編委推薦

Nature | 破解靈長類脊髓衰老之謎

脊髓作為連接大腦和周圍神經(jīng)的重要橋梁，支配著全身各種運動功能，其中運動神經(jīng)元是脊髓中對衰老最為敏感的關鍵細胞類群，脊髓的老化可能導致多器官系統(tǒng)功能障礙，然而脊髓衰老的標志物及背后分子機制并不清楚。中國科學院動物研究所劉光慧課題組、中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組和中國科學院動物研究所曲靜課題組合作研究發(fā)現(xiàn)一群全新的在年老的靈長類動物脊髓中特異存在的幾丁質酶CHIT1陽性小膠質細胞亞型，并將其命名為新型小膠質細胞(AIMoN-CPM)(2023年10月31日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-023- 06783-1)。CHIT1的含量高低可以作為度量靈長類脊髓衰老程度的體液標志物，而AIMoN-CPM細胞亞型可以通過旁分泌CHIT1蛋白激活運動神經(jīng)元中的SMAD信號，進而驅動運動神經(jīng)元的衰老。AIMoN-CPM和CHIT1的發(fā)現(xiàn)為理解脊髓衰老及老年群體多種慢性病共存開辟了新的研究領域，展示了以AIMoN-CPM和CHIT1為靶標延緩人類脊髓衰老的美好前景?！鐾扑]人：王曉萍，于黎

Nature | 糖核苷酸代謝治療腫瘤新靶點

2023年10月25日，美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院Dohoon Kim教授團隊在國際頂級期刊上在線發(fā)表了題為“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells”的文章，該項研究報告了一項新的癌癥治療方法，即通過靶向腫瘤細胞代謝途徑更有效的殺死癌細胞(doi:10. 1038/s41586-023-06676-3)。腫瘤細胞會大量合成具有細胞毒性的代謝產(chǎn)物UDPGA，同時腫瘤細胞內(nèi)高表達一種UXS1代謝酶，這種代謝酶可以將UDPGA轉化為UDP木糖，避免毒性物質UDPGA積累。研究結果顯示，UDPGA的過量積累會破壞高爾基體功能，導致EGFR (表皮生長因子受體)失活。在UGDH高表達的腫瘤細胞中，敲除UXS1能夠顯著抑制腫瘤生長并延長生存期，而在健康細胞中，敲除UXS1對其無損傷，這表示可以通過阻止腫瘤細胞表達UXS1，使癌細胞高度表達毒性物質而死，這為高UGDH表達的癌癥亞群和化療耐藥癌細胞的治療提供了一個潛在新靶點。■推薦人：孫棲鳳，陽小飛

Cell Host & Microbe | 結核菌通過抑制宿主DNA修復來促進其在細胞內(nèi)存活

結核病(tuberculosis，TB)是由結核分枝桿菌(，Mtb)引起的通過氣溶膠傳播的重大傳染病。先天免疫是宿主抵抗Mtb的第一道防線，肺泡巨噬細胞可以通過吞噬、各種細胞因子的表達、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的誘導、細胞凋亡等一系列機制清除細胞內(nèi)Mtb。然而，Mtb可以通過進化毒力因子來逃避或抑制宿主的殺菌機制，從而實現(xiàn)細胞內(nèi)感染和有效存活。Mtb誘導巨噬細胞形成脂滴，為胞內(nèi)結核菌提供營養(yǎng)，但其具體的分子機制尚不清楚。2023年10月16日，同濟大學醫(yī)學院、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院戈寶學教授團隊在雜志上發(fā)表了題為“suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival”的研究論文(doi: 10.1016/j.chom.2023.09.010)。在該研究中，作者通過多種研究方法發(fā)現(xiàn)Mtb通過其尿素酶(urease C，UreC)分泌蛋白與宿主RuvB-like protein 2 (RUVBL2)相互作用，阻礙RUVBL1–RUVBL2– RAD51 DNA修復復合物的形成，從而顯著抑制宿主DNA的修復過程。該研究首次發(fā)現(xiàn)宿主DNA修復途徑的抑制會誘導巨噬細胞產(chǎn)生微核，從而激活cGAS/STING通路并誘導干擾素-β(IFN-β)的產(chǎn)生。UreC介導的IFN-β通路激活會進一步誘導清道夫受體Scavenger receptor-A1 (SR-A1)的表達，從而促進脂滴的形成和Mtb的存活。綜上所述，該研究揭示了結核菌免疫逃逸的新機制，為開發(fā)新型有效的抗結核藥物和疫苗提供了新的潛在的靶點?！鐾扑]人：馬萬里，張?zhí)煊?/p>

Cell Metabolism | 巨噬細胞的代謝支持維持結腸上皮穩(wěn)態(tài)

