胡萌，田廣?。ㄖ笇?dǎo)：張均倡）

（1.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院肝病科，廣東珠海519015；2.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳 518000）

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用而形成的彌漫性肝損害。肝硬化是導(dǎo)致肝癌、肝移植等終末期肝病的重要危險因素，臨床主要表現(xiàn)為肝功能障礙和門脈高壓癥。從肝纖維化到肝硬化是連續(xù)動態(tài)發(fā)展的過程，精準(zhǔn)的組織病理學(xué)和臨床分期對明確肝硬化嚴重程度、監(jiān)測療效、評估預(yù)后具有至關(guān)重要的作用。中醫(yī)藥在抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)早期肝硬化方面的獨特功效越來越受到重視，其中經(jīng)方辨治肝硬化的臨床療效確切，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，結(jié)合有效的病因治療能顯著改善患者預(yù)后。

張均倡教授為廣東省名中醫(yī)、博士研究生導(dǎo)師，致力于慢性肝病的臨床診療與研究工作30余載，尤其在肝硬化領(lǐng)域，研究頗深。張均倡教授創(chuàng)新性地提出臨床前代償期這個分期概念，認為臨床前代償期肝硬化患者仍屬肝功能代償期，但屬于在臨床標(biāo)準(zhǔn)能夠診斷之前的肝硬化，并提出利用狹義和廣義的逆轉(zhuǎn)概念去理解和探討肝硬化逆轉(zhuǎn)問題。張均倡教授臨床上基于“和法”運用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化，頗有驗效，現(xiàn)將其辨治肝硬化經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 肝硬化及其逆轉(zhuǎn)問題探討

“肝硬化”或“硬化”（cirrhosis）一詞于1819年由法國醫(yī)生Laennec R T H首先提出，“硬化”（cirrhosis）起源于希臘詞“kirros”，意為“黃褐色的”，最初用于肝硬化的大體形態(tài)描述，后來用于說明肝臟在慢性疾病過程中肝組織結(jié)構(gòu)破壞、肝功能障礙的鏡下表現(xiàn)[1]。1977年國際肝病病理學(xué)組織進一步將肝硬化定義為“肝彌漫性纖維化以及以正常肝組織結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＝Y(jié)節(jié)為特征的病理改變”，最終導(dǎo)致門靜脈高壓與肝功能減退，且呈慢性、進行性加重。這個概念從病理和臨床角度對肝硬化進行了描述，一直沿用至今[2-3]。

目前針對肝硬化的診斷多采用B超、肝臟硬度測定（liver stiffness measurement，LSM）、CT、磁共振成像（MRI）、磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等影像學(xué)檢查手段及無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)、模型來判定，但對早期肝硬化仍不能完全明確診斷，假陰性較多?；诟未┐袒罱M織檢查的病理半定量評分系統(tǒng)目前被認為是診斷與評價早期肝硬化及炎癥活動程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但肝纖維化不均勻性分布及閱片主觀差異常導(dǎo)致組織學(xué)評估錯誤，如應(yīng)用肝組織纖維化分期評分（Metavir）系統(tǒng)評估肝臟纖維化的分期診斷（S3和S4）可誤差1～2期，至少差異1期者為33%[4]。Schneider A R、Poniachik J等[5-6]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)提示有明顯肝硬化表現(xiàn)者（如小結(jié)節(jié)、大結(jié)節(jié)、大小結(jié)節(jié)混合），僅68%活檢標(biāo)本顯示有肝硬化的組織病理學(xué)特征，這表明單純依靠肝活檢組織病理學(xué)來診斷早期肝硬化仍存在一定的局限性。

