陳 艷，于 佳，阮婧華，李廣松，潘定舉，張 寧，李 玲

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，貴陽550001)

附子是經(jīng)方中應(yīng)用廣泛的毒性藥物之一，但附子的用量一直存有爭議，有醫(yī)者認為“附子大毒，非用必小”；也有醫(yī)者認為“附子為百藥之長”，需重用[1-2]?！吨腥A人民共和國藥典：一部》(以下簡稱“藥典”)中收載的附子用量范圍為3～15 g[3]。臨床中，一些醫(yī)家的附子用量超過藥典的規(guī)定劑量，且療效顯著，一般未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[4-7]。這就給臨床用藥帶來了很大困擾。本研究通過查閱和統(tǒng)計我院門診含附子的中藥處方，對附子的臨床使用劑量進行進一步的探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2020—2021年我院門診含有附子(白附片、淡附片、黑順片)的所有中藥處方。

1.2 方法

以患者的基本情況、處方中的中藥味數(shù)、用藥時間(d)以及附子劑量和配伍為指標，統(tǒng)計分析我院門診含附子的中藥處方的臨床用藥情況，并對其進行總結(jié)。通過Excel 2016軟件錄入數(shù)據(jù)、建立數(shù)據(jù)庫，并導(dǎo)入SAS 9.1軟件企業(yè)數(shù)據(jù)挖掘模塊進行分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘是對無向數(shù)據(jù)挖掘比較實用的方法，其是從大量數(shù)據(jù)項中尋找有意義的關(guān)聯(lián)關(guān)系，源于購物籃數(shù)據(jù)的分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則中最重要的參數(shù)是支持度和置信度。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘數(shù)據(jù)常用Apriori算法，Apriori算法是最有影響力的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的基礎(chǔ)算法，分為2個步驟，首先找出所有頻繁項集，其次從頻繁項集中生成強關(guān)聯(lián)規(guī)則。Apriori算法使用遞推的方法找出所有的頻繁項集。通過頻繁項集挖掘方法和Apriori算法對處方中與附子合用的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

調(diào)取2020—2021年我院門診含附子的中藥處方，剔除其中的12張膏方(因為膏方是臨方加工制劑，均在我院制劑室加工制作)。最終納入15 882張含附子的中藥處方進行統(tǒng)計分析，均為內(nèi)服水煎劑處方。

2.1 患者一般情況

15 882張含附子的中藥處方共涉及15 882例患者，男性患者5 657例，女性患者10 219例，另6例患者未標示性別，就診患者在性別上存在明顯的差異，女性患者約為男性患者的1.81倍；患者年齡為1個月23 d至96歲，>40～60歲患者居多，見表1。

表1 含附子的中藥處方中患者的基本情況

2.2 處方門診科室分布

從科室分布看，國醫(yī)堂(主要科室為腫瘤科和消化科)開具含附子的中藥處方占比最高，達27.59%，其次為婦科(占比為13.29%)；此外，附子在心內(nèi)科、專家診室(消化內(nèi)科、婦科專家居多)、中醫(yī)經(jīng)典科、皮膚科、便民門診(心血管內(nèi)科、內(nèi)分泌科患者居多)、兒科、腎內(nèi)科以及內(nèi)分泌科門診等均有使用，見表2。

表2 含附子的中藥處方數(shù)排序居前10位的科室

2.3 處方中附子使用劑量分布

15 882張含附子的中藥處方中，附子使用劑量為藥典規(guī)定的3～15 g的處方有15 016張(占94.55%)，超出藥典規(guī)定劑量的處方有866張(占5.45%)。根據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》[8]，我院門診處方中附子劑量使用合格率為94.55%，所用附子劑量基本符合藥典規(guī)定。其中，≤18歲患者的附子使用劑量多<6 g；就診患者中>18～60歲患者占比較多，而附子超劑量使用多集中在該年齡段，見圖1。

圖1 不同年齡段患者的附子使用劑量分布

2.4 單張?zhí)幏降闹兴幬稊?shù)分布

15 882張含附子的中藥處方中，單張?zhí)幏降闹兴幬稊?shù)為1～35味，多集中在7～15味(11 724張，占73.82%)，見圖2。

圖2 單張?zhí)幏降闹兴幬稊?shù)分布

2.5 單張?zhí)幏降膭?shù)分布

15 882張含附子的中藥處方中，單張?zhí)幏介_具的劑數(shù)為1～120劑。其中，單張?zhí)幏絼?shù)為1～7劑的處方共9 308張，占58.61%；單張?zhí)幏絼?shù)為30劑以內(nèi)的處方共15 638張，占98.46%，見表3。

