王 哲， 張 志， 李孝建， 劉昌玲

1 病例介紹

患者，女，56歲，2020年9月19日收治于暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院燒傷整形外科，既往確診“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)”25年余，長(zhǎng)期規(guī)律服用“黃藤片0.2 g，3次/d”，病情控制不佳。2015年，患者雙小腿脛前區(qū)中下段皮膚無明顯誘因出現(xiàn)紅腫、瘙癢，搔抓后皮膚破潰不能自愈，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染、創(chuàng)面換藥等處理后創(chuàng)面暫時(shí)好轉(zhuǎn)。該部位皮膚反復(fù)破潰，多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予換藥、抗感染等處理后創(chuàng)面可好轉(zhuǎn)。2020年，患者雙小腿皮膚再次破潰，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院換藥治療后效果不佳，創(chuàng)面擴(kuò)大并伴有紅、腫、熱、痛及異味，轉(zhuǎn)診至暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院。入院時(shí)體溫36.3 ℃，呼吸27次/min，心率103次/min，血壓85/55 mmHg。貧血貌，結(jié)膜、口唇及手指甲床蒼白，神志淡漠，精神萎靡，體型消瘦，身高162 cm，體重40 kg，四肢乏力(肌力Ⅱ級(jí))，車床入院，雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)天鵝頸畸形，雙足趾關(guān)節(jié)呈紐扣畸形。創(chuàng)面位于雙小腿脛前區(qū)中下段，左側(cè)約15 cm×4 cm，右側(cè)約24 cm×6 cm，表面有大面積暗紅色干痂覆蓋，痂下有膿性分泌物(黃白色)，異味明顯。部分基底為蒼白水腫肉芽組織，易滲血，創(chuàng)緣稍有紅腫，皮溫較周圍升高，創(chuàng)周皮膚有不同程度的色素沉著。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞0.89×109個(gè)/L，紅細(xì)胞2.03×1012個(gè)/L，血小板48×109個(gè)/L，血紅蛋白49 g/L，平均血紅蛋白量21.5 pg，平均紅細(xì)胞體積76.6 fl?？规溓蚓苎亍癘”試驗(yàn)868.0 IU/ml，類風(fēng)濕因子3 520.0 IU/ml，C反應(yīng)蛋白243.7 mg/L，白介素-6 97.35 pg/ml，降鈣素原3.1 ng/ml，白蛋白12.1 g/L，前白蛋白15 mg/L。凝血酶原時(shí)間22.4 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.97，活化部分凝血活酶時(shí)間65.7 s。創(chuàng)面微生物培養(yǎng)提示：(1)類香味菌屬；(2)紋帶棒狀桿菌(藥敏提示兩者對(duì)大多數(shù)抗生素敏感)。入院診斷：(1)雙小腿慢性潰瘍伴感染；(2)高活動(dòng)度RA；(3)全血細(xì)胞減少癥；(4)低白蛋白血癥；(5)重度營(yíng)養(yǎng)不良。入院后創(chuàng)面予以清除痂殼及痂下膿液、壞死組織，每日用3%過氧化氫、0.5%碘伏及生理鹽水局部沖洗并以磺胺嘧啶銀霜?jiǎng)└采w后包扎。入院第3、6天各輸注紅細(xì)胞2 U，第3、5、8天各輸注血小板1 U，創(chuàng)面修復(fù)欠佳并有出血傾向，實(shí)驗(yàn)室檢查提示活化部分凝血活酶時(shí)間(60 s以上)仍然明顯延長(zhǎng)。調(diào)整治療方案：(1)抗感染方案維持使用藥敏試驗(yàn)敏感抗生素。創(chuàng)面使用持續(xù)負(fù)壓封閉引流(負(fù)壓值為-0.04～-0.02 MPa，遞減式調(diào)整負(fù)壓在保證引流的同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn))，同時(shí)予生理鹽水500 ml/d沖洗。(2)患者高活動(dòng)度RA提示自身免疫功能異常，其關(guān)節(jié)外的侵犯阻礙創(chuàng)面的修復(fù)，加用免疫抑制劑羥氯喹0.1 g，口服，3次/d。(3)長(zhǎng)期疾病狀態(tài)致患者全身情況差，胃腸道吸收功能低下，圍術(shù)期予以稀釋腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液。(4)予重組人促紅素注射液10 000 IU，隔日1次，并輸注紅細(xì)胞以糾正貧血。予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液150 μg/L，1次/d刺激白細(xì)胞生成。予重組人白介素-11注射劑1.5 mg，1次/d，并輸注血小板以糾正低血小板血癥。更改治療方案后創(chuàng)面感染減輕，表面生成新鮮肉芽組織。入院第20天，出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染，予以抗病毒治療，并繼續(xù)免疫治療，抗病毒治療1周后帶狀皰疹病毒感染得到控制。入院第33天術(shù)前評(píng)估，共輸注紅細(xì)胞7 U，血小板4 U，重組人促紅素注射液共10 000 IU×15次，重組白介素-11注射劑共1.5 mg×22次，重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液共150 μg/L×23次，全身情況明顯改善：白細(xì)胞6.41×109個(gè)/L，紅細(xì)胞3.27×1012個(gè)/L，血小板131×109個(gè)/L，血紅蛋白83 g/L，C反應(yīng)蛋白62.2 mg/L，白介素-6 72.75 pg/ml，降鈣素原0.9 ng/ml，白蛋白27.1 g/L，凝血酶原時(shí)間14.9 s，凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.29，活化部分凝血活酶時(shí)間55.8 s。予以氣管插管麻醉下行雙小腿清創(chuàng)+刃厚皮片移植術(shù)+頭部取皮術(shù)。術(shù)后予以術(shù)區(qū)隔日換藥。繼續(xù)使用細(xì)胞刺激藥物糾正全血細(xì)胞減少，維持使用免疫治療，入院第43天創(chuàng)面封閉。創(chuàng)面變化見圖1～3。

