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基于注冊審評(píng)的流式細(xì)胞儀配套檢測試劑的臨床評(píng)價(jià)概述

2023-02-07 08:53:25毛勇鄢峰李平吳丹
藥品評(píng)價(jià) 2023年5期
關(guān)鍵詞:樣本量臨床試驗(yàn)符合率

毛勇,鄢峰,李平,吳丹

江西省藥品認(rèn)證審評(píng)中心(江西省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心),江西 南昌 330046

流式細(xì)胞術(shù)是一種在功能水平上對(duì)單細(xì)胞或其他生物粒子進(jìn)行定量分析的檢測手段,可以在短時(shí)內(nèi)高速分析大量細(xì)胞或生物粒子的物理和化學(xué)特征參數(shù)[1]。隨著流式細(xì)胞術(shù)研究的日益深入,以及人類生活品質(zhì)、健康意識(shí)的提高,醫(yī)療需求逐漸增加。近年來,隨著體外診斷試劑(in vitro diagnosis,IVD)行業(yè)飛速發(fā)展,流式細(xì)胞術(shù)在IVD 領(lǐng)域的應(yīng)用迎來了巨大的發(fā)展前景[2-4]。目前流式細(xì)胞儀配套檢測試劑的主要廠家為美國的BD 公司、貝克曼庫爾特、安捷倫、深圳邁瑞、泛肽生物科技等公司,目前國內(nèi)此類試劑根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類進(jìn)行管理,其中Ⅱ、Ⅲ類已注冊上市產(chǎn)品大約200 個(gè),查詢美國此類試劑按一二級(jí)管理,二級(jí)管理上市產(chǎn)品80 個(gè)左右,因此,流式細(xì)胞儀配套檢測試劑在國內(nèi)外市場還有很大發(fā)展空間。

本文從體外診斷試劑注冊技術(shù)審評(píng)角度出發(fā),以流式細(xì)胞儀配套檢測試劑為例,討論體外診斷試劑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的審評(píng)思路,旨在為注冊申請(qǐng)人對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)提供技術(shù)指導(dǎo),同時(shí)為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

1 法規(guī)依據(jù)

流式細(xì)胞儀配套檢測試劑,是指標(biāo)記有熒光素、量子點(diǎn)等熒光類物質(zhì),以及針對(duì)各類血細(xì)胞或組織細(xì)胞分化抗原的單克隆抗體、相關(guān)的質(zhì)控品和校準(zhǔn)品。這類試劑通過與血細(xì)胞或組織細(xì)胞的各類抗原分子特異性結(jié)合,通過流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測,對(duì)人血液、骨髓液以及其他體液或組織標(biāo)本中的被標(biāo)記細(xì)胞或分子進(jìn)行分類和計(jì)數(shù)[5]。

依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的2017年第226 號(hào)通告——《流式細(xì)胞儀配套用體外診斷試劑分類調(diào)整產(chǎn)品清單》[6],包含117 個(gè)流式細(xì)胞儀配套檢測試劑,其中IVD Ⅰ類76 種、Ⅱ類7 種、Ⅲ類34 種。為進(jìn)一步確定流式配套檢測試劑產(chǎn)品有關(guān)臨床運(yùn)用的安全、有效性,國家食品藥品監(jiān)督管理總局先后發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則的通知》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7-12]等文件,不斷完善產(chǎn)品臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),這為技術(shù)審評(píng)人員對(duì)該類產(chǎn)品上市前臨床評(píng)價(jià)資料的理解以及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)把控提供了重要的指導(dǎo)依據(jù)。

2 臨床評(píng)價(jià)的分類及要求

根據(jù)《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[13],對(duì)于列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》[14]的試劑,可以采取同品種方法學(xué)比對(duì)研究,以及與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究。

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》,對(duì)于未被列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的試劑,可以通過“金標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)比法,“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品對(duì)比法或者國內(nèi)無同類上市產(chǎn)品可以選擇國外已上市、普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品比對(duì),從而開展臨床試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析、評(píng)價(jià)。

