王建平

（金湖縣中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 淮安 211600）

胃癌是臨床常見的消化道腫瘤，常起源于胃黏膜細(xì)胞，早期患者多無明顯癥狀，隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)上腹痛、體質(zhì)量下降，其發(fā)生率位居我國惡性腫瘤的第2位[1]。目前，晚期胃癌患者由于沒有手術(shù)指征，因此，常以化療作為臨床治療的重點。一線治療常以多種抗腫瘤藥物聯(lián)合為主，奧沙利鉑+替吉奧作為臨床常用二線化療方案，對晚期胃癌癥狀改善具有一定效果，且可一定程度上延長患者的生存期限，但隨化療周期的增加，患者的不良反應(yīng)也逐漸增多[2]。隨著近年來小分子靶向藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用，其聯(lián)合化療的優(yōu)勢凸顯，由我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在臨床應(yīng)用逐漸增多，其抑制腫瘤血管生成的機制是通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合的信號傳導(dǎo)通路，致使增殖的癌細(xì)胞受到抑制，控制病情發(fā)展[3]?；诖?，本研究將阿帕替尼用于臨床晚期胃癌的常規(guī)化療，旨在進(jìn)一步探討其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將金湖縣中醫(yī)院在2018年4月至2021年4月期間收治的64例晚期胃癌患者，以隨機數(shù)字表法分組進(jìn)行前瞻研究。對照組（32例）患者中男性17例，女性15例；年齡45～75歲，平均（63.62±3.89）歲。觀察組（32例）患者中男性19例，女性13例；年齡44～76歲，平均（62.19±4.62）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腫瘤疾病診斷與治療》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；臨床分期[5]為Ⅳ期，且預(yù)計生存時間 ＞ 3個月者；一線治療失敗的晚期胃癌患者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏史者；存在化療禁忌證者；靶灶經(jīng)過放療者等。本研究所納入患者或其家屬均已簽署知情同意書，且金湖縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)該研究。

1.2 研究方法對照組患者在化療第1天，靜脈滴注130 mg/m2注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg/支），同時于化療第1天至第14天使用替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：替加氟20 mg，吉美嘧啶5.8 mg，奧替拉西鉀19.6 mg）口服，對于＜1.25 m2的患者40 mg/次；1.25～1.5 m2的患者50 mg/次；＞1.5 m2的患者60 mg/次，所有患者均為2次/d。

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上于餐后半小時口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140105，規(guī)格：0.425 g/片）治療，0.85 g/次，1次/d。 兩組均以4周為1個療程，共治療2個療程。化療期間所有患者均進(jìn)行護(hù)肝、防止嘔吐及常規(guī)胃黏膜保護(hù)等藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)①對比兩組患者治療后的臨床療效，根據(jù)實體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評估，分為完全緩解：病灶完全消失，且消失時間超過4周；部分緩解：病灶最大徑縮小≥ 30%并能維持4周及以上；病情穩(wěn)定：病灶最大徑縮小 ＜ 30%或增大幅度≤ 20%；疾病進(jìn)展：病灶增大＞20%或有新病灶產(chǎn)生。總緩解率 = 完全緩解率+部分緩解率。②分別于治療前后采集所有患者的空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心10 min取血清，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）水平。③對比兩組患者治療前后健康調(diào)查簡表（SF-36）[7]評分，該量表包含5個維度，各維度分值均為0～100分，分?jǐn)?shù)與患者的生活質(zhì)量呈正相關(guān)。④對比兩組患者化療期間骨髓抑制、上消化道出血、肝功能受損及高血壓等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者臨床總緩解率（56.25%）較對照組（21.87%）顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較與治療前比，治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA199：糖類抗原199；TSGF：腫瘤特異性生長因子。

組別 例數(shù) CEA(ng/mL) CA199(U/mL) TSGF(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32 8.21±2.42 7.29±0.76* 41.33±4.52 27.23±0.71* 66.46±2.75 56.28±1.08*觀察組 32 8.06±2.35 5.21±1.21* 40.34±5.32 14.31±0.42* 67.53±3.46 42.46±1.32*t值 0.252 8.235 0.802 88.598 1.370 45.838 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較與治療前比，治療后兩組患者SF-36量表中各維度評分均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較(分，±s)

