劉 倩，梅全喜，劉金偉，張韶輝#

(1.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430022； 2.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518000)

中藥細辛在臨床上的應(yīng)用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，為“主養(yǎng)命以應(yīng)天，無毒”[1]。明代《本草正》中記載，細辛“有小毒”?，F(xiàn)代《中藥學(xué)》中，細辛“藥性”項下注明辛、溫，有小毒[2]。但在歷版《中華人民共和國藥典：一部》(以下簡稱“藥典”，1963—2020年版)中，細辛“性味”項下均未注明有毒。細辛服用過量可發(fā)生不良反應(yīng)，2020年版藥典中規(guī)定細辛的劑量為1～3 g，散劑內(nèi)服1次0.5～1 g，外用適量[3]。但實際臨床用量范圍多有差異。因此，對細辛臨床應(yīng)用中配伍規(guī)律、合理劑量的探索具有重要的意義。目前，相關(guān)研究已取得了部分進展，如整理中醫(yī)古代文獻中經(jīng)典名方當(dāng)歸四逆湯的藥物劑量考證，建議細辛劑量為9 g[4]；對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫所收錄的醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘，探討中藥治療過敏性鼻炎的用藥規(guī)律，提示麻黃細辛附子湯為常用治療方劑[5]；以及名老中醫(yī)使用細辛治療頭痛、咳嗽和用于皮膚類疾病的經(jīng)驗研究等[6-8]。但現(xiàn)代實際運用中含細辛處方的系統(tǒng)分析鮮有研究，其治療皮膚疾病的臨床應(yīng)用未見報道，故進一步展開中藥細辛的處方數(shù)據(jù)挖掘研究很有必要。為了解含細辛處方的現(xiàn)代用藥規(guī)律，結(jié)合醫(yī)院皮膚科?？朴盟幪攸c，本研究對武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(以下簡稱“我院”)使用中藥細辛患者的門診處方信息進行回顧性分析，以期為中藥細辛在臨床皮膚疾病治療中的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，隨機抽取2021年我院門診1 004張含有細辛、主要診斷為皮膚疾病的處方。納入標(biāo)準(zhǔn)：組方中包含細辛；主要診斷為皮膚病類疾病[9]；處方信息完整，包括患者性別、年齡、診斷、中藥組方信息、用法與用量以及劑數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：處方信息不全；處方涉及退藥處理；重復(fù)開具的處方。

1.2 方法

在Excel軟件中錄入處方相關(guān)信息，建立細辛臨床用藥數(shù)據(jù)庫。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計上述1 004張?zhí)幏街屑毿潦褂脛┝考俺瑒┝坑盟幍那闆r，采用Excel軟件統(tǒng)計用藥頻數(shù)；運用SPSS Clementine 12.0軟件，采用Apriori算法模型進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 含細辛中藥處方的一般信息

1 004張門診含細辛中藥處方涉及患者1 004例，其中男性患者243例(占24.20%)，女性患者761例(占75.80%)；患者平均年齡為(40.00±17.32)歲；就診科室主要分布于皮膚科、中醫(yī)科以及其他科室。

2.2 中醫(yī)診斷的證型分布

1 004張門診含細辛中藥處方的診斷中，皮膚疾病診斷頻數(shù)較多的為濕瘡病、酒渣鼻和蕁麻疹等，證型診斷頻數(shù)較多的為寒濕證、濕熱浸淫證和脾虛濕蘊證等，見表1—2。

表1 含細辛中藥處方的皮膚疾病診斷情況

表2 含細辛中藥處方的證型診斷情況

2.3 細辛的用法、用量及不良反應(yīng)

1 004張門診含細辛的中藥處方中，細辛的使用主要有湯劑、膏方和丸劑3種劑型，以入湯劑使用為主。細辛使用劑量為2～15 g，療程為3～30 d，未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中，細辛超劑量程度最高的處方為1例診斷為皮痹病證屬氣滯血瘀的患者處方，細辛劑量為15 g，療程為30 d，使用方法為外用，醫(yī)師已在該超常處方上雙簽字確認。依據(jù)2020年版藥典中規(guī)定的細辛劑量為1～3 g，本調(diào)查中超劑量使用細辛的中藥處方有580張，占總處方數(shù)的57.77%；細辛超劑量使用倍數(shù)為2倍(6 g)的處方有488張，占超劑量處方數(shù)的84.14%；3倍(9 g)的處方有64張，占超劑量處方數(shù)的11.03%；3.3倍(10 g)的處方有8張，占超劑量處方數(shù)的1.38%；4倍(12 g)的處方有4張，占超劑量處方數(shù)的0.69%；5倍(15 g)的處方有16張，占超劑量處方數(shù)的2.76%，見表3。

表3 細辛用量分布情況

2.4 含細辛中藥處方的用藥特征和規(guī)律

2.4.1 含細辛中藥復(fù)方中單味中藥使用頻率分析：統(tǒng)計結(jié)果顯示，1 004張含有細辛的中藥處方中共包含234味中藥。其中用藥頻數(shù)>280次的中藥共11種(累計用藥頻數(shù)為13 404次)；用藥頻數(shù)排序居前7位的中藥依次為桂枝、當(dāng)歸、附片、炙甘草、干姜、茯苓和甘草等，見表4。

