏反應(yīng)[39]。

研究顯示，血管神經(jīng)性水腫除常累及嘴唇、舌頭、面部、上呼吸道外，也可累及到胃腸系統(tǒng)，出現(xiàn)惡心、嘔吐等反應(yīng)，可因腸黏膜水腫導(dǎo)致嚴(yán)重的腹痛和腹瀉或最終導(dǎo)致腸梗阻或血管閉塞[40-44]。血管神經(jīng)性水腫是ACEI和ARB類藥物一種罕見的不良反應(yīng)，雖然在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)的臨床實(shí)踐中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率較低[45]，但目前已有依那普利引起血管神經(jīng)性水腫累及胃腸道的不良反應(yīng)案例報(bào)道[46]。本研究中所涉及的胃腸道不良反應(yīng)不排除是沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致的血管神經(jīng)性水腫累及胃腸道引發(fā)的一種罕見不良反應(yīng)。

法國(guó)一項(xiàng)藥物警戒數(shù)據(jù)分析研究提出，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉，同時(shí)發(fā)現(xiàn)2例在結(jié)腸鏡檢查和組織活檢后診斷為藥源性腸病的報(bào)告，1例為纈沙坦導(dǎo)致，另1例則為沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致[47]，該研究的數(shù)據(jù)主要來源于法國(guó)藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)(the French PharmacoVigilance DataBase，F(xiàn)PVDB)和世界衛(wèi)生組織(WHO)個(gè)例安全性病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)(Vigibase)，研究對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦導(dǎo)致腹瀉的數(shù)據(jù)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要發(fā)生在男性患者中(FPVDB：75.9%，Vigibase：71.0%)，纈沙坦致腹瀉主要發(fā)生在女性患者中(FPVDB：55.2%，Vigibase：57.0%)，再排除其他可導(dǎo)致腹瀉的藥源性因素后，兩組數(shù)據(jù)均表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生腹瀉的比例明顯高于纈沙坦。其中FPVDB數(shù)據(jù)表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中位年齡為70歲，纈沙坦組中位年齡為68歲。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組ADR發(fā)生時(shí)間在用藥后0～106 d，纈沙坦組為0～11 d，兩者差異較大。其中沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的劑量主要為49/51 mg(45.8%)，其次是24/26 mg(37.5%)。這與本研究報(bào)告中有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的規(guī)律類似。除纈沙坦可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)外，沙庫(kù)巴曲也可引起胃腸道的吸收不良而出現(xiàn)腹瀉等癥狀。目前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致腹瀉的生理機(jī)制尚不明確，除纈沙坦具有潛在的直接作用外，沙庫(kù)巴曲引起腹瀉的可能機(jī)制是內(nèi)源性腦啡肽可通過激活外周阿片受體促進(jìn)腸道內(nèi)水和電解質(zhì)的再吸收[48]，腦啡肽被肽酶(天然金屬內(nèi)肽酶，也稱為腦啡肽酶或腎上腺素)和氨肽酶N迅速滅活，因此，水和電解質(zhì)的再吸收有限[49]。沙庫(kù)巴曲通過作用于腎上腺素，抑制腦啡肽的降解，通過減少腸道水和電解質(zhì)的高分泌發(fā)揮抗分泌作用。此外，沙庫(kù)巴曲引起腹瀉的機(jī)制可能是利鈉肽(Natriuretic peptides ,NPs)可被腦啡肽降解，沙庫(kù)巴曲抑制其降解而導(dǎo)致NPs增加。NPs通過激活具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的膜受體發(fā)揮其生理作用，導(dǎo)致激素第二信使、環(huán)鳥苷一磷酸濃度增加，導(dǎo)致血管舒張、利鈉和利尿，增加腎小球?yàn)V過和腎血流量，抑制腎素和醛固酮釋放，同時(shí)降低交感神經(jīng)活性，增加副交感神經(jīng)活性[50]，這將導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)增加，最終出現(xiàn)腹瀉。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦有多種可能的生理機(jī)制引發(fā)胃腸道反應(yīng)，雖然這是一種罕見的不良反應(yīng)，但應(yīng)引起重視，在使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦過程中應(yīng)及時(shí)辨別胃腸道不良反應(yīng)，一旦發(fā)生立即停藥，若出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉、腹痛、體重明顯下降等表現(xiàn)時(shí)，可增加胃腸道的相關(guān)檢查，以明確有無藥源性腸病的發(fā)生。對(duì)用藥時(shí)間超出3個(gè)月的患者更應(yīng)提高警惕，以防止延遲反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于既往用該藥發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎重新啟用該藥的治療。有證據(jù)表明，腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合ACEI可能增加血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與ACEI不可同時(shí)服用，此外，ACEI與沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的換用間隔時(shí)間應(yīng)至少為36 h。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與ARB均有拮抗血管緊張素1型受體的作用，不應(yīng)將兩者合用，但既往應(yīng)用ARB類藥物的患者可直接換用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉[14]。

