王 林，許光蘭，王光耀，彭思敏，張艷艷，裴 凱，洪 妹

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南寧 530023)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘，與典型哮喘相比，CVA無明顯的哮喘癥狀，如喘息、呼吸急促等，但存在氣道高反應(yīng)性[1]。隨著社會環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)以及生活習(xí)慣的改變，CVA的發(fā)病人數(shù)也呈逐年增長的趨勢。Lai等[2]對我國8個城市704例成人慢性咳嗽患者的病原學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，CVA在慢性咳嗽病因中約占1/3，是我國慢性咳嗽的重要病因。有研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者的抑郁和焦慮情緒平均高于典型哮喘患者，給患者造成了嚴(yán)重的心理負擔(dān)[3]。近年來，有關(guān)口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療成人CVA的臨床研究報道較多，雖在臨床應(yīng)用中取得了較好的治療效果，但缺少整體、客觀的系統(tǒng)評價。本研究將通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫發(fā)表的有關(guān)中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療成人CVA的隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)評價，為中醫(yī)臨床治療CVA提供可靠的循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：關(guān)于口服中成藥治療CVA的RCT，語言類別為中、英文。

1.1.2 研究對象：明確診斷為CVA，且所納入文獻需滿足以下診斷標(biāo)準(zhǔn)中的任何一種。(1)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組不同年份制定的《咳嗽的診斷與治療指南》；(2)符合全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)不同年份提及的關(guān)于CVA的診斷與治療指南。年齡≥18歲，性別、種族以及病例來源等不進行限制。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者使用常規(guī)西藥治療；觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用口服中成藥。兩組患者的藥物用法、用量及療程不限，且未接受其他中醫(yī)治療，如口服中藥湯劑、院內(nèi)制劑、中藥注射劑、中藥飲片以及針灸、推拿、穴位貼敷、雷火灸等中醫(yī)外治療法等。針對患者的其他基礎(chǔ)疾病，兩組的治療方法應(yīng)保持一致。所使用的口服中成藥必須收錄于《國家基本藥物目錄》《國家醫(yī)保目錄》和《中華人民共和國藥典》，或經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：應(yīng)包含以下結(jié)局指標(biāo)之一，總有效率、咳嗽癥狀積分、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼氣流量峰值(PEF)、白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、嗜酸性粒細胞(EOS)以及不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT、系統(tǒng)評價、會議論文、個案報道及動物實驗等研究；重復(fù)發(fā)表的文獻；對照組使用中成藥；納入患者數(shù)量<20例的文獻；結(jié)局指標(biāo)不一致；未具體說明研究對象年齡或年齡<18歲的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase和the Cochrane Library，檢索時限均為建庫至2022年1月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“咳嗽變異性哮喘”“咳嗽變異型哮喘”“過敏性咳嗽”“變異性咳嗽”“咳嗽性哮喘”“中醫(yī)”“中藥”“中成藥”“中西醫(yī)”“口服液”“膠囊”“顆?！薄巴琛薄吧ⅰ薄皠薄捌薄半S機”及相關(guān)同義詞；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“Cough Variant Asthma”“CVA”“Chinese patent medicine”“Medicine, Chinese Traditional”“Traditional Chinese Medicine” “randomized controlled trial”“controlled clinical trial”及相關(guān)同義詞。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由2名研究者進行資料提取及質(zhì)量評價，如遇分歧，則通過第3名研究者協(xié)助解決。將檢索得到的中英文文獻導(dǎo)入至NoteExpress軟件并查重；然后閱讀文獻標(biāo)題及摘要，剔除與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符的文獻；最后閱讀并獲取全文，同時采用Excel軟件對文獻的基本信息、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容進行整合。由2名研究者嚴(yán)格按照《Cochrane 評價手冊 5.1.0》的偏倚風(fēng)險評估工具[4]對最終納入的文獻進行偏倚風(fēng)險評價，包括隨機方法、分配隱藏和是否使用盲法等7項內(nèi)容。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。其中，二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應(yīng)量；對于連續(xù)性變量，考慮相同變量之間所使用的測量工具可能存在一定差異，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為效應(yīng)量；兩者的效應(yīng)指標(biāo)均為95%CI。采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性分析，若P>0.1、I2≤50%，表示同類研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P≤0.1、I2>50%，表示同類研究之間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。若結(jié)局指標(biāo)存在明顯異質(zhì)性，則進行敏感性分析。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)數(shù)量≥10個時，進行發(fā)表偏倚評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與文獻的基本特征

檢索共獲得文獻8 262篇，通過NoteExpress軟件和手動查重后剩余文獻4 231篇；閱讀剩余文獻題目及摘要，篩選得到文獻3 881篇；然后通過全文閱讀，最終確定納入35篇文獻[5-39]進行系統(tǒng)評價，見圖1。共包括2 947例受試者，其中觀察組1 479例，對照組1 468例；涉及9種口服中成藥，即蘇黃止咳膠囊、寒喘祖帕顆粒、喘嗽寧片、肺力咳合劑、玉屏風(fēng)膠囊、百令膠囊、黃芪顆粒、三拗片和玉屏風(fēng)顆粒，見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