表4 含細辛中藥處方的高頻用藥特征(頻數(shù)排序居前10位)

2.4.2 含細辛中藥處方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：使用SPSS Clementine 12.0軟件對含細辛中藥處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計分析并繪制可視化網(wǎng)絡(luò)圖，選擇最大前項數(shù)為5，支持度為40%，最小規(guī)則置信度為80%，得到以細辛為核心的9個規(guī)則藥物組合。支持度代表前后項中藥同時出現(xiàn)的概率，如細辛與桂枝同時出現(xiàn)的概率最高可達63.49%；置信度代表有前項出現(xiàn)的處方中，同時會出現(xiàn)后項的可能性，如有細辛出現(xiàn)的處方中，同時出現(xiàn)桂枝、干姜、炙甘草、當(dāng)歸的可能性為100%，且細辛與當(dāng)歸、細辛與附片、細辛與甘草、細辛與茯苓以及細辛與桂枝、炙甘草同時出現(xiàn)的概率均>40%，這與單味中藥的使用頻率統(tǒng)計規(guī)律相一致，見表5、圖1—2。其中，圖1為含細辛中藥飲片處方中使用量居前21味中藥之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，圖中連線越粗，表示相關(guān)性越大，形成閉合三角形，表示該3味中藥形成核心藥物組合；圖2為含細辛中藥飲片處方中與細辛關(guān)聯(lián)較強的前7味核心中藥之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

圖1 含細辛中藥處方用藥規(guī)律的可視化網(wǎng)絡(luò)圖(前21味)

圖2 含細辛中藥處方用藥規(guī)律的可視化網(wǎng)絡(luò)圖(前7味)

表5 含細辛中藥處方用藥規(guī)律的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

細辛為發(fā)散風(fēng)寒類常用中藥，其毒性及劑量始終存在一定的爭議，如何正確對待其毒性，應(yīng)用合理的劑量，是安全用藥的保證。2020版藥典中細辛“性味”項下雖未注明有毒，但“檢查”項下對其所含馬兜鈴酸Ⅰ進行了限量的測定要求。馬兜鈴酸Ⅰ屬于馬兜鈴酸類物質(zhì)(AAs)，早有研究人員發(fā)現(xiàn)AAs具有明顯的腎毒性和致癌性[10-11]。2012年，國際癌癥研究機構(gòu)將AAs及含有AAs的植物列為Ⅰ類致癌物[12]。細辛所含揮發(fā)油中的黃樟醚毒性較大，其不僅具有呼吸麻痹作用，還是一種毒性較大的致癌物質(zhì)，也是細辛產(chǎn)生肝臟毒性的主要成分[13]。臨床應(yīng)用中，應(yīng)通過規(guī)范用法與劑量、合理配伍等方式來降低細辛的不良反應(yīng)，達到安全、有效用藥的目的。有文獻通過總結(jié)古醫(yī)籍及現(xiàn)代醫(yī)家臨床應(yīng)用細辛及其用量經(jīng)驗，得出湯劑中細辛的臨床用量范圍為0.03～200 g，常用量為3～15 g，丸、散劑中細辛的臨床用量范圍為0.5～1 g[14]。針對細辛入藥，有學(xué)者建議選擇細辛的根部入湯劑，而不是磨成粉末口服[15]。造成細辛中毒的常見原因是單用入散劑用量過大或湯劑煎煮時間太短[16]。

多項研究結(jié)果表明，細辛長期大劑量使用，會對肺、腎、肝等產(chǎn)生一定程度的毒性反應(yīng)。用藥的劑量及時間會直接影響藥物的安全性，尤其是含有毒性成分的中藥。藥典、《中華本草》和《中藥學(xué)》等著作中收載細辛的劑量，入丸散劑為0.5～1 g，入湯劑為1～9 g，對于實際臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)作用。本研究收集的1 004張含有細辛的中藥處方中，細辛以入湯劑煎服為主，超劑量使用細辛的處方有580張(占57.77%)，臨床用量在2～15 g，與文獻報道情況基本符合，說明本研究收集的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)真實、客觀且具有一定的指導(dǎo)性。結(jié)合頻數(shù)分析結(jié)果，我院細辛入湯劑使用劑量主要分布在2～9 g，使用療程主要在3～14 d；入散劑情況未見，總體上未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。我院皮膚科為國家臨床重點?？?、中國中部(武漢)皮膚病診療服務(wù)中心，中醫(yī)師對運用中藥方劑治療皮膚疾病具有獨到的見解和豐富的診療經(jīng)驗，納入的中藥處方數(shù)據(jù)具有較好的指導(dǎo)意義。因此，在實際臨床應(yīng)用中，結(jié)合本研究結(jié)果，建議細辛單藥入散劑的劑量不超過1 g，入湯劑可適當(dāng)增加至9 g以內(nèi)，使用療程不超過14 d。亦有研究發(fā)現(xiàn)，細辛先煎或久煎，可以顯著減少毒性成分黃樟醚[17]。故可適當(dāng)延長細辛的煎煮時間，以協(xié)同起到降低毒性的作用。

