王瑩，駱繼業(yè)，周藝

（連云港市第一人民醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科，2.急診ICU，江蘇 連云港 222002）

心力衰竭（以下簡稱心衰）是影響人民健康的公共衛(wèi)生問題，多見于老年人群，70 歲以上人群發(fā)病率>10%[1-2]。重癥心衰病情進展迅速，短時間內(nèi)可發(fā)生多臟器衰竭、心肺循環(huán)障礙等并發(fā)癥；急性腎損傷是重癥心衰患者常見的并發(fā)癥之一[3]。重癥心衰合并急性腎損傷患者病情嚴(yán)重，雖然對癥支持治療可改善患者病情，但仍有部分患者出現(xiàn)多臟器功能衰竭、死亡。早期有效預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后，便于臨床及時調(diào)整治療方案，避免延誤治療時間。目前關(guān)于重癥心衰合并急性腎損傷研究較少，臨床缺乏早期有效預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的生化指標(biāo)，積極尋找安全、高效預(yù)測指標(biāo)成為臨床關(guān)注的焦點。

國內(nèi)外研究指出，N 末端B 型腦鈉肽前體（Nterminal pro B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）與心衰患者病情、預(yù)后關(guān)系密切[4-5]。內(nèi)毒素（Endotoxin,ETX）是組成革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的重要成分，常作為臨床感染監(jiān)測指標(biāo)之一，可反映病原體增殖活性及抗菌活性感染，可加重腎功能損害發(fā)生風(fēng)險[6]。肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein,HBP）是中性粒細(xì)胞來源的顆粒蛋白，正常情況下血液中含量較低，高水平HBP 可誘發(fā)低血壓、循環(huán)衰竭甚至休克[7]。目前，NT-proBNP、ETX 及HBP 是否與重癥心衰合并急性腎損傷患者死亡有關(guān)尚缺乏報道。本研究將納入89 例重癥心衰合并急性腎損傷患者，探討NT-proBNP、ETX、HBP 對患者預(yù)后的預(yù)測價值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2022 年2 月連云港市第一人民醫(yī)院收治的重癥心衰合并急性腎損傷患者89 例作為研究對象。其中，男性48 例，女性41 例；年齡36～75 歲，平均（48.02±8.13）歲；美國紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association,NYHA）[8]心功能分級：Ⅲ級54 例、Ⅳ級35 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者家屬均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]的重癥心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)：6 min 步行距離<150 m；②符合《改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實踐指南：急性腎損傷》[10]急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列情形之一即可）：48 h 內(nèi)血清肌酐上升≥ 26.50 μmoL/L，已知或假定腎功能損傷發(fā)生在7 d內(nèi)，肌酐上升至≥基礎(chǔ)值的1.5倍，尿量<0.5 mL/（kg·h）持續(xù)6 h；③接受常規(guī)抗心衰、急性腎損傷治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①血管畸形病變、嚴(yán)重肺部疾病、肺源性心臟病、先天性心臟??；②近期發(fā)生急性心肌梗死、心肌炎、血管重建手術(shù)；③伴有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、慢性腎病史；④長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫增強劑等藥物；⑤妊娠或哺乳女性；⑥無法配合完成本研究者。

1.3 資料收集

收集患者基本資料及治療前生化指標(biāo)，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、甘油三酯（Triglycerides,TG）、總膽固醇（Total cholesterol,TC）、收縮壓、舒張壓、心率、呼吸頻率、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ）評分[11]、序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment,SOFA）評 分[12]、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）、中心靜脈壓、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT）、總膽紅素、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count,WBC）、血小板（Platelets,PLT）、NYHA心功能分級[8]、急性腎損傷分期[10]、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I,cTnI）、血紅蛋白、白蛋白、血肌酐、血尿酸、尿素氮，以及外周血NT-proBNP、ETX、HBP。

1.4 治療方法

參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]、《改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實踐指南：急性腎損傷》[10]，視個體情況給予利尿、抑制心室重構(gòu)、降低心肌耗氧、強心、呼吸支持、限鹽、限水、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、控制飲食、腎臟替代治療、積極控制基礎(chǔ)疾病等常規(guī)對癥治療。