對最終納入的35項研究進行質(zhì)量評價：在隨機序列生成方面，有18項研究[5-7,10,12-14,16,19-22,26,28-29,32,38-39]采用隨機數(shù)字表法，評為“低風(fēng)險”；有1項研究[11]采用隨機數(shù)字法，評為“低風(fēng)險”；有1項研究[37]采用隨機抽簽法，評為“低風(fēng)險”；有15項研究[8-9,15,17-18,23-25,27,30-31,33-36]僅提到“隨機”二字，但未說明隨機產(chǎn)生的具體方法，評為“風(fēng)險未知”。所有研究均未提及分配隱藏、盲法，評為“風(fēng)險未知”；在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，有2項研究[5,29]在研究實施過程中報告了失訪、脫落的病例數(shù)和原因，但數(shù)據(jù)缺失不足以影響結(jié)果分析，其余研究無數(shù)據(jù)缺失，評為“低風(fēng)險”。所有研究均報告了結(jié)局指標(biāo)，評為“低風(fēng)險”。所有研究均未提及其他重要偏倚風(fēng)險，評為“低風(fēng)險”。納入研究的質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：21項研究[5-25]報告了臨床總有效率，合計1 838例CVA患者，其中觀察組923例，對照組915例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=17%，P=0.24)，各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.21，95%CI=1.16～1.25，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 咳嗽癥狀積分：(1)日間咳嗽癥狀積分。8項研究[6,9,13,28,33,36,38-39]報告了日間咳嗽癥狀積分，合計781例CVA患者，其中觀察組392例，對照組389例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=97%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者日間咳嗽癥狀積分改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.07，95%CI=-3.07～-1.07，P<0.000 1)，見圖4。由于異質(zhì)性較大，故采用逐一剔除納入文獻法進行敏感性分析(下同)，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。(2)夜間咳嗽癥狀積分。8項研究[6,9,13,28,33,36,38-39]報告了夜間咳嗽癥狀積分，合計781例CVA患者，其中觀察組392例，對照組389例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=97%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者夜間咳嗽癥狀積分改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.26，95%CI=-3.39～-1.12，P<0.000 1)，見圖4。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖4 兩組患者咳嗽癥狀積分比較的Meta分析森林圖

2.3.3 FEV1：15項研究[6-7,10-11,13-14,16,18,20,24,34,36-39]報告了FEV1水平，合計1 334例CVA患者，其中觀察組669例，對照組665例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=91%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的FEV1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.59，95%CI=1.17～2.01，P<0.000 01)，見圖5。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖5 兩組患者FEV1水平比較的Meta分析森林圖

2.3.4 FVC：10項研究[10-11,13,16,18,20-21,30,34,37]報告了FVC水平，合計808例CVA患者，其中觀察組406例，對照組402例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=93%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的FVC水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.58，95%CI=0.99～2.18，P<0.000 01)，見圖6。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖6 兩組患者FVC水平比較的Meta分析森林圖

2.3.5 FEV1/FVC：8項研究[6,21,24,31,35-36,38-39]報告了FEV1/FVC水平，合計638例CVA患者，其中觀察組319例，對照組319例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=93%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的FEV1/FVC水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.29，95%CI=0.65～1.94，P<0.000 1)，見圖7。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖7 兩組患者FEV1/FVC水平比較的Meta分析森林圖

2.3.6 PEF：5項研究[10,13-14,18,20]報告了PEF水平(以“L/s”為單位)，合計417例CVA患者，其中觀察組210例，對照組207例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=66%，P=0.02)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的PEF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.00，95%CI=0.65～1.36，P<0.000 01)，見圖8。由于異質(zhì)性顯著，采用敏感性分析，當(dāng)剔除文獻[10]后，I2由66%降至0%，P=0.93，提示各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，結(jié)果顯示，觀察組患者的PEF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.83，95%CI=0.60～1.06，P<0.000 01)。

圖8 兩組患者PEF水平比較的Meta分析森林圖

2.3.7 IL-4：4項研究[10,22,38-39]報告了IL-4水平，合計346例CVA患者，其中觀察組173例，對照組173例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=93%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的IL-4水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.56，95%CI=-2.47～-0.64，P=0.000 8)，見圖9。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖9 兩組患者IL-4水平比較的Meta分析森林圖

2.3.8 IL-6：8項研究[8,11-12,19,22,26,34,37]報告了IL-6水平，合計673例CVA患者，其中觀察組337例，對照組336例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=92%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.83，95%CI=-2.50～-1.16，P<0.000 01)，見圖10。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖10 兩組患者IL-6水平比較的Meta分析森林圖

2.3.9 TNF-α：12項研究[11-12,14,19,21-22,26,30,34,37-39]報告了TNF-α水平，合計959例CVA患者，其中觀察組480例，對照組479例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=85%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.72，95%CI=-2.11～-1.34，P<0.000 01)，見圖11。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖11 兩組患者TNF-α水平比較的Meta分析森林圖

