何涯含，冷衍恩，周 璽，馮先虎，李 虹，侯 益#

(1.四川省中江縣人民醫(yī)院皮膚科，四川 德陽618100； 2.四川省中江縣人民醫(yī)院藥劑科，四川 德陽 618100； 3.南充市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川 南充637000; 4.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610000)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)的臨床特征為皮膚干燥、劇烈瘙癢，是一種典型的慢性炎癥性皮膚疾病[1-3]。AD全球成人患病率為1%～20%，其中中重度患者約占20%，近年來，我國AD的發(fā)病率為7.8%，相比于以往的研究有所升高[4]。雖然AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但較多研究發(fā)現(xiàn)其與免疫失調(diào)、表皮屏障功能障礙和皮膚微生物菌群生態(tài)失調(diào)有著密切的聯(lián)系[5-6]。目前，各國指南均推薦在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，采取局部外用藥物治療、物理措施治療和全身性系統(tǒng)治療的階梯方式[7]。但其病情仍容易復(fù)發(fā)。度普利尤單抗是一種靶向白細(xì)胞介素4Rα(IL-4Rα)的單克隆抗體，通過選擇性結(jié)合白細(xì)胞介素4(IL-4)和白細(xì)胞介素13(IL-13)的共同受體的α亞單位，影響輔助型T細(xì)胞2(Th2)炎癥軸的調(diào)控[8-10]。該藥于2020年6月獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人AD[11]。本研究對國內(nèi)外發(fā)表的度普利尤單抗治療AD的有效性和安全性的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：英文或中文的度普利尤單抗治療中重度AD的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象：確診為中度或重度AD，病程至少為6個月，濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)評分≥12分，體表受累面積(BSA)≥10%，特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度積分(SCORAD)評分≥20分，研究者整體評估(IGA)評分≥3分，瘙癢指數(shù)(NRS)評分≥6分，年齡≥18歲；種族和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者給予度普利尤單抗，劑量為度普利尤單抗300 mg、1周1次，或300 mg、2周1次；對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：EASI評分較基線下降≥75%的患者比例(EASI75)；EASI評分較基線下降≥50%的患者比例(EASI50)；IGA評分為0或1分(清除/幾乎清除)(IGA0/1)的患者比例；NRS評分較基線下降≥3分(NRS≥3)的患者比例；SCORAD評分較基線下降的百分比；患者全面嚴(yán)重程度(GISS)評分較基線下降的百分比；患者的濕疹測量(POEM)評分較基線下降的百分比；特應(yīng)性皮炎體表面積的百分比(BSA)較基線下降的百分比；總不良反應(yīng)發(fā)生率；因不良反應(yīng)退出率；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；注射部位反應(yīng)發(fā)生率；上呼吸道感染發(fā)生率；鼻咽炎發(fā)生率；頭痛發(fā)生率；口腔皰疹發(fā)生率；皮膚過敏發(fā)生率等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT、交叉試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、自身對照試驗(yàn)、開放性研究以及綜合類文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。檢索時限均為建庫起至2022年6月。中英文檢索詞包括“Dupilumab” “Dupixent” “REGN668” “SAR231893” “Atopic Dermatitis”“度普利尤單抗”“達(dá)必妥”和“特應(yīng)性皮炎”。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

本研究由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選納入，如遇分歧，則通過討論并由第3名研究者裁決。提取的資料包括作者、發(fā)表年份、兩組患者的基線情況(病例數(shù)、年齡、性別)、干預(yù)措施、隨訪時間和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入的文獻(xiàn)從以下方面進(jìn)行質(zhì)量評價：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對受試者和干預(yù)提供者施盲、對結(jié)局評估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告以及其他偏倚[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，同時結(jié)合I2進(jìn)行判斷，若各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在所有文獻(xiàn)庫中初步篩選出文獻(xiàn)1 368篇，利用EndNote X9軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)411篇，經(jīng)過復(fù)篩最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究共10項(xiàng)(來自8篇文獻(xiàn)[13-20])，共3 383例患者，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1；納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

本研究納入的10項(xiàng)研究[13-20]均為雙盲的RCT，所有研究描述了隨機(jī)序列生成的具體方案、分配隱藏的具體方案以及退出/失訪情況，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 EASI75：10項(xiàng)研究[13-20](共3 372例患者)報(bào)告了EASI75。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，I2=48%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的EASI75顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.01，95%CI=2.62～3.46，P<0.000 01)；根據(jù)給藥頻次進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組(RR=2.91，95%CI=2.38～3.55，P<0.000 01)和300 mg、2周1次亞組(RR=3.16，95%CI=2.56～3.89，P<0.000 01)患者的EASI75與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。5項(xiàng)研究[14,16-18]報(bào)告了度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與300 mg、2周1次亞組患者治療后的EASI75，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的EASI75比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01，95%CI=0.93～1.10，P=0.81)，見圖5。

圖4 兩組患者EASI75比較的Meta分析森林圖

圖5 度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與300 mg、2周1次亞組患者EASI75比較的Meta分析森林圖