?入院時(shí)創(chuàng)面右側(cè)觀；?入院時(shí)創(chuàng)面左側(cè)觀

?術(shù)前右小腿創(chuàng)面；?術(shù)前左小腿創(chuàng)面

?術(shù)后第4天創(chuàng)面；?入院第43天創(chuàng)面封閉，出院

2 討論

2.1RA是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病。根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，RA在世界范圍內(nèi)發(fā)病率為0.5%～1%，中國(guó)RA發(fā)病率為0.42%，總患病人數(shù)約60萬人[1-2]。RA長(zhǎng)期活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)外損害，常見的關(guān)節(jié)外并發(fā)癥包括心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害。其中類風(fēng)濕血管炎作為其最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，常見的臨床表現(xiàn)是皮膚損害，表現(xiàn)形式為紫癜、潰瘍、壞疽等[1-3]。有研究表明，T細(xì)胞代謝異常在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用，T細(xì)胞的活躍與全血細(xì)胞減少癥(pancytopenia，PCP)的發(fā)生密切相關(guān)[4-6]。Larouche等[7]發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在急性創(chuàng)面的修復(fù)中起著聚集巨噬細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)作用。但在慢性創(chuàng)面中，巨噬細(xì)胞早已聚集，成為主要的免疫細(xì)胞，同時(shí)巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面修復(fù)中起主要作用，所以T細(xì)胞的減少或活性降低并不影響慢性創(chuàng)面的修復(fù)率。本例以抑制T細(xì)胞的活性改善造血功能，緩解PCP，解決創(chuàng)面凝血、炎癥和修復(fù)等修復(fù)進(jìn)程中的阻礙，啟動(dòng)修復(fù)。糾正基礎(chǔ)疾病才能改善創(chuàng)面情況，達(dá)到封閉創(chuàng)面的預(yù)期[8]。