1.5 外周血NT-proBNP、ETX、HBP水平測定

患者入院治療前抽取靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，收集血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清NT-proBNP，用鱟試劑動態(tài)比濁定量測定ETX，免疫透射比濁法測定HBP 水平。

1.6 急性腎損傷分期

參照《改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實踐指南：急性腎損傷》[10]評估急性腎損傷分期，將尿量<0.5 mL/（kg·h）且持續(xù)6～12 h 計為1 期；尿量<0.5 mL/（kg·h）且持續(xù)≥ 12 h 計 為2 期；尿量<0.3 mL/（kg·h）且持續(xù)在≥ 24 h（或無尿持續(xù)≥ 12 h）計為3 期。

1.7 預(yù)后

所有患者入院后隨訪3 個月，統(tǒng)計隨訪期間全因死亡數(shù)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線；影響因素的分析用逐步多因素Logistic 回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同心功能分級患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比較

NYHA 心功能分級Ⅲ級與Ⅳ級患者NTproBNP、ETX、HBP 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），Ⅳ級患者NT-proBNP、ETX、HBP 高于Ⅲ級患者。見表1。

表1 不同心功能分級患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比較（）

表1 不同心功能分級患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比較（）

2.2 不同急性腎損傷分期患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比較

急性腎損傷分期1、2、3 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 水平比較，經(jīng)方差分析，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。1、2 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 均低于3 期患者（P<0.05），1 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 低于2 期患者（P<0.05）。見表2。

表2 不同急性腎損傷分期患者NT-proBNP、ETX和HBP水平比較（）

表2 不同急性腎損傷分期患者NT-proBNP、ETX和HBP水平比較（）

2.3 不同預(yù)后患者臨床資料比較

死亡組與生存組性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、吸煙史、飲酒史、TG、TC、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率、心率、中心靜脈壓、ALT、總膽紅素、CRP、WBC、PLT、血紅蛋白、白蛋白、血肌酐、血尿酸、尿素氮比較，經(jīng)t或χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。死亡組APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、Ⅳ級心功能占比、急性腎損傷3 期占比、cTnI、NT-proBNP、ETX、HBP 高于生存組（P<0.05），LVEF低于生存組（P<0.05）。見表3。

表3 不同預(yù)后患者臨床資料比較

續(xù)表3

2.4 影響重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的逐步多因素Logistic回歸分析

以重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后為因變量（生存=0，死亡=1），APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、心功能分級、急性腎損傷分期、cTnI、LVEF、NTproBNP、ETX、HBP 為自變量（上述計量資料自變量賦值為實際測量值），進行逐步多因素Logistic 回歸分析，引入水準(zhǔn)0.05，剔除水準(zhǔn)0.10，結(jié)果顯示：APACHE Ⅱ評分[=5.165（95% CI：2.125，12.554）]、SOFA 評分[=5.048（95% CI：2.077，12.268）]、心功能分級[=4.889（95% CI：2.012，11.882）]、NT-proBNP[=4.464（95% CI：1.837，10.849）]、ETX [=3.983（95% CI：1.639，9.680）]、HBP [=3.861（95% CI：1.589，9.384）]是影響重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的危險因素（P<0.05）。見表4。

表4 影響重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的逐步多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 NT-proBNP、ETX、HBP水平對重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的預(yù)測價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，NT-proBNP、ETX、HBP及3 者聯(lián)合預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的敏感性分別為76.67%、70.00%、73.33%和80.00%，特異性分別為71.19%、66.10%、72.88% 和89.83%，AUC 分別為0.741、0.719、0.721 和0.908。見表5和圖1。

表5 NT-proBNP、ETX、HBP水平預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的效能分析

