王旻

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 普外科，吉林 長春 130041）

1 中晚期直腸癌常用治療手段

目前癌癥死亡占全球死亡人數(shù)近20%。根據(jù)腫瘤類型分布、基于患者及腫瘤相關(guān)特征的醫(yī)療模式、癌癥管理創(chuàng)新不同，全球范圍內(nèi)癌癥病死率和發(fā)病率區(qū)別很大。此外，多學(xué)科合作有助于尋找不同治療的最佳組合，以獲得更高的治愈率，并保留患者器官和提高生活質(zhì)量[1-2]。結(jié)直腸腺癌是全世界第三常見的癌癥[3]。越來越普及的西方生活方式與直腸癌發(fā)病率升高相關(guān)。5%～10%直腸癌患者存在局部晚期直腸癌[4-5]。低位直腸癌的癌灶下緣距肛門邊緣<5 cm。遠(yuǎn)切緣、環(huán)切緣均與局部復(fù)發(fā)和無病生存密切相關(guān)[3]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）推薦的中低位進(jìn)展期直腸癌治療方案是新輔助放化學(xué)藥物治療（以下簡稱化療）+全直腸系膜切除術(shù)+術(shù)后輔助化療。這種方法可以降低局部復(fù)發(fā)率，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是患者的主要死亡原因[6]。

結(jié)直腸癌的治療是多學(xué)科的，需要不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域（消化系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)、放射治療腫瘤學(xué)和放射診斷等）專家合作才能有效控制疾病。治療的選擇取決于多種因素，如患者資料（年齡、合并癥、意愿、偏好等）、腫瘤（解剖位置、組織學(xué)、疾病分期等）和治療特征（耐受性、療效、安全性等）[7]。在過去的30年里，直腸癌的治療有了廣泛的發(fā)展。目前局部晚期直腸癌的治療模式包括：①術(shù)前長期放射治療（以下簡稱放療）結(jié)合放射增敏化療；②術(shù)前單純短程放療，術(shù)后輔助化療；③誘導(dǎo)化療加放化療的全新輔助治療[8-10]。手術(shù)是目前結(jié)直腸癌治療的重要組成部分。由于骨盆遠(yuǎn)端寬度有限，以及手術(shù)遠(yuǎn)端游離切除邊緣>5 cm 的規(guī)則，患者通常行腹會(huì)陰切除術(shù)，這會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量低下及精神心理創(chuàng)傷[3]。而且由于局部（盆腔）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，總體預(yù)后較差，直腸癌的治療在外科技術(shù)、放療的使用和化療實(shí)施等方面與結(jié)腸癌不同。除了確定手術(shù)的意圖（治療性或姑息性），還必須考慮如何維持或恢復(fù)肛門括約肌，以及正常泌尿生殖和性功能[7]。

放療最初被作為一種補(bǔ)救方法，但是近年來研究表明放療作為手術(shù)的輔助手段可以降低局部復(fù)發(fā)率[8-10]。同時(shí)，直腸癌術(shù)中全直腸系膜切除的常規(guī)做法進(jìn)一步改善了預(yù)后[9]。雖然經(jīng)全直腸系膜切除術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)率較低，但與早期腫瘤相比，局部晚期直腸癌不太容易完成R0 切除。腫瘤的完全切除取決于直腸系膜不受侵犯。如果直腸系膜有腫瘤轉(zhuǎn)移，則需要降低腫瘤分期并完全切除，因此需要額外的治療策略[10]。新型治療模式包括：①新輔助化療和放療；②在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中增加強(qiáng)化和靶向新輔助治療方案；③復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者僅接受新輔助化療；④新輔助化放療后治愈患者行非手術(shù)治療；⑤近距離治療等[10]。