既往的臨床研究[3，7]發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分患者因臨床癥狀、體征、影像及組織學(xué)表現(xiàn)不典型，門脈高壓癥不明顯，被診斷為慢性肝炎，而經(jīng)腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)己出現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)，因而常易被誤診。對于這類參照目前肝硬化臨床標(biāo)準(zhǔn)尚不能診斷、但根據(jù)腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)可以確診的肝硬化，張均倡教授提出臨床前代償期肝硬化這個概念，以便于臨床上能更早地對肝硬化進行病情評估，精準(zhǔn)施策，這對肝硬化的臨床分期是一種有益補充，也與臨床實際更相符。隨著腹腔鏡檢查術(shù)的普及和發(fā)展，其微創(chuàng)、安全、操作簡單的優(yōu)點非常明顯。因此，可以認為，腹腔鏡直視下肝臟大體形態(tài)學(xué)檢查依然是臨床診斷早期肝硬化的一種準(zhǔn)確性非常高的手段，其可作為經(jīng)皮肝穿刺活檢的有益補充，特別是當(dāng)臨床表現(xiàn)與肝組織病理學(xué)不相符時。

肝硬化逆轉(zhuǎn)早期多用“reversal”這一詞，意為“反轉(zhuǎn)、反向、顛倒”，寓指肝硬化后完全恢復(fù)到正常肝臟組織結(jié)構(gòu)。2006年Friedman S L等[8]嘗試用“regression”代替“reversal”。“regression”意為“往回、倒退、進展減緩”，寓指肝纖維化或肝硬化中的纖維化程度較前減少，但并沒有規(guī)定逆轉(zhuǎn)的幅度或者要求組織學(xué)完全恢復(fù)正常[3]。由于肝纖維化是各種慢性肝損害進展至肝硬化的共同環(huán)節(jié)，因此纖維化逆轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或不再進展亦是肝硬化逆轉(zhuǎn)的重要前提。

近年來，有學(xué)者[9-10]從組織病理學(xué)角度提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的P-I-R新分類和評價新標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)纖維間隔（Ishak≥3期）所占比例不同，將肝纖維化分為進展型（progressive，P）、不確定型（indeterminate，I）和逆轉(zhuǎn)型（regressive，R）。該標(biāo)準(zhǔn)除了包含傳統(tǒng)的肝臟炎癥活動度和纖維化分期以外，創(chuàng)新性地引入了P-I-R分類，不僅可用于細分出具有纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢的患者，也為治療前后肝纖維化分期無變化患者的療效評價提供依據(jù)。肝纖維化動態(tài)變化的評價是對傳統(tǒng)分期標(biāo)準(zhǔn)的重要補充。

目前，越來越多的研究證據(jù)支持肝纖維化及早期肝硬化可以逆轉(zhuǎn)[11-12]。本課題組在既往臨床觀察中[13]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)診斷為臨床前代償期肝硬化的患者，其肝臟表面呈現(xiàn)彌漫性小結(jié)節(jié)樣改變及纖維組織條索樣增生、致密粗大（2004年第1次腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)檢查提示），經(jīng)長期聯(lián)合抗乙肝病毒及中藥抗纖維化治療后，肝臟表面結(jié)節(jié)消失（2005年第2次、2009年第3次腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)檢查提示），前后3次腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)及穿刺活檢病理的動態(tài)變化也進一步從肝臟形態(tài)學(xué)角度證實肝硬化的可逆轉(zhuǎn)性。

2 運用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化

臨床前代償期肝硬化可歸屬中醫(yī)“積聚”范疇，主要是由邪毒侵襲、情志郁結(jié)、飲酒內(nèi)傷、疫蟲感染等多種原因引起，導(dǎo)致肝脾功能失調(diào)、正虛邪實，出現(xiàn)氣虛血滯、絡(luò)脈不通，病位涉及肝、脾、腎，根本病機為虛損生積、正虛血瘀，肝失疏泄、肝脾同病、久病耗損肝腎、病邪入絡(luò)為其病理演變過程，病變后期多虛實夾雜。