腸上皮細胞通過腸隱窩細胞的增殖來保持快速更新，這對維持腸道屏障完整性和功能，抵御微生物入侵，預防炎癥性腸病和結腸癌等疾病至關重要。腸上皮細胞的再生受到腸道微環(huán)境的精細調(diào)控。當上皮細胞自我更新出現(xiàn)紊亂、腸道菌群失調(diào)或免疫功能受損時，會導致炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。巨噬細胞具有極強的可塑性，除常規(guī)的吞噬能力，它作為“代謝工廠”影響周圍細胞的增殖，在腸道抵御微生物侵擾中的潛在作用受到關注。近日，來自奧地利維也納醫(yī)科大學的研究者們在雜志上發(fā)表了題為“Metabolic support by macropha-ges sustains colonic epithelial homeostasis”的文章(2023年10月6日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cmet.2023. 09.010)。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠結腸巨噬細胞與上皮隱窩細胞直接相鄰。巨噬細胞通過mTORC1依賴途徑誘導多胺合成和釋放，被腸道上皮細胞攝取，進而通過代謝重編程影響其增殖和防御功能。通過構建髓系細胞特異性Tsc2 (mTORC1信號的負向調(diào)控分子)敲除小鼠模型，作者發(fā)現(xiàn)Tsc2缺失介導的mTORC1 激活引起上皮隱窩細胞固有層巨噬細胞增加，伴隨多胺調(diào)節(jié)基因的富集增多，上皮隱窩細胞增殖增加，從而改善腸炎引起腸上皮損傷和屏障功能紊亂。該工作揭示了巨噬細胞在應激情況下結腸上皮細胞的增殖更新過程中的能量支持功能，為炎癥相關腸道疾病的的治療提供了新思路?！鐾扑]人：周燕萍，孟卓賢

Cell | 由具有免疫特性的間質細胞調(diào)控的早期妊娠的時空洞察

成功的懷孕需要精確地構建和維持子宮微環(huán)境。在胚胎著床后，子宮內(nèi)膜間質細胞開始轉變?yōu)橥懩らg質細胞，這個過程旨在為胚胎發(fā)育提供營養(yǎng)，保護胚胎免受免疫攻擊，并促進早期母胚血管的形成。若此過程異常，可能引發(fā)子癇前期、胎盤發(fā)育異常及流產(chǎn)。因此，深入理解蛻膜化過程的細胞和分子特征以及細胞間的交流是至關重要的。但由于早期妊娠階段蛻膜組織的結構復雜，蛻膜化過程瞬間且多變，加上在人類中研究蛻膜化過程存在倫理問題，這對人們理解蛻膜化的詳細分子機制提出了挑戰(zhàn)。2023年9月11日，北京大學杜鵬課題組在發(fā)表了題為“Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells”研究論文(doi: 10.1016/j.cell.2023.08.020)，利用單細胞轉錄組測序和scStereo-seq空間轉錄組技術，首次揭示了小鼠蛻膜化階段細胞的高分辨率時空圖譜。該研究精確地將此階段的內(nèi)膜劃分為8個功能性蛻膜中心(functional decidual hubs)，并詳細闡述了這些中心的細胞構成和分子特征。該研究還構建了蛻膜間質細胞的分化軌跡和轉錄因子調(diào)控網(wǎng)絡，明確了不同間質細胞的功能。值得關注的是，該研究首次發(fā)現(xiàn)了一種具有間質、免疫細胞特性的蛻膜間質細胞亞型(immune-featured decidual stromal cells，iDSC)，并揭示了其在調(diào)控免疫細胞招募中心和血管生成中心的形成中起重要作用。進一步通過復發(fā)性流產(chǎn)的小鼠模型，該研究證明了iDSC與其他細胞的交流異常以及錯誤的空間定位，導致功能性蛻膜中心構建失敗，胚胎發(fā)育遲緩，最終流產(chǎn)。該研究首次構建了小鼠早期妊娠子宮內(nèi)膜的高精度時空圖譜，為人們理解蛻膜化過程、免疫細胞招募和血管形成提供了新的見解和重要的數(shù)據(jù)基礎。此外，該研究發(fā)現(xiàn)了iDSC在調(diào)節(jié)蛻膜中心的作用，這對臨床研究復發(fā)性流產(chǎn)具有重要的理論指導意義。■推薦人：王海全，李朝軍

Cell | 串聯(lián)重復變異導致疾病風險提高

可變數(shù)目串聯(lián)重復(VNTR)是一種由數(shù)個重復單元排列而成的區(qū)域，其單元數(shù)目在人類群體中呈現(xiàn)多態(tài)性。VNTR通過長度變化影響周圍基因的表達等過程；但由于長度多態(tài)性難以被SNP芯片或二代短讀長測序解析，全基因組關聯(lián)研究(GWAS)傳統(tǒng)上并未考慮VNTR變異。2023年8月17日，美國布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的Ronen E. Mukamel等在雜志發(fā)表了題為“Repeat polymor-phisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer”(doi: 10.1016/j.cell.2023.07.002)的研究論文。此前，他們開發(fā)了一種基于全外顯子二代測序數(shù)據(jù)估算VNTR長度的方法(, 2021；doi: 10.1126/science.abg8289)，確定了一些VNTR變異與人類表型的關聯(lián)性，包括身高、頭發(fā)形態(tài)等。而今，他們基于測序深度和突變的單倍型連鎖信息提升了VNTR基因型估計方法，對英國生物庫UK Biobank和GTEx數(shù)據(jù)庫中的大量全基因組二代測序數(shù)據(jù)進行了分析。通過對近萬個VNTR位點分型，他們發(fā)現(xiàn)了許多影響人類復雜性狀和基因表達的非編碼區(qū)VNTR。其中，基因內(nèi)含子內(nèi)的 VNTR擴張與青光眼關聯(lián)性最強，而基因下游的VNTR擴張可將結直腸癌風險提升2倍。針對VNTR這種難以研究的遺傳變異，該團隊的系列工作不僅成功地開發(fā)了分析方法，深化了對基因組復雜性的理解，也為疾病的診斷和治療提供了新的線索。■推薦人：譚生軍，張勇