目前，對(duì)可行根治切除術(shù)的中晚期直腸癌患者術(shù)前先行化療或放化療結(jié)合，降低腫瘤分期，提高R0 切除率[11]。一項(xiàng)NCCN 的分析表明，近10 年直腸癌新輔助放療的使用率顯著增加[12]。然而，術(shù)前放化療雖然可以增加局部控制率，但是未能提高長期生存率，由于術(shù)前同步放化療治療時(shí)間較長，晚期患者極有可能發(fā)生腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致可切除病灶進(jìn)展為不可切除，從而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，而術(shù)中放療（intraoperative radiation therapy,IORT）無須術(shù)前等待，效果較好，有望成為治療中晚期直腸癌的新模式[11]。一旦確診為轉(zhuǎn)移性直腸癌，治療需采用多學(xué)科方法，并已證明可改善患者預(yù)后。局部和遠(yuǎn)處病灶切除后的治愈潛力決定了治療策略，具體方法取決于轉(zhuǎn)移性病灶的可切除性及原發(fā)性直腸病灶癥狀的嚴(yán)重程度。因仍存在顯著個(gè)體差異，迄今為止，對(duì)于伴有同步轉(zhuǎn)移的Ⅳ期直腸癌的治療順序尚未達(dá)成共識(shí)[2]。

復(fù)發(fā)性腫瘤的完全切除是提高骶前復(fù)發(fā)直腸癌患者生活質(zhì)量和總體生存率的關(guān)鍵。然而，復(fù)發(fā)性腫瘤通常延伸到骶骨平面以外。復(fù)發(fā)性腫瘤侵犯鄰近組織、解剖層面的改變、放療引起的纖維化大大增加了手術(shù)難度。這些并發(fā)癥通常需要進(jìn)行盆腔切除術(shù)，這會(huì)破壞盆腔和盆壁的解剖結(jié)構(gòu)[13]。IORT 通過在手術(shù)期間對(duì)腫瘤和腫瘤床進(jìn)行照射來實(shí)現(xiàn)高精度放療，從而在保留正常組織的同時(shí)最大限度地提高腫瘤輻射劑量[13]。IORT 可最大限度地降低高?；颊撸ㄓ绕涫且伤魄芯夑栃缘幕颊撸┑木植繌?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。IORT 允許向腫瘤邊緣遞送高劑量輻射，同時(shí)最小化鄰近組織的劑量。對(duì)于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，其可以作為標(biāo)準(zhǔn)治療的補(bǔ)充[14]。盡管IORT 的研究有顯著異質(zhì)性，但仍可以提高結(jié)直腸癌患者5 年局部控制率、無病生存率和總生存率[13]。

2 IORT的優(yōu)勢(shì)與局限性

IORT 是20 世紀(jì)70 年代引入的一種技術(shù)，用于改善局部晚期和無法切除腫瘤的局部控制，通常與術(shù)前或術(shù)后外照射放療相結(jié)合[15]。實(shí)時(shí)手術(shù)探查與外照射相結(jié)合的局部癌癥治療是一種非常精準(zhǔn)和有效的局部治療方法。將微創(chuàng)外科技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)與術(shù)中電子照射的精確傳遞相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)有效的綜合治療[16]。IORT 定義為直接對(duì)腫瘤床、殘留腫瘤或手術(shù)期間淋巴引流區(qū)域進(jìn)行單次高劑量放療。IORT 具有潛在的劑量增加、縮短整體治療時(shí)間、增加患者便利性等優(yōu)點(diǎn)[3]。進(jìn)行IORT 手術(shù)，應(yīng)注意保護(hù)肛門直腸功能。放療可能導(dǎo)致直腸周圍纖維化，從而影響直腸順應(yīng)性。