中醫(yī)學(xué)文獻記載了積聚的治療原則，如《素問·至真要大論》曰：“寒者熱之，熱者寒之。微者逆之，甚者從之。堅者削之，客者除之，勞者溫之，結(jié)者散之，留者攻之”；《圣濟總錄》提出：“瘕者為瘕聚……凡使血氣沉滯留結(jié)而為病者，治須漸磨潰削，使氣血流通，則病可愈矣”；《景岳全書》曰：“凡積聚之治，如《經(jīng)》之云者，亦既盡矣。然欲總其要，不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而己。”[14]這些文獻記載為臨床前代償期肝硬化即積聚早期階段的逆轉(zhuǎn)提供了理論依據(jù)。

目前對于肝硬化的中醫(yī)辨治，臨床上遣方用藥傾向于從臟腑辨證，且多從肝郁脾虛、肝膽濕熱、肝腎陰虛等證型入手。但積聚的證候復(fù)雜多變，兼夾證型較多，有時不容易把握干預(yù)時機及辨證要點。張均倡教授提出，肝硬化的臨床辨治不應(yīng)只局限于“肝”，和陰陽、疏肝郁、暢氣機、調(diào)脾胃亦尤為重要，臨證推崇中醫(yī)“和”的理念，并結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》的理論及張仲景《傷寒論》中的方藥及辨證思想，在臨床實踐中加以靈活運用?！昂头ā钡睦碚摶A(chǔ)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“陰平陽秘”（即機體平和而無?。?，在《傷寒論》中得到進一步闡釋，即“陰陽自和者必自愈”?！昂头ā敝?，“和”指調(diào)和、和解、緩和，其最能體現(xiàn)中醫(yī)調(diào)整陰陽、恢復(fù)陰陽平衡的理念。

前期研究[15]發(fā)現(xiàn)，臨床前代償期肝硬化對應(yīng)的中醫(yī)證候要素主要以“郁”和“瘀”為主，且貫穿于肝硬化病程的始終，其中“郁”的證候要素比例高達76%，故認為“郁”為早期肝硬化進程中非常重要的促進因素。張均倡教授基于“和法”運用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化時，臨床常根據(jù)初期、中期、末期3個階段之虛實及中醫(yī)病機的不同演變進行論治，用藥平和而精煉，療效卓著，分述如下：

2.1 初期以小柴胡湯加減為主進行消散臨床前代償期肝硬化的病變初期，毒邪入肝，肝失疏泄，氣郁而血行不暢，瘀血阻絡(luò)，病性以邪實為主，治以消散。在氣者，治以疏肝行氣；在血者，治以活血。臨床多見少陽病與太陽病合病，癥見口干苦、脅肋脹痛、頭暈、心煩欲嘔、頭身關(guān)節(jié)煩痛等，常用小柴胡湯加減。小柴胡湯能疏利肝膽、調(diào)達樞機、宣暢少陽，既能使氣機升降出入自如，又能使少陽郁遏之相火得以敷布，長養(yǎng)心陽，其解郁調(diào)和功能主要體現(xiàn)為散郁火，通陽氣，轉(zhuǎn)樞而助邪外出，行氣以通津液。人體氣機暢達，氣血流通，肝木調(diào)達不息，則諸郁可消。

2.2 中期以柴胡桂枝湯合四君子湯加減為主進行消補兼施臨床前代償期肝硬化的中期，毒邪不解，肝郁不舒，肝病傳脾，肝郁脾虛，由氣郁漸至氣虛，且瘀血阻絡(luò)加重，此乃本虛標(biāo)實、氣虛血瘀，病性以邪實正虛為主，治以消補兼施。臨床多見少陽病、太陽病、太陰病合病，癥見口干口苦、惡寒、疲倦乏力、納差、腹脹等，常用柴胡桂枝湯合四君子湯加減以疏肝利膽，振奮肝膽脾胃之陽，可加太子參、薏苡仁、蒼術(shù)以益氣健脾利濕。柴胡桂枝湯與四君子湯兩方合用，可相互協(xié)同促進，不僅有助于少陽維持樞機開合，更有利于促進脾胃氣機升降，中軸運轉(zhuǎn)，從而健運中焦，固護后天之本。此期辨治思路亦是張均倡教授繼承和發(fā)揚中醫(yī)治未病學(xué)術(shù)思想的體現(xiàn)。張均倡教授常用《溫病條辨》中“熱之邪易傷津耗液，務(wù)必先安未受邪之地”及《金匱要略》中“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”的理論指導(dǎo)臨床實踐，突出強調(diào)既病防傳或既病防變，根據(jù)疾病現(xiàn)狀及發(fā)展規(guī)律和趨勢，早期實施預(yù)見性治療，防止疾病傳變。