頻數(shù)分析結(jié)果顯示，使用細辛的皮膚疾病中藥處方的診斷中，頻數(shù)高的證型診斷主要為寒濕證、濕熱浸淫證和脾虛濕蘊證，這一結(jié)果與細辛味辛、性溫，功效為解表散寒、祛風(fēng)止痛等相契合；同時表明，細辛在傳統(tǒng)用于風(fēng)寒感冒、多種寒痛證、鼻淵以及肺寒咳喘之外，在皮膚疾病方面亦應(yīng)用廣泛，且取得了一定的臨床療效，具有借鑒意義。寒濕證多因陽氣衰，寒凝氣滯，濕從寒化，治宜溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通絡(luò)。浸淫瘡的病機以濕熱內(nèi)蘊兼陰血虧虛多見，另外，脾虛則運化失職，水濕停滯，脾虛濕蘊，治宜健脾除濕利水。細辛芳香辛溫，可溫經(jīng)散寒，透邪外出，宣暢氣血，止痛散結(jié)，除濕生肌[18]。細辛高頻應(yīng)用于皮膚疾病如寒濕、濕熱、脾虛等證型的處方中，用藥與臨床診療辨證思路相符，同時為解表藥在皮膚疾病治療中的應(yīng)用提供了一定的參考價值。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，使用細辛的中藥處方中，細辛與桂枝、當(dāng)歸、附片、茯苓、甘草配伍的概率較高，可反映出臨床應(yīng)用細辛處方配伍的規(guī)律性，即含細辛的中藥處方中，細辛主要與解表藥、補血藥、溫陽藥、利水滲濕藥以及補氣藥配伍應(yīng)用，與主要性味為辛、溫、平或甘、淡類，歸心、肺、脾胃經(jīng)的中藥聯(lián)合應(yīng)用，可起到增效減毒的作用。我院皮膚科使用細辛的處方中，以細辛、桂枝及當(dāng)歸，細辛、桂枝及附片配伍應(yīng)用較多。細辛、桂枝、當(dāng)歸為經(jīng)典方劑當(dāng)歸四逆湯中的藥物組成，三藥均為辛溫類藥物，藥性相投，細辛溫經(jīng)散寒，助桂枝通利血脈，相須配伍可協(xié)同增效，同時當(dāng)歸養(yǎng)血和血，可制約細辛的溫燥之性；細辛、桂枝、附片均為溫?zé)嵝运幬铮幮韵嗤?，主要針對寒邪所致疾病，細辛既能祛風(fēng)散寒，又可鼓動腎中真陽之氣，協(xié)附片溫腎助陽，加桂枝溫通血脈，三藥相輔相成。

皮膚疾病與脾肺關(guān)系密切，如寒濕困脾、肺氣不宣、脾濕不運等，從脾、肺出發(fā)，可溫陽、滲濕、宣發(fā)、透疹。細辛解表散寒、透疹，使水濕毒邪排出，配伍茯苓，淡滲利濕，利于體內(nèi)水濕濁氣由小便而走，兩藥結(jié)合化濕濁、透疹毒；細辛配伍甘草、炙甘草等補氣藥，益氣扶正，補散兼施，可制細辛的毒性，增強療效。綜合分析，本研究結(jié)果提示，在臨床配伍應(yīng)用中，建議細辛與桂枝、當(dāng)歸、附片聯(lián)合應(yīng)用可增強扶正效果，細辛與茯苓聯(lián)合應(yīng)用利于祛邪，用于減輕毒性則與甘草聯(lián)合應(yīng)用。該建議對于細辛在臨床上用于治療皮膚疾病具有指導(dǎo)意義，而且對于其他疾病的治療亦有借鑒價值。合理的配伍，在減毒增效的同時可擴大治療范圍，而且可能具有協(xié)同增效之功[19]。因此，還需在臨床實踐中不斷總結(jié)，進行更深入的研究。

總之，本研究以含有細辛的皮膚疾病中藥處方為研究對象，對細辛超劑量使用情況、含細辛中藥處方的用藥特征和規(guī)律等進行統(tǒng)計分析，為細辛的合理配伍及安全劑量范圍提供了數(shù)據(jù)支持。本研究統(tǒng)計分析結(jié)果可為臨床上治療皮膚疾病提供一定的參考，同時也可參考用于其他類型疾病的治療，為細辛的臨床合理應(yīng)用提供了依據(jù)，有利于促進臨床安全用藥。但本研究所收集的數(shù)據(jù)源于真實世界，來自同一家醫(yī)療機構(gòu)，受醫(yī)院?？圃O(shè)置、醫(yī)師用藥習(xí)慣等多方面影響，具有一定的局限性，無法代表整體用藥情況。后續(xù)可在本研究的基礎(chǔ)上，納入多家醫(yī)療機構(gòu)用藥數(shù)據(jù)進行更深入的探索與研究，將對細辛的臨床合理應(yīng)用更具有指導(dǎo)意義。