3.4.3 肝膽系統(tǒng) 沙庫(kù)巴曲纈沙坦說明書中未對(duì)其導(dǎo)致的肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)描述，僅提示肝功能損害患者的劑量調(diào)整。本研究中共涉及2例患者，均為新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，1例(85歲女性，劑量為49/51 mg qd)為單獨(dú)應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦4 d后出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，另1例(84歲男性，劑量為49/51 mg bid)聯(lián)用阿托伐他汀鈣，10 d后出現(xiàn)黃疸、肝功能異常，并被診斷為藥物性肝損傷。目前暫未發(fā)現(xiàn)有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道，僅在LiverTox網(wǎng)站上查詢到僅極少數(shù)患者在使用纈沙坦治療過程中出現(xiàn)急性肝損傷或膽汁淤積，通常發(fā)生在用藥后4～20周內(nèi)，且為自限性，并未出現(xiàn)急性肝功能衰竭或慢性肝損傷[51]。與纈沙坦相關(guān)的肝損傷機(jī)制未明確，但與超敏反應(yīng)引起的異質(zhì)性肝損傷類似，本研究中出現(xiàn)的肝損傷可能與纈沙坦有一定關(guān)聯(lián)。已知阿托伐他汀可致肝損傷，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣后，前者可增加后者的暴露量[4,52]，因此，兩者聯(lián)合給藥可能增加他汀類藥物肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。此外，目前已有兩藥合用致橫紋肌溶解的報(bào)道[53]。臨床藥師建議患者(尤其是80歲以上的老年患者)在用藥前后應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于需要合用阿托伐他汀的患者應(yīng)格外注意肝功能變化，以防發(fā)生藥物性肝損傷，同時(shí)也應(yīng)警惕橫紋肌溶解等肌肉不良反應(yīng)的出現(xiàn)?？煽紤]低劑量阿托伐他汀(20 mg/d)聯(lián)合低劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦(24 mg/26 mg bid)開始給藥，并在密切監(jiān)測(cè)肝功能和肌酸激酶的情況下逐漸滴定至最佳劑量。如果出現(xiàn)不良事件，應(yīng)考慮停用阿托伐他汀，或改用低劑量瑞舒伐他汀與其聯(lián)合[54]。

3.4.4 其他 本研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致3例患者血鉀升高，1例患者血肌酐升高，1例患者腎功能損害。對(duì)于此類常見的不良反應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)血鉀和腎功能的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)停藥或減量。此外，該藥還可導(dǎo)致頭痛、嗜睡、胸悶、氣短、呼吸困難、皮膚潮紅以及肌肉疼痛等癥狀，此類不良反應(yīng)均為新的不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率低，也應(yīng)正確識(shí)別與處理，尤其應(yīng)加強(qiáng)用藥后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保證患者用藥安全。

4 總結(jié)

綜上所述，隨著沙庫(kù)巴曲纈沙坦的廣泛應(yīng)用和研究深入，臨床中出現(xiàn)了擴(kuò)大適應(yīng)證用藥的情況，應(yīng)在做好患者知情同意前提下安全用藥。臨床應(yīng)用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)患者血壓、肝腎功能、血鉀等，以便更好地根據(jù)患者的用藥反應(yīng)來滴定劑量，同時(shí)需警惕新的罕見的ADR，如胃腸道反應(yīng)、肝損傷、肌肉痛以及呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)等的發(fā)生。其與阿托伐他汀聯(lián)合用藥時(shí)，還需注意監(jiān)測(cè)肝功能與肌酸激酶，及時(shí)調(diào)整用藥劑量，預(yù)防肝損傷以及橫紋肌溶解癥。沙庫(kù)巴曲纈沙坦所致ADR多數(shù)是可預(yù)防、可控制的，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后，大多數(shù)患者均可痊愈或好轉(zhuǎn)，因此，加強(qiáng)患者宣教、盡早識(shí)別和有效干預(yù)治療，可提高患者的治療依從性和用藥安全性，從而提高臨床療效。