依據(jù)產(chǎn)品分類,其中Ⅰ類產(chǎn)品試劑無須進(jìn)行臨床試驗(yàn),第Ⅱ類與第Ⅲ類體外診斷試劑按照注冊管理辦法,需要進(jìn)行臨床試驗(yàn);依據(jù)《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》,流式細(xì)胞儀配套試劑如明確不屬于該范疇內(nèi)產(chǎn)品,須按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

3 臨床評(píng)價(jià)的主要關(guān)注點(diǎn)

3.1 樣本量要求

依據(jù)《流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[5]要求,進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑,總樣本例數(shù)不少于500 例。根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求,臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算,并且考慮臨床性能的各種影響因素,保證對(duì)臨床性能的全面評(píng)價(jià)。對(duì)于定量體外診斷試劑,在線性范圍內(nèi)樣本量在各個(gè)濃度應(yīng)該均含有一定的樣本例數(shù),尤其在醫(yī)學(xué)決定水平處需有一定的樣本例數(shù);對(duì)于定性產(chǎn)品,在陽性判斷值附件應(yīng)該包含一定數(shù)量的樣本;另外還需對(duì)部分來自健康人群樣本的檢測,進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行合理分析。

目前,這方面存在的普遍問題是在臨床試驗(yàn)中只采用固定樣本量,并未出自統(tǒng)計(jì)學(xué)角度進(jìn)行樣本量的估算,在設(shè)計(jì)分組時(shí),也沒有將健康人群納入分組中。在這種情況下,由于樣本量不足易產(chǎn)生臨床評(píng)價(jià)結(jié)果的偏倚。

3.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)是來評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能的重要內(nèi)容。在保證試驗(yàn)方案的嚴(yán)謹(jǐn)性和臨床數(shù)據(jù)的完整性的前提下,選擇適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,是產(chǎn)品安全、有效的重要保障之一[15]?!扼w外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中對(duì)體外診斷試劑定性產(chǎn)品、半定量產(chǎn)品和定量產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及方法進(jìn)行了概述。

(1)定性產(chǎn)品:臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括診斷準(zhǔn)確性或檢測一致性。定性檢測臨床試驗(yàn)一般以2×2 表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果,并據(jù)此計(jì)算靈敏度(陽性符合率)、特異度(陰性符合率)、總符合率、Kappa 值等指標(biāo)及其置信區(qū)間[8]。

(2)半定量產(chǎn)品:臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括各等級(jí)符合率、陰/陽性符合率及Kappa 值等。檢測結(jié)果報(bào)告為幾個(gè)等級(jí)值(例如:陰性、+、2+、3+),或者報(bào)告為終點(diǎn)稀釋度的試劑等。臨床試驗(yàn)可采用R×C 表形式總結(jié)檢測結(jié)果,并據(jù)此計(jì)算各等級(jí)的符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。

(3)定量產(chǎn)品:臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等??梢园凑张R床試驗(yàn)數(shù)據(jù),繪制散點(diǎn)圖,并進(jìn)行相關(guān)性分析;也可根據(jù)Bland-Altman 法,回歸分析(如Passing-Bablok 回歸、Deming 回歸和最小二乘回歸等)來評(píng)價(jià)兩種檢測結(jié)果的一致性;另外還應(yīng)對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測結(jié)果,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

(4)受試者工作特征(ROC)分析:對(duì)于試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù),臨床參考標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,也可以ROC曲線下面積來反映試驗(yàn)體外診斷試劑檢測的診斷價(jià)值,或同時(shí)比較兩種試劑的診斷價(jià)值,并進(jìn)一步以推薦的陽性判斷值進(jìn)行靈敏度、特異度等指標(biāo)的評(píng)價(jià)[8]。

臨床試驗(yàn)報(bào)告中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法與臨床試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)分析方法不一致的情況,如針對(duì)產(chǎn)品的臨床驗(yàn)證,需要引入其他的統(tǒng)計(jì)分析方法(進(jìn)一步分析),應(yīng)在報(bào)告中對(duì)其進(jìn)行相關(guān)的說明;另外在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí),應(yīng)充分考慮臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理性,切勿出現(xiàn)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)不全面或針對(duì)產(chǎn)品分類選取有誤的分析方法。