表3 含附子的單張中藥處方劑數(shù)統(tǒng)計

2.6 中藥配伍組合規(guī)律分析

通過頻繁項集挖掘方法和Apriori算法對處方中與附子合用的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果見表4—6。

表4 處方中單味藥與附子配伍情況及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度≥20.95%，置信度≥99.98%)

表5 處方中2味藥團與附子配伍情況及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度≥12.30%，置信度≥95.00%)

表6 處方中3味藥團與附子配伍情況及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度≥8.37%，置信度≥95.00%)

3 討論

3.1 患者一般情況

本研究中，門診含附子的中藥處方中男女患者數(shù)量有明顯的差別，男性患者有5 657例，女性患者有10 219例，女性患者約為男性患者的1.81倍，與之前文獻報道的比例(1.76倍)接近[2]。使用附子的男性患者與女性患者在數(shù)量上存在差異的原因，可能有以下幾點：(1)我院婦科門診人流量大，從本研究的科室統(tǒng)計來看，婦科門診為2 111人次，僅次于國醫(yī)堂門診。(2)現(xiàn)實生活中，男性與女性的生理差異，導(dǎo)致女性比男性更怕冷畏寒。寒為陰邪，易傷陽氣，女性屬陰，同氣相求，更易生寒邪[9]。附子通過配伍不同藥物可治療多種婦科疾病。

3.2 附子使用劑量

藥典規(guī)定附子的用量為3～15 g，用法為先煎、久煎，超過15 g即為大劑量使用。本研究結(jié)果顯示，2020—2021年我院門診含附子的中藥處方中，附子使用劑量符合藥典規(guī)定的處方有15 016張，占所抽查總處方數(shù)的94.55%，說明我院門診處方中附子的使用劑量基本符合藥典的規(guī)定。

3.3 含附子的單張中藥處方劑數(shù)

15 882張含附子的中藥處方中，單張?zhí)幏絼?shù)≤7劑的有9 308張(占58.61%)，單張?zhí)幏絼?shù)≤30劑的有15 638張(占98.46%)?！夺t(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》中規(guī)定，無特殊情況，門診處方不超過7 d用量，急診處方不超過3 d用量，慢性病、老年病或特殊情況下需要適當延長處方用量的，需注明理由。隨著人口老年化加劇，慢性病、老年病患者增多，導(dǎo)致中藥飲片處方多是≥7 d用量。實際中，中藥處方用于治療慢性病越來越多，因此，建議治療慢性病的單張?zhí)幏絼?shù)可不以7 d為限制，根據(jù)實際情況，可適當調(diào)整劑數(shù)，建議不超過30 d，患者在此期間如果出現(xiàn)新的病情，應(yīng)及時與醫(yī)師溝通是否適合繼續(xù)服用當前的中藥。但是，對于老年患者、嬰幼兒等特殊人群，或者使用毒性中藥時，處方最好不要超過7 d用量，以減少發(fā)生不良反應(yīng)的風險。

3.4 單張?zhí)幏街兴幬稊?shù)

15 882張含附子的中藥處方中，單張?zhí)幏介_具7～9味中藥的情況最多，達4 883張?zhí)幏?占30.75%)；單張?zhí)幏介_具18味以內(nèi)中藥的處方有14 160張(占89.16%)。《中藥飲片臨床應(yīng)用專家共識(第一版)》[10]建議每張中藥飲片處方用藥原則上應(yīng)控制在18味以內(nèi)(膏方除外)，我院基本達到要求。

