耿連華，曹漢忠

（南通大學附屬南通腫瘤醫(yī)院 麻醉科，江蘇 南通 226006）

癌性疼痛是晚期腫瘤患者常見癥狀之一,嚴重的爆發(fā)痛或持續(xù)性疼痛對患者的身心造成巨大傷害，有30%～50%癌癥患者會經(jīng)歷中度、重度疼痛，80%左右晚期癌癥患者會出現(xiàn)疼痛，55%左右晚期癌癥患者存在重度疼痛[1-2]。腫瘤患者合并慢性疼痛則嚴重影響患者生活質(zhì)量，易出現(xiàn)心理障礙，多表現(xiàn)為焦慮、抑郁等不良情緒，重度癌性疼痛患者抑郁發(fā)生率可達90%以上[3]。雖然世界衛(wèi)生組織已推薦治療癌性疼痛流程，但仍有至少20%的癌性疼痛無法有效緩解[4]。如何安全、高效地控制癌癥患者的疼痛、改善其不良情緒成為臨床關(guān)注的焦點。

目前臨床多采用阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療癌性疼痛，但阿片類鎮(zhèn)痛用藥仍存在較大爭議，阿片類藥物長期應用易導致痛覺過敏。因此越來越多的國內(nèi)外學者提出聯(lián)合用藥策略[5-6]。近期研究指出去甲腎上腺素（Norepinephrine,NE）與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）再攝取抑制劑對改善癌癥患者的神經(jīng)病理性疼痛具有一定優(yōu)勢[7]。度洛西汀是5-HT 再攝取抑制劑類抗抑郁藥物，最新研究顯示用羥考酮緩釋片聯(lián)合度洛西汀可明顯改善晚期癌性疼痛伴抑郁患者疼痛、抑郁、焦慮情緒，且安全性良好[8]。但該研究涉及的結(jié)果多為主觀指標，缺乏不同時間段的客觀指標進一步明確。國內(nèi)尚缺乏度洛西丁聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥用藥療效的隨機對照研究報道，鑒于此，本研究特針對上述問題開展前瞻性研究，以便為度洛西丁聯(lián)合用藥策略提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2021 年10 月南通大學附屬南通腫瘤醫(yī)院收治的晚期癌性疼痛患者82 例作為研究對象。將患者分為對照組和研究組，各41 例。其中，男性46 例，女性36 例；年齡45～78 歲；原發(fā)消化道腫瘤44 例，呼吸系統(tǒng)腫瘤23 例，生殖系統(tǒng)腫瘤15 例。納入標準：①晚期惡性腫瘤且簡明疼痛量表（brief pain inventory,BPI）[9]評分中24 h 內(nèi)平均疼痛程度≥ 4 分；②能口服藥物；③醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale,HADS）[10]評分<20 分；④預計生存期≥ 3 個月；⑤簽署知情同意書。排除標準：①存在認知或溝通障礙；②伴有嚴重外周神經(jīng)疾病、精神疾病或精神疾病家族遺傳史；③近2 周內(nèi)服用抗抑郁藥物；④藥物濫用、藥物成癮；⑤對治療藥物過敏；⑥同時進行介入治療（神經(jīng)毀損或鞘內(nèi)嗎啡泵植入等治療)。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

對照組口服羥考酮（北京萌蒂制藥有限公司，國藥準字J20140125，10 mg/片），初始劑量為10 mg/12 h，開始口服即給予滴定，并24 h 內(nèi)完成。采用鹽酸嗎啡片（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H20063220，5 mg/片）處理爆發(fā)痛（疼痛評分≥4 分），首次給藥24 h 時根據(jù)個體化治療原則調(diào)整羥考酮劑量（疼痛評分≤ 3 分），將前24 h 羥考酮劑量+前24 h 即釋嗎啡解救量（口服羥考酮10 mg 相當于口服嗎啡20 mg）作為羥考酮服用劑量，口服1次/12 h，最高用藥劑量為200 mg/12 h。

研究組在對照組的基礎上給予度洛西?。ㄕ憬A海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20173355，20 mg/片）治療，第1 周劑量為40 mg/d，口服2 次/d，第2周根據(jù)患者疼痛、耐受情況將劑量調(diào)整為60 mg/d。兩組均持續(xù)治療4 周后觀察療效。