3.3 對(duì)比試劑的選擇

對(duì)于流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑,如其檢測指標(biāo)不針對(duì)某一個(gè)疾病判讀陰陽性,而是定量檢測結(jié)果,以“金標(biāo)準(zhǔn)”比對(duì)的方法則不適用于該類流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)方法。因此,選擇合適的對(duì)比試劑能更加全面地評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能??荚u(píng)試劑與對(duì)比試劑應(yīng)該在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測方法學(xué)和檢測性能等方面具有較好的可比性。

在臨床試驗(yàn)中,以下問題需要特別注意:(1)對(duì)于定量產(chǎn)品,其參考區(qū)間、線性范圍等性能應(yīng)該相近;(2)產(chǎn)品使用的重要材料,如采血管最好為同一材質(zhì),以最大限度地減少試驗(yàn)誤差,從而有利于臨床試驗(yàn)的進(jìn)展;(3)對(duì)比試劑與考評(píng)試劑的檢測結(jié)果應(yīng)具有相同的計(jì)量單位或二者之間的計(jì)量單位可相互轉(zhuǎn)化;(4)對(duì)比試劑與考評(píng)試劑的檢測結(jié)果偏差應(yīng)較??;(5)若產(chǎn)品無同類產(chǎn)品,則應(yīng)在證明產(chǎn)品臨床意義的同時(shí),依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ),選擇目前公認(rèn)、合理的方法,進(jìn)行比較研究,進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能[16-18]。

3.4 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查與質(zhì)控

監(jiān)查與質(zhì)控貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)的過程,其目的是確保體外診斷試劑臨床試驗(yàn)遵循臨床試驗(yàn)方案和管理法規(guī),保證體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益,確保體外診斷試劑試驗(yàn)記錄和報(bào)告數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整可信[19-20]。在臨床試驗(yàn)過程中,監(jiān)查員需要熟悉整個(gè)臨床試驗(yàn)過程,并客觀真實(shí)地反映整個(gè)試驗(yàn)過程中可能存在的問題,以及解決方法,這是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠的保障[10,21]。

在臨床試驗(yàn)過程中,目前主要存在的問題有:(1)在臨床試驗(yàn)正式入組時(shí),重復(fù)利用預(yù)實(shí)驗(yàn)的樣本;(2)試驗(yàn)過程中,只描述存在的問題,并沒有對(duì)問題進(jìn)行分析或者處理;(3)試驗(yàn)報(bào)告中未對(duì)樣本不一致結(jié)果進(jìn)行分析,復(fù)測或者第三方試劑進(jìn)行復(fù)核;(4)對(duì)于離群值的樣本直接進(jìn)行剔除,沒有保存相關(guān)信息;(5)臨床試驗(yàn)過程中,可能采用不同批次的產(chǎn)品進(jìn)行,但未說明原因及具體的生產(chǎn)批次的情況等。

4 總結(jié)

臨床評(píng)價(jià)資料是對(duì)體外診斷試劑臨床性能、評(píng)估產(chǎn)品預(yù)期用途的重要憑據(jù)。因此,臨床試驗(yàn)研究人員應(yīng)以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待臨床試驗(yàn)全過程。本研究著重介紹體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)中樣本量要求、評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)比試劑的選擇、臨床試驗(yàn)的檢查與質(zhì)控等四個(gè)方面的要求及存在的問題,以期為注冊申請(qǐng)人對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)提供技術(shù)指導(dǎo),同時(shí)為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考;與此同時(shí),加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)有效監(jiān)管,進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)、提高體外診斷試劑產(chǎn)品有效性及安全性。另外,除臨床試驗(yàn)方面,產(chǎn)品的安全有效還體現(xiàn)在設(shè)計(jì)與開發(fā)、分析性能評(píng)估、生物學(xué)評(píng)價(jià)等各方面,注冊申請(qǐng)人應(yīng)更加全面地進(jìn)行相關(guān)研究,驗(yàn)證產(chǎn)品的安全及有效性,進(jìn)一步提高產(chǎn)品注冊效率。

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