3.5 常用配伍藥對

《本草正義》中記載，附子“為通行十二經(jīng)純陽之要藥，外則達皮毛而除表寒，里則達下元而溫痼冷，徹內(nèi)徹外，凡三焦經(jīng)絡(luò)，諸臟諸腑，果有真寒，無不可治”。附子通過配伍不同的藥物，可用于治療相應(yīng)疾病。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，15 882張含附子的中藥處方中，與附子配伍使用最多的中藥為甘草，頻數(shù)達7 382次，超過所抽查處方總數(shù)的1/3，其次為桂枝、當歸、茯苓、川芎、白術(shù)和膽南星等。甘草具有清熱解毒、調(diào)和諸藥的作用，張仲景的《傷寒雜病論》中含附子的方劑有36首，同時配伍甘草的有22首。有研究發(fā)現(xiàn)，附子與甘草配伍合煎使用時，甘草不僅可以降低附子的毒性作用，還可以使毒性成分在體內(nèi)的吸收速度減慢，起到緩控釋的效果，達到減毒的作用[11-13]。當歸為婦科要藥，有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，附子可溫陽散寒止痛，二藥合用，助陽溫經(jīng)散寒，補血活血止痛功效顯著，從這個角度也能夠解釋門診女性患者開具含附子的處方數(shù)多于男性患者的原因。附子配伍川芎治療寒凝血瘀而止痛，附子配伍膽南星溫化寒痰。在含膽南星的3 947張?zhí)幏街?，婦科門診處方948張，占24.02%，說明我院常用附子配伍膽南星治療婦科疾病，與其他文獻報道相似[14-16]。附子配伍茯苓，茯苓得附子則補火生土，使水有所歸，心有所寧，附子得茯苓則腎陽鼓動而水有所攝，以達到溫陽利水寧心的作用[17]。二者配伍，溫補脾腎，除濕利水之效增強，可用于治療脾腎陽虛水泛所致諸證，如《傷寒論》中的真武湯、栝樓瞿麥丸、崔氏八味丸、腎氣丸和附子湯。附子配伍桂枝可增強溫通經(jīng)脈、散寒止痛的功用，在《傷寒雜病論》中是常見的配伍，如桂枝附子湯治療風濕相搏于肌表兼表陽虛外感；治療陽虛感冒的麻黃附子細辛湯；甘草附子湯溫經(jīng)散寒、祛風除濕；桂枝去芍藥加麻黃細辛附子湯治療陽虛氣滯，水飲不消，積留于心下所致氣分??；桂枝加附子湯治療陽虛漏汗證；竹葉湯治療產(chǎn)后中風兼陽虛證[18]。

本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，15 882張含附子的處方中半夏出現(xiàn)1 658次。附子、半夏為“十八反”藥材，“十八反”和“十九畏”最早是在《本草綱目》中提出的，明確“半蔞貝蘞及攻烏”，有學(xué)者認為此處的“烏”指烏頭，而非附子[19]。烏頭與附子雖同出一物，但二者毒性有顯著的不同，烏頭的毒性高于附子。附子與半夏配伍，歷代醫(yī)家多有運用。《金匱要略》中的附子粳米湯用于治療虛寒腹痛，由附子、半夏、粳米、甘草和大棗組成；此外，小青龍湯的加減方中也用到了附子配伍半夏，用于治療外寒里飲所致咳嗽、喘息；竹葉湯用于產(chǎn)后陽虛中風，同樣配伍了附子與半夏。附子配伍半夏，辛開燥降，相輔相成，散臟腑經(jīng)絡(luò)、肌表上下的痰飲停滯，使陰寒得散，脾腎得溫，水濕得化，痰飲得消，則陽虛痰濁痞嘔諸癥自除[20]。朱日然等[21]發(fā)現(xiàn)，生物堿類成分在附子、生半夏同煎液中含量較高，而在姜半夏、法半夏與附子同煎液中含量較低。翁小剛等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，半夏與草烏、川烏或附子同煎液在臨床常用劑量范圍內(nèi)，均不會出現(xiàn)毒性增強或療效降低的現(xiàn)象。因此，附子配伍半夏雖然是“相反”的藥物，但在臨床上并不是絕對的禁忌，只要辨證準確，劑量準確，加之正確的煎煮方法，合理的服用是可以有效治療疾病的。

綜上所述，2020—2021年我院門診中藥處方中，附子的用量范圍在3～15 g的處方占比為94.55%，基本符合藥典規(guī)定；使用附子的大多為女性患者；單張?zhí)幏剿兴幬稊?shù)為7～9種的處方最多，單張?zhí)幏剿兴幬稊?shù)在21種以內(nèi)的處方占94.34%；58.61%的單張?zhí)幏介_具的劑數(shù)≤7劑，98.46%的單張?zhí)幏介_具的劑數(shù)在30劑以內(nèi)；與附子聯(lián)合使用頻率最高的藥物是甘草?？傮w來看，臨床上使用附子的女性患者較多，因女性更易生寒邪；同時，附子與半夏配伍使用需謹慎，應(yīng)辨證用藥。