1.3 觀察指標

①兩組羥考酮人均日口服劑量。②疼痛評分：分別在治療前、治療2 周后、治療4 周后、靜息時采用BPI 量表評估患者疼痛情況，包括目前疼痛情況、24 h 內(nèi)最輕微疼痛情況、24 h 內(nèi)最劇烈疼痛情況、24 h 內(nèi)平均疼痛程度，每個項目0～10 分，BPI 總分40 分，分數(shù)越高表明疼痛越劇烈。③疼痛相關(guān)因子。分別于治療前、治療2 周后、治療4 周后抽取患者靜脈血液，離心，收集血清液，采用放射免疫分析法測定血清前列腺素E2（prostaglandin E2,PEG2）、P 物質(zhì)（substance P,SP）水平。④焦慮抑郁狀況評分：采用HADS 對患者治療前、治療2 周后、治療4 周后焦慮抑郁情緒進行評定，該量表包括焦慮、抑郁2個亞量表（各7個條目），每個條目0～3分，總分42分，總分越高表示焦慮、抑郁程度越嚴重。⑤神經(jīng)遞質(zhì)表達評價：分別于治療前、治療2 周后、治療4 周后抽取患者空腹靜脈血液，離心，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清NE、5-HT 水平。⑥不良反應：統(tǒng)計兩組患者治療期間便秘、頭暈、惡心嘔吐、嗜睡、心悸等不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組羥考酮人均日口服劑量比較

研究組、對照組的羥考酮人均日口服劑量分別為（65.43±5.57）mg、（75.12±6.03）mg，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=7.558，P=0.000），研究組低于對照組。

2.2 兩組治療前后BPI評分比較

研究組與對照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的靜息狀態(tài)下BPI 評分比較，經(jīng)重復測量設計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的BPI 評分有差異（F=8.287，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下BPI 評分有差異（F=5.346，P=0.000），研究組治療后較對照組低，相對鎮(zhèn)痛效果較好；③兩組BPI 評分變化趨勢有差異（F=8.965，P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療前后BPI評分比較（n=41，分，）

表2 兩組治療前后BPI評分比較（n=41，分，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.3 兩組治療前后PEG2、SP比較

研究組與對照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的PEG2、SP 比較，經(jīng)重復測量設計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的PEG2、SP 有差異（F=8.036 和8.547，均P=0.000）；②兩組PEG2、SP 有差異（F=7.838 和7.594，均P=0.000），研究組治療后較對照組低，相對鎮(zhèn)痛效果較好；③兩組PEG2、SP 變化趨 勢有 差異（F=8.117 和8.495，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療前后PEG2、SP比較（n=41，）

表3 兩組治療前后PEG2、SP比較（n=41，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.4 兩組治療前后HADS評分比較

研究組與對照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的HADS 評分比較，經(jīng)重復測量設計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的HADS 評分有差異（F=9.108，P=0.000）；②兩 組HADS 評分有差 異（F=8.005，P=0.000），研究組較對照組低；③兩組HADS 評分變化趨勢有差異（F=8.469，P=0.000）。見表4。

表4 兩組治療前后HADS評分比較（n=41，分，）

表4 兩組治療前后HADS評分比較（n=41，分，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.5 兩組治療前后5-HT、NE比較

研究組與對照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的5-HT、NE 比較，經(jīng)重復測量設計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的5-HT、NE 有差異（F=8.746 和8.417，均P=0.000）；②兩組5-HT、NE 有差異（F=8.124 和7.895，均P=0.000），研究組治療后較對照組高；③兩組5-HT、NE 變化趨勢有差異（F=8.235 和8.874，均P=0.000）。見表5。

表5 兩組治療前后5-HT、NE比較（n=41，）

表5 兩組治療前后5-HT、NE比較（n=41，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.6 兩組不良反應比較

治療期間對照組有3 例便秘、2 例惡心嘔吐、1 例頭暈、1 例嗜睡，不良反應率為17.07%，研究組有2 例便秘、3 例惡心嘔吐、2 例頭暈、1 例嗜睡、1 心悸，不良反應率為21.95%。兩組不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.311，P=0.577）。