2.3.2 EASI50：9項(xiàng)研究[13,15-20](共2 643例患者)均報(bào)告了EASI50。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=27%)采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的EASI50顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.43，95%CI=2.24～2.64，P<0.000 01)；根據(jù)給藥頻次進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組(RR=2.32，95%CI=2.09～2.59，P<0.000 01)和度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組(RR=2.58，95%CI=2.27～2.93，P<0.000 01)患者的EASI50與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。4項(xiàng)研究[16-18]報(bào)告了度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的EASI50，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.31，I2=16%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的EASI50比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.95，95%CI=0.88～1.02，P=0.14)，見圖7。

圖6 兩組患者EASI50比較的Meta分析森林圖

圖7 度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與300 mg、2周1次亞組患者EASI50比較的Meta分析森林圖

2.3.3 其他結(jié)局指標(biāo)：在SCORAD評分較基線下降的百分比等6項(xiàng)有效性指標(biāo)療效方面，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組和度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見表2。

表2 兩組患者其余有效性結(jié)局指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果

2.3.4 安全性指標(biāo)：(1)總不良反應(yīng)發(fā)生率。9項(xiàng)研究[13-19](共3 212例患者)報(bào)告了總不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.31，I2=13%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組與對照組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00，95%CI=0.97～1.04，P=0.90)；根據(jù)給藥頻次進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組(RR=0.99，95%CI=0.95～1.04，P=0.79)和度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組(RR=1.02，95%CI=0.96～1.08，P=0.59)患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。5項(xiàng)研究[14,16-18]報(bào)告了度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的總不良發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.97，95%CI=0.92～1.03，P=0.39)，見圖9。(2)其他安全性指標(biāo)。研究組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率和皮膚過敏發(fā)生率顯著低于對照組，頭痛發(fā)生率、注射部位反應(yīng)發(fā)生率和口腔皰疹發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組與對照組患者其余安全性指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與300 mg、2周1次亞組患者在各安全性指標(biāo)方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者其余安全性指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果

圖8 兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖9 度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與300 mg、2周1次亞組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

通過漏斗圖對EASI50進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果顯示，散點(diǎn)圖呈現(xiàn)對稱性分布，表明所納入的研究不存在發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 EASI50的漏斗圖

3 討論

IL-4/IL-13細(xì)胞通路在AD免疫應(yīng)答的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[6]。Th2細(xì)胞的過度活化和增殖促進(jìn)了IL-4和IL-13的分泌,激活下游相關(guān)炎癥細(xì)胞因子，從而影響角質(zhì)細(xì)胞分化、抑制皮膚屏障蛋白和抗微生物肽的產(chǎn)生，導(dǎo)致皮膚瘙癢等癥狀。度普利尤單抗是一種靶向IL-4Rα的新型單克隆抗體，其能夠阻斷Th2細(xì)胞的IL-4/IL-13細(xì)胞通路，避免Th2細(xì)胞的過度激活[8-10]。

本研究對度普利尤單抗治療成人中重度AD的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。EASI75、EASI50等8項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的分析結(jié)果表明，度普利尤單抗300 mg、1周1次和300 mg、2周1次的有效性均顯著優(yōu)于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。亞組分析結(jié)果顯示，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的所有有效性結(jié)局指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Blauvelt等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)52周的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，度普利尤單抗的各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于安慰劑，進(jìn)一步證明了度普利尤單抗的療效。

安全性方面，通過對總不良反應(yīng)發(fā)生率等9項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率和皮膚過敏發(fā)生率明顯低于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明度普利尤單抗在患者出現(xiàn)過敏的不良反應(yīng)方面優(yōu)于安慰劑，這可能是由于度普利尤單抗抑制了Th2的過度激活。但是，在注射部位反應(yīng)發(fā)生率、頭痛發(fā)生率和口腔皰疹發(fā)生率方面，度普利尤單抗均高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示臨床用藥過程中應(yīng)注意該類不良反應(yīng)的發(fā)生。亞組分析結(jié)果顯示，度普利尤單抗300 mg、1周1次亞組與度普利尤單抗300 mg、2周1次亞組患者的安全性指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)合療效和安全性，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的度普利尤單抗的臨床給藥方案為皮下注射，首次600 mg，之后每間隔1周給藥300 mg[11]。

本研究共納入了8篇RCT文獻(xiàn)，質(zhì)量均較高，所得到的Meta分析結(jié)果可靠性較高。與之前的Meta分析相比[21-22]，本研究納入了更多高質(zhì)量以及國內(nèi)外最新的RCT研究，新增了SCORAD評分、GISS評分和POEM評分等有效性指標(biāo)，對給藥方式進(jìn)行了亞組分析，并對呼吸道感染、注射部位反應(yīng)等具體的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。但本研究仍然存在不足：(1)納入的研究較少，未與陽性藥物進(jìn)行比較，僅納入了安慰劑的比較，尚需設(shè)計(jì)并分析更多的有關(guān)陽性藥物的臨床對照試驗(yàn)；(2)僅選擇了18歲以上的成年人作為研究人群，沒有納入針對兒童或青少年的RCT研究，數(shù)據(jù)缺乏一定的完整性。

綜上所述，度普利尤單抗在治療成人中重度AD方面的效果優(yōu)于安慰劑，不良反應(yīng)輕微，患者可耐受。