圖1 NT-proBNP、ETX、HBP水平預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

長期高血壓、高血糖、嚴(yán)重代謝系統(tǒng)疾病等均可導(dǎo)致重癥心衰，患者發(fā)病時可出現(xiàn)心輸出量驟然減少、有效循環(huán)血容量降低、神經(jīng)內(nèi)分泌及腎臟分泌激活、腎臟衰竭等一系列不良事件，造成多器官功能異常，增加預(yù)后不良風(fēng)險[13]。早期準(zhǔn)確預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后，有助于臨床及時更換藥物，避免延誤治療時機，但目前臨床尚缺乏早期預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的高效指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，NYHA 心功能分級Ⅳ級患者NT-proBNP、ETX、HBP 高于Ⅲ級患者；急性腎損傷分期1、2 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 均低于3 期患者，1 期患者NT-proBNP、ETX、HB 低于2 期患者，說明重癥心衰合并急性腎損傷患者早期NTproBNP、ETX、HBP 水平與其病情關(guān)系密切。逐步多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、心功能分級、NT-proBNP、ETX、HBP 水平是影響重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后的危險因素，提示并印證NT-proBNP、ETX、HBP 水平與重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后有關(guān)。NT-proBNP由134 個氨基酸的前激素合成，主要由心肌細(xì)胞合成分泌，NT-proBNP 比BNP 具有更長的半衰期和更高的血漿濃度，是公認(rèn)的心衰生物標(biāo)志物。重癥心衰合并急性腎損傷患者心房細(xì)胞順應(yīng)性降低，加劇心房細(xì)胞腺體成分活化，促進NT-proBNP 釋放。SCHMITT 等[14]研究指出，NT-proBNP 水平與心功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為評估心衰患者終點事件的有效指標(biāo)。

ETX 是革蘭陰性菌外膜上的豐富糖脂，可釋放各種炎性介質(zhì)，在革蘭陰性菌感染期間能夠與組織細(xì)胞結(jié)合，引起細(xì)胞損傷及嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)，并激活纖溶、凝血、補體系統(tǒng)，誘發(fā)心肌抑制、腎功能損害、彌散性血管內(nèi)凝血、感染性休克或多器官功能障礙。KRISHNAN 等[15]研究指出，ETX與血管α 受體結(jié)合可誘導(dǎo)腎上腺合成兒茶酚胺，導(dǎo)致血漿外滲、微循環(huán)障礙。DOBREVA 等[16]研究顯示，ETX 等革蘭陰性菌感染患者發(fā)生內(nèi)毒素血癥、心肌抑制、腎功能損害風(fēng)險較高，病死率>20%。重癥心衰合并急性腎損傷患者心輸出量減少、體循環(huán)重新分布可導(dǎo)致腸灌注減少和黏膜缺血，腸缺血可通過降低腸黏膜pH 值或減少被動載體介導(dǎo)的D-木糖轉(zhuǎn)運，腸道低灌注會進一步破壞腸道黏膜，影響腸道通透性、腸道微生態(tài)，增加細(xì)菌和病毒感染風(fēng)險，ETX 可穿透腸系膜淋巴結(jié)進入全身循環(huán)，通過對單核細(xì)胞的作用刺激產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，促進全身炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腎血流受損、腎小球濾過率和腎小管功能障礙。ETX 通過不同途徑造成心肌細(xì)胞損傷、腎血流受損、腎小管功能障礙等器官組織損傷，導(dǎo)致重癥心衰合并急性腎損傷患者病情加重，增大患者死亡風(fēng)險。HBP 具有抗菌、肝素結(jié)合作用，重癥心衰合并急性腎損傷患者因感染可致病菌侵入血液，激活單核巨噬細(xì)胞活性，增強炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，造成HBP 升高。預(yù)后不良患者HBP 異常升高提示全身炎癥反應(yīng)劇烈，易誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致多器官功能障礙，增大患者死亡風(fēng)險[17]。重癥心衰合并急性腎損傷患者隨著早期有效治療，炎癥反應(yīng)減輕，中性粒細(xì)胞降低，其釋放的毒性物質(zhì)對機體損傷作用減小，HBP 含量明顯減少。李曉慧等[18]研究指出，HBP 水平與ICU 重癥感染患者預(yù)后有關(guān)，可作為評估其預(yù)后的重要參考依據(jù)。從理論上而言，重癥心衰合并急性腎損傷患者的預(yù)后可能與患者年齡、是否合并其他基礎(chǔ)疾病等有一定關(guān)系，但是本研究結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，筆者推測可能與研究對象有限、隨訪時間較短有關(guān)，后期仍需進一步驗證。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，NT-proBNP、ETX、HBP 及3 者聯(lián)合預(yù)測重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后效能良好。綜上所述，NT-proBNP、ETX、HBP 與重癥心衰合并急性腎損傷患者預(yù)后有關(guān)，3 者聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后效能良好。后期仍需開展多中心、大樣本量試驗進一步驗證本研究結(jié)論。