盡管改進(jìn)了新輔助治療方案和根治性手術(shù)程序，但是局部晚期和局部復(fù)發(fā)直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)率和總體生存率均高于局限于直腸系膜的原發(fā)性直腸癌患者[17-18]。IORT 被建議作為這些具有挑戰(zhàn)性患者的外科治療輔助工具[17]。以實(shí)踐為導(dǎo)向的局部晚期腫瘤的定義是如果不在切除部位留下顯微鏡下或肉眼可見的殘留疾病，就無法切除腫瘤[19]。由于這些患者手術(shù)效果不佳，因此增加了放療和化療來改善預(yù)后。國際指南建議對(duì)切緣很近或正切緣的直腸癌（尤其是T4和復(fù)發(fā)癌）使用IORT[15,19]。術(shù)中給藥使操作員能夠以最佳時(shí)機(jī)更準(zhǔn)確地瞄準(zhǔn)最大關(guān)注區(qū)域，并在手術(shù)干預(yù)的情況下提高組織氧張力帶來的放射敏感性[20]。直腸癌外照射放療可以最大限度地減少對(duì)膀胱、輸尿管、前列腺、陰道和子宮的毒性，同時(shí)也有助于保護(hù)小腸[17,21]。IORT 在不影響腫瘤預(yù)后的情況下，可以完全保留盆腔自主神經(jīng)，有助于保留直腸癌患者術(shù)后排尿和性功能[22]。當(dāng)腫瘤浸潤骨盆骨（通常是骨盆側(cè)壁和后壁）或主要骨盆血管時(shí)，盡管已行術(shù)前放化療，但仍難實(shí)現(xiàn)R0 切除。在這種情況下，IORT 可用于局部控制，但這可能導(dǎo)致盆腔膿腫或瘺管[23]。YANG 等[23]認(rèn)為IORT 可以殺死癌細(xì)胞，但也可能通過輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)改變手術(shù)傷口的生物活性，因此這些患者在盆腔放療后因輻射引起的損傷而面臨膿腫和瘺管風(fēng)險(xiǎn)。由于傷口愈合的原因，術(shù)后≤ 2 周不適用輔助性放療。在此期間，殘留的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)重新生長和/或轉(zhuǎn)移，從長遠(yuǎn)來看，會(huì)導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。在這方面，IORT 有腫瘤床即時(shí)滅菌的優(yōu)勢(shì)，這在多種腹腔內(nèi)腫瘤、復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌、復(fù)發(fā)性婦科癌癥和軟組織腫瘤、乳腺癌、腦腫瘤和軟組織肉瘤中被證明是高效的[18]。

新輔助放療可以降低腫瘤分期，提高Ⅲ或Ⅳ期患者的切除率，但也會(huì)影響肛門提肌，阻礙術(shù)后肛門功能的恢復(fù)。此外，為了防止術(shù)后復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者采用術(shù)后輔助放療，且周期較長。術(shù)前或術(shù)后放療雖可以覆蓋更大的區(qū)域，但由于毒性和對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的暴露更輕微，IORT 可以直接將設(shè)計(jì)的輻射劑量傳遞到切除腫瘤的危險(xiǎn)區(qū)域[24]。WANG 等[24]的研究首次報(bào)道了腹腔鏡下經(jīng)括約肌間切除術(shù)聯(lián)合IORT 在局部晚期超低位直腸癌患者中的應(yīng)用，該方法優(yōu)點(diǎn)如下：①美容效果令人滿意，不僅避免了傷口感染的可能性，而且患者滿意和可接受；②總體治療時(shí)間縮短，同時(shí)抑制殘留腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；③由于多功能綜合手術(shù)室、多部門協(xié)作及IORT儀器的移動(dòng)性，患者避免了運(yùn)輸過程中心臟驟停和感染等巨大風(fēng)險(xiǎn)[24]；④局部劑量升級(jí)可以針對(duì)最高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病灶，同時(shí)最小化IORT 區(qū)域內(nèi)的正常組織，并將高度敏感的正常組織（例如小腸）移到IORT區(qū)域外。選擇性使用IORT 可為局部晚期直腸癌患者提供一個(gè)意向性治療的機(jī)會(huì)，因?yàn)檫@類患者單靠手術(shù)不太可能獲得持久的局部控制[25]。IORT 也存在局限性：①IORT 劑量曲線跌落快，照射邊緣區(qū)劑量較低，可能無法達(dá)到腫瘤根治劑量；②IORT 增加了手術(shù)時(shí)間，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)升高；③治療范圍由放療儀器的種類和尺寸決定，治療范圍和深度受限；④IORT 是一次性照射，且照射劑量受到周圍正常組織耐受劑量的限制，生物學(xué)效應(yīng)較分次外照射治療較差[26-27]；⑤IORT 相關(guān)的常見劑量限制毒性因素是周圍神經(jīng)病變。IORT 相關(guān)神經(jīng)病變通常具有亞急性、晚發(fā)性，表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，無虛弱或感覺喪失[25]。