2.3.10 EOS：9項研究[7,9,12,22,25-26,28,36,38]報告了EOS水平，合計724例CVA患者，其中觀察組362例，對照組362例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=85%，P<0.000 01)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的EOS水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.35，95%CI=-1.78～-0.92，P<0.000 01)，見圖12。由于異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐篇排除文獻后，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，說明Meta分析結(jié)果具有較好穩(wěn)定性。

圖12 兩組患者EOS水平比較的Meta分析森林圖

2.3.11 安全性：14項研究[5-8,11,14-15,24,27,29,32,34,36,38]報告了不良反應(yīng)，合計1 322例CVA患者。其中觀察組患者664例，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者有40例，分別為惡心嘔吐9例、口干5例、頭暈4例、嗜睡4例、倦怠3例以及其他15例；對照組患者658例，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者有82例，分別為惡心嘔吐7例、口干3例、頭暈7例、嗜睡12例、倦怠7例以及其他46例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=38%，P=0.08)，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.55，95%CI=0.33～0.93，P=0.03)，見圖13。

圖13 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

對異質(zhì)性明顯的各項結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，采用逐一剔除納入文獻法，除PEF外，其余結(jié)局指標(biāo)剔除單個研究前后合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯，提示本研究的各項結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果具有良好穩(wěn)定性，結(jié)論較為可靠。

2.5 發(fā)表偏倚評估

對總有效率、FEV1、FVC、TNF-α和不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)不完全對稱，提示納入的研究存在發(fā)表偏倚，見圖14。

A.總有效率；B.FEV1；C.FVC；D.TNF-α；E.不良反應(yīng)

3 討論

CVA是一種以反復(fù)發(fā)作性、刺激性咳嗽為主的特殊類型哮喘，具有氣道高反應(yīng)性、氣道慢性炎癥、不同程度的氣道重塑等典型哮喘的病理生理特征[40-41]。其發(fā)病機制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Th1/Th2細胞免疫失衡是CVA重要的發(fā)病機制之一[42-43]。CVA的西醫(yī)治療原則以使用吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑、白三烯受體拮抗劑等藥物為主[1]，雖然能有效地控制臨床癥狀，但由于療程長、易反復(fù)發(fā)作、不良反應(yīng)較多等缺點，直接影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，給臨床工作者帶來了巨大挑戰(zhàn)。

中醫(yī)學(xué)中本無CVA的病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特征將其歸屬于“咳嗽”“風(fēng)咳”和“久咳”等范疇。中醫(yī)關(guān)于“咳嗽”的記載最早出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如“皮毛者，肺之合也；皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也?！魏畡t外內(nèi)合邪，因而客之，則為肺咳”“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”，指出咳嗽不離肺，并與其他臟腑密切相關(guān)?？人圆∫蚨酁椤巴飧小薄皟?nèi)傷”發(fā)病，病機關(guān)鍵則在于風(fēng)、痰、虛、瘀，以風(fēng)為主，其證候特征以風(fēng)邪戀肺證、寒飲伏肺證、痰熱郁肺證、肺氣虧虛證等證型為主[44]。因此，辨證論治顯得尤為重要?，F(xiàn)代醫(yī)者在繼承前人的基礎(chǔ)上，經(jīng)過長期的臨床實踐，證實口服中成藥治療CVA患者具有較好的臨床療效，且與西藥聯(lián)合應(yīng)用時可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，深受臨床工作者及患者的青睞。中成藥是以中藥材為原材料進行加工、制作所得的藥品，與中草藥相比，采用固定劑量的中成藥具有攜帶方便、無明顯刺激氣味、患者接受程度高和依從性好等優(yōu)點。因此，目前在治療CVA方面，中成藥得到了廣泛應(yīng)用。

本研究對口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療CVA的療效和安全性進行了Meta分析，共納入35項RCT，合計2 947例患者。Meta分析結(jié)果顯示，在有效性方面，與對照組比較，觀察組治療方案能提高臨床總有效率，改善患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC和PEF水平，降低日間及夜間咳嗽癥狀積分，還能有效降低IL-4、IL-6、TNF-α和EOS水平；在安全性方面，有14項研究報告了不良反應(yīng)，僅1項研究[24]報告了對照組及觀察組患者未見明顯不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組低，提示安全性好，但觀察組患者出現(xiàn)口干、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的次數(shù)高于對照組，需引起重視。本研究所納入的RCT中，涉及最多的中成藥為蘇黃止咳膠囊。Gu等[45]對10項RCT進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果表明，與常規(guī)西藥相比，蘇黃止咳膠囊可有效提高CVA患者治療的有效率(RR=1.25，95%CI=1.16～1.35，P<0.000 01)，說明蘇黃止咳膠囊治療CVA是安全有效的，與本研究所得結(jié)果高度一致。

綜上所述，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服中成藥治療成人CVA患者較單純常規(guī)西藥治療具有更好的臨床療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但本研究尚存在一定的局限性，如納入的文獻質(zhì)量不高，相關(guān)結(jié)局指標(biāo)數(shù)量較少，漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚等。因此，仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機、雙盲、對照試驗進一步證實口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療CVA的有效性及安全性。