2.2PCP是一種病理綜合征，指外周血象中不同類型的細(xì)胞系數(shù)量低于正常范圍的病理狀態(tài)。肝腎功能異常、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及藥物損害等都可能導(dǎo)致PCP。而創(chuàng)面的修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜有序的過程，分為凝血、炎癥、增殖和重塑4個(gè)階段，其中任一階段的停滯或缺失都會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面修復(fù)受阻形成慢性創(chuàng)面。在修復(fù)過程中，血細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子(生長(zhǎng)因子、趨化因子、炎癥因子等)起著主導(dǎo)、調(diào)控的作用[9-10]。

2.3本例潰瘍形成原因的鑒別：(1)患者創(chuàng)面感染嚴(yán)重，但創(chuàng)面微生物為非強(qiáng)毒力致病菌，且感染控制后仍愈合不良提示感染非主要病因；(2)檢驗(yàn)結(jié)果支持高活動(dòng)度RA診斷。自身免疫因素為潰瘍的主要病因。對(duì)全血細(xì)胞減少原因的鑒別：(1)患者有長(zhǎng)期RA疾病史；(2)現(xiàn)有檢驗(yàn)結(jié)果不支持再生障礙性貧血。全血細(xì)胞減少系RA導(dǎo)致。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有助于PCP的診斷，但患者處于疾病高活動(dòng)期，存在創(chuàng)面修復(fù)障礙，而骨髓穿刺作為有創(chuàng)操作，極有可能造成新的難愈創(chuàng)面及感染。目前臨床證據(jù)支持當(dāng)前診斷，評(píng)估操作的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于診斷的益處，所以在本例治療過程中未予骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。

2.4結(jié)合本病例存在高活動(dòng)度RA、PCP、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、全身情況差，皮膚反復(fù)破潰合并感染、創(chuàng)面愈合困難等特點(diǎn)，筆者認(rèn)為：(1)患者全血細(xì)胞減少，創(chuàng)面的修復(fù)進(jìn)程無法啟動(dòng)，病情穩(wěn)定時(shí)予以重組人促紅素注射液糾正貧血，重組人白介素-11注射劑糾正低血小板血癥，重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液刺激白細(xì)胞生成；病情變化較快時(shí)直接輸注紅細(xì)胞及血小板來糾正紅細(xì)胞、血小板的缺乏，以此改善創(chuàng)面微環(huán)境。早期全程應(yīng)用免疫抑制劑控制RA病情并緩解免疫異常對(duì)造血功能的損害同樣重要。值得一提的是，針對(duì)本例慢性創(chuàng)面，T細(xì)胞抑制劑的使用首先可以達(dá)到穩(wěn)定RA、改善PCP的作用。其次慢性創(chuàng)面中T細(xì)胞并不起主導(dǎo)作用，所以并不擔(dān)心抑制T細(xì)胞而影響創(chuàng)面中免疫細(xì)胞的主要組成以及局部炎癥因子、趨化因子的表達(dá)。(2)患者營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重不良，且對(duì)于營(yíng)養(yǎng)液耐受較差，創(chuàng)面修復(fù)無足夠的營(yíng)養(yǎng)底物支持。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)根據(jù)患者耐受情況予稀釋的能全力，促進(jìn)胃腸動(dòng)力予莫沙必利片，調(diào)節(jié)腸道菌群予雙歧桿菌三聯(lián)活菌等治療，改善患者全身營(yíng)養(yǎng)狀況。(3)手術(shù)是有效的治療方式[11]，在全身營(yíng)養(yǎng)情況好轉(zhuǎn)、感染控制、創(chuàng)面修復(fù)進(jìn)程啟動(dòng)后，進(jìn)行植皮手術(shù)封閉創(chuàng)面。

綜上所述，高活動(dòng)度RA致PCP患者并發(fā)慢性創(chuàng)面時(shí)，創(chuàng)面修復(fù)雖然困難，但通過積極有效的圍手術(shù)期管理及手術(shù)治療能達(dá)到封閉創(chuàng)面的預(yù)期，從而改善患者的預(yù)后。