3 討論

多數(shù)癌癥患者會經(jīng)歷中度、重度癌性疼痛，需使用強效鎮(zhèn)痛藥治療。臨床上癌性疼痛基本以癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛為主，多由于腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移造成外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導致疼痛發(fā)生，這種疼痛難以治愈，目前阿片類藥物是臨床針對癌性疼痛的主要方式，但部分患者需服用大劑量阿片類藥物才可達到滿意鎮(zhèn)痛效果，易導致藥物的耐受、濫用、成癮以及患者內(nèi)分泌紊亂等一系列問題。焦慮抑郁、疼痛具有類似的生物學途徑、神經(jīng)遞質(zhì)基礎及傳入神經(jīng)通路，疼痛可引發(fā)焦慮抑郁等不良情緒反應，焦慮抑郁、疼痛可互相影響，不良情緒可降低疼痛閾值，增加疼痛敏感性，加重癌性疼痛，促進腫瘤生長，影響癌癥患者預后及生活質(zhì)量[11]。自2018 年起美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡成人癌性疼痛指南[12]將癌癥患者“4A”疼痛管理改調(diào)整為“5A”，即添加了“疼痛、情緒間的聯(lián)系”，指出癌癥患者不僅需要止痛治療，也應該注意改善情緒治療的重要性。度洛西汀具有抗抑郁、中樞鎮(zhèn)痛作用，目前有研究已證實度洛西汀在多種同時伴有抑郁及疼痛癥狀的疾病中有效，但度洛西汀聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥在晚期癌性疼痛患者中是否可取得滿意療效尚缺乏報道[13-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療后羥考酮人均日口服劑量低于對照組；研究組治療后BPI 評分、PEG2、SP較對照組低，相對鎮(zhèn)痛效果較好，提示聯(lián)合用藥可以降低患者的BPI 評分，同時降低患者血液中的PEG2、SP，提示對晚期癌性疼痛患者實施度洛西汀聯(lián)合羥考酮治療可明顯減輕疼痛，筆者推測可能與疼痛相關(guān)因子水平降低有關(guān)，也可能與度洛西汀通過5-HT 和NE 調(diào)控情感及疼痛敏感度，提高機體疼痛耐受力相關(guān)。研究組與對照組的HADS 評分、NE、5-HT 有差異，研究組HADS 評分較對照組低，NE、5-HT 較對照組高，說明度洛西汀聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥治療晚期癌性疼痛可改善神經(jīng)遞質(zhì)含量并抑郁情緒。度洛西汀作為NE 與5-HT 的再攝取物，可提高機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙的NE 與5-HT 濃度，進而發(fā)揮抗抑郁效果。此外，度洛西汀還可通過抑制神經(jīng)元5-HT 和NE 的再攝取，增強下行疼痛抑制感受通路系統(tǒng)，恢復下行抑制與下行易化之間的平衡，抑制脊髓內(nèi)傷害性刺激信號的上傳遞，達到鎮(zhèn)痛作用。

LISINSKI 等[15]研究表明，度洛西汀可降低伴有疼痛癥狀的抑郁者血液中SP 含量，在治療抑郁癥的同時也可緩解抑郁癥患者伴發(fā)的慢性疼痛。MATSUOKA 等[16]研究指出，對阿片類藥物及普瑞巴林治療無反應或不耐受的癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛患者應用度洛西汀，可明顯緩解難治性癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛。CURRY 等[17]研究顯示，相較于美沙酮，度洛西汀聯(lián)合美沙酮治療癌性相關(guān)疼痛對患者疼痛、情緒改善效果更明顯，與本研究結(jié)果類似。LU 等[18]研究指出度洛西汀減輕抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)性疼痛可能與聚ADP-核糖聚合酶、腫瘤抑制基因p53及Bcl2 家族細胞凋亡調(diào)節(jié)劑有關(guān)。本研究顯示兩組藥物不良反應相似，有便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡，但癥狀輕微，未終止或更換用藥方案，對癥治療癥狀可逐漸消失；兩組不良反應率無差異，提示對晚期癌性疼痛患者實施度洛西汀聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥治療安全可靠。王建俊等[19]研究指出，度洛西汀對持續(xù)性軀體形式疼痛障礙患者不影響治療副反應量表評分，提示度洛西汀藥物安全性較高，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，度洛西汀聯(lián)合鹽酸羥考酮治療晚期癌性疼痛可減輕患者疼痛，降低羥考酮用量及疼痛相關(guān)因子水平，改善焦慮抑郁情緒，上調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)表達，且安全性良好。受時間、精力、經(jīng)濟等多方面限制，本研究仍存在不足之處，納入對象有限，且為單中心研究，后期仍需開展多中心、大樣本量研究進一步佐證本研究結(jié)論。