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 生理職能 軀體疼痛 精神健康治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32 56.54±4.32 62.34±4.57* 58.76±5.68 62.35±5.46* 52.34±4.57 68.94±6.14*觀察組 32 56.74±5.43 77.65±6.53* 58.73±5.48 79.65±4.32* 52.53±4.58 74.54±4.56*t值 0.163 10.866 0.022 14.056 0.166 4.142 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) 社會功能 總體健康治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32 54.56±4.57 68.87±5.86* 58.76±3.21 68.75±3.46*觀察組 32 54.57±4.89 77.65±4.76* 58.75±4.32 79.54±5.64*t值 0.008 6.579 0.011 9.225 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較經(jīng)比較，兩組患者骨髓抑制、上消化道出血、肝功能受損及高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

目前，胃癌的發(fā)病率與病死率仍居于我國各種惡性腫瘤之前列，由于其臨床表現(xiàn)的特殊性，多數(shù)患者早期癥狀不典型，且大部分患者初診時已為晚期或發(fā)生其他器官、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，從而錯失最佳手術(shù)機會，主要治療只能依靠化療。奧沙利鉑作為第3類鉑類抗癌藥，主要通過抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮抗腫瘤效果；而替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀3種成分組成，具有生物利用率高的優(yōu)勢，口服后進(jìn)入血液，可維持較長時間和較高的血藥濃度，從而提高抗癌效果[8]。

阿帕替尼可高度選擇性地競爭細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的腺苷三磷酸，對腫瘤組織血管的再生產(chǎn)生抑制，進(jìn)而阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移；同時，其還可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境來增強療效，且可通過抑制P- 糖蛋白、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G超家族成員2抗體介導(dǎo)的外排泵作用，從而逆轉(zhuǎn)多種耐藥的實體瘤細(xì)胞[9]。目前，針對該藥物，有研究將其用于晚期胃癌患者的臨床二線化療治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用阿帕替尼后可提高其臨床療效，延長患者的生存期限[10]。而在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2個周期的治療，觀察組患者臨床總緩解率較對照組顯著升高，從而說明阿帕替尼聯(lián)合化療對晚期胃癌患者的有效性與可行性。

腫瘤血管生成受多種血管生成因子誘導(dǎo)，當(dāng)血管內(nèi)皮生長因子與其受體2結(jié)合后，可發(fā)生自動磷酸化，激活下游信號通路，引發(fā)級聯(lián)信號反應(yīng)，而這些反應(yīng)又可刺激內(nèi)皮細(xì)胞大量分裂繁殖，形成毛細(xì)血管，增加毛細(xì)血管通透性。CEA是一種存在于消化道系統(tǒng)的特異性糖蛋白抗原，屬于常見的一種腫瘤標(biāo)志物，對惡性腫瘤的診斷、監(jiān)測及療效評價具有重要價值；CA199在血清中以黏蛋白形式存在，與消化道腫瘤關(guān)系密切；TSGF可在胃癌形成早期測出，通過對促血管生成因子分泌、腫瘤血管生成產(chǎn)生刺激，促進(jìn)腫瘤血管增生[11]。本研究中，治療后觀察組患者各項腫瘤標(biāo)志物水平均較對照組顯著降低，說明加用阿帕替尼可增強抗腫瘤效果，從而抑制血清CEA、CA199、TSGF水平的釋放。血管的持續(xù)生成是腫瘤生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的重要條件，血管內(nèi)皮生長因子是控制血管生成的主要因素，而阿帕替尼作為口服小分子抗血管生成藥物，能特異性抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷下游信號的傳導(dǎo)，從而對腫瘤新生血管的生成產(chǎn)生抑制作用，阻斷對腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，本研究治療后觀察組患者生活質(zhì)量評分較對照組顯著升高，且兩組患者各項不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明加用阿帕替尼治療晚期胃癌，不會增加患者臨床治療的不良反應(yīng)，更有利于生活質(zhì)量的提升。這可能是與阿帕替尼在體內(nèi)代謝速度快有關(guān)，有研究對其代謝速度進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，小部分通過尿液形式排出體外，大部分通過腸道排出體外，且在用藥4 d后體內(nèi)藥物僅殘余23.3%，故不會增加對肝功能的損害[12]。

綜上，晚期胃癌患者采取阿帕替尼聯(lián)合化療方式治療，可在不增加不良反應(yīng)的前提下，有效增強抗腫瘤效果，抑制血清CEA、CA199、TSGF水平的釋放，從而提升療效，改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床的大力推廣。