3 IORT在中晚期直腸癌治療中的地位

局部晚期直腸癌可能具有挑戰(zhàn)性，需要結(jié)合高度專業(yè)化和統(tǒng)一的影像學(xué)資料（尤其是磁共振成像），明智地使用新輔助化療和放療，執(zhí)行明確的手術(shù)計(jì)劃，最大限度地提高治愈率[28]。實(shí)現(xiàn)R0 切除是治療局部晚期和局部復(fù)發(fā)直腸癌最重要的目標(biāo)[29-30]。全直腸系膜切除術(shù)強(qiáng)調(diào)擴(kuò)大切除和必要時(shí)切除鄰近器官以實(shí)現(xiàn)R0 切除邊緣的重要性[28]。ANSELL 等[31]發(fā)現(xiàn)行IORT 的R0 切除患者總生存率和無復(fù)發(fā)生存率明顯優(yōu)于IORT 的R1-R0 切除患者，結(jié)果表明在第一次整體切除嘗試中獲得R0 對(duì)于改善腫瘤預(yù)后至關(guān)重要，并且外科醫(yī)生不能依靠再次切除腫瘤至陰性邊緣來取得與首次行IORT 的R0 患者同樣療效。如果固定的骨性部位有潛在陽性邊緣，可以在手術(shù)時(shí)進(jìn)行額外增強(qiáng)放療，以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]?？傮w上看，IORT 研究仍相對(duì)較少，需更多的研究數(shù)據(jù)支持。

IORT 常用于治療高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌。盡管從未以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，但I(xiàn)ORT被認(rèn)為可以降低手術(shù)邊緣陽性患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。LIU 等[32]對(duì)IORT 的10 余項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，認(rèn)為IORT 的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在5 年的局部控制，但在5 年總生存率、5 年無病生存率和并發(fā)癥方面無差異。最近有研究表明，通過冷凍切片確定邊緣狀態(tài)后進(jìn)行術(shù)中近距離放療，能顯著降低陽性病變邊緣漏診率，因此該研究認(rèn)為在治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性局部晚期結(jié)直腸癌時(shí)使用IORT 有利于局部控制[14，33]。MASAKI 等[34]研究證明，IORT 可能加速低位直腸癌患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，考慮為輻射增強(qiáng)了癌細(xì)胞的遷移和侵襲，具體機(jī)制仍需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

患者治療前需進(jìn)行一般狀態(tài)評(píng)估，是否采用IORT 治療還取決于圍手術(shù)期的病理學(xué)評(píng)估。重要的是，放射腫瘤學(xué)專家和外科醫(yī)生要進(jìn)行協(xié)同判斷，以確定術(shù)后局部復(fù)發(fā)的最高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，并確定IORT 靶點(diǎn)的最佳位置，并通過對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行冰凍切片分析，確定切除邊緣[35]。同時(shí)，行IORT 治療的局部復(fù)發(fā)直腸癌患者需要完備、徹底的護(hù)理。在術(shù)后最初幾天，應(yīng)監(jiān)測所有生命體征和臨床參數(shù)，并特別注意血液檢測，包括肝腎功能、排便和其他癥狀的出現(xiàn)。在IORT 結(jié)合手術(shù)切除后，患者仍可能會(huì)接受進(jìn)一步治療，包括術(shù)后輔助性全身治療。在治療完成和患者出院后應(yīng)盡早開始后續(xù)計(jì)劃[35]。

4 結(jié)論與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高，手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療的治療模式正逐漸從理論走向臨床應(yīng)用。術(shù)中放療與新輔助放化療優(yōu)劣性的判斷尚需更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是對(duì)于中晚期直腸癌的局部控制率，術(shù)中放療已顯示其優(yōu)越性。隨著研究進(jìn)一步深入，相信術(shù)中放療有望取代術(shù)前新輔助放療，真正成為腫瘤輔助治療的常規(guī)模式。