2.3 末期以柴胡桂枝干姜湯加減扶正兼消散臨床前代償期肝硬化病情進一步發(fā)展，遷延日久至末期，則出現(xiàn)脾氣虧虛，脾失健運，濕聚為痰，形成痰瘀互結(jié)之勢。痰瘀互結(jié)日久，或郁而化熱，濕熱為患，或寒濕不化，久傷腎陽，致脾腎陽虛，或耗氣傷陰，致肝腎陰虛，病性以正虛為主，治以扶正，兼以消散。臨床多見少陽與太陰同病，樞機不利，膽熱脾寒，癥見四肢乏力、胸脘痞滿、心煩意亂、便溏、口干苦、舌淡、苔薄黃、脈沉弦等上熱下寒之象，常用柴胡桂枝干姜湯加減。若患者素體虛而見痰濕，可加淫羊藿、砂仁振奮脾腎之陽，祛濕化痰；若患者畏寒肢冷、口不渴、舌淡、苔白、脈沉遲等腎陽虛之象明顯者，則合用附子理中丸以溫補腎陽；若患者出現(xiàn)口干欲飲、短氣乏力、舌上裂紋等氣血津液受損之癥，可酌加石斛、黃芪、生地黃、麥冬等益氣養(yǎng)陰清熱之品。

另外，對于初期、中期、末期的辨治，在謹守病機論治的同時，均可兼顧運用軟堅散結(jié)、化痰逐瘀之法，同時需顧護正氣，慎用水蛭、三棱、莪術(shù)等破血之品，以防攻伐太過，傷肝耗氣。

3 病案舉例

患者劉某，男，42歲，2017年3月25日初診?；颊呗砸倚透窝撞∈?0余年，平素活動后乏力，遇寒怕冷，右脅隱痛，口干口苦，納差，腹脹，大便不成形，肝掌陽性，舌淡暗，苔薄黃稍膩，脈沉弦。1年前于某三甲醫(yī)院行上腹部彩超檢查，結(jié)果提示肝實質(zhì)回聲增粗，脾稍大；上腹部增強磁共振成像（MRI）結(jié)果示，早期肝硬化可能性大。于我院行腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)檢查，結(jié)果提示肝硬化（小結(jié)節(jié)型）；肝穿刺活檢病理檢查結(jié)果提示：慢性肝炎（肝臟炎癥的活動程度與肝纖維化程度分級為G2S3+）；乙肝五項定量：乙肝表面抗原、E抗體、核心抗體陽性，HBV-DNA 3.7×104U/mL；肝功能檢查結(jié)果如下：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）46 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）58 U/L，總膽紅素（TBIL）22 μmol/L，白蛋白（ALB）37 g/L。西醫(yī)診斷：乙型肝炎肝硬化（臨床前代償期）；中醫(yī)診斷：積聚（少陽與太陰同病，膽熱脾寒，兼有濕熱）。治法：清上溫下，寒熱同調(diào)。初診處方組成如下：柴胡10 g，桂枝10 g，天花粉15 g，干姜5 g，太子參15g，生牡蠣30 g（先煎），黃芩10 g，茯苓15 g，郁金15 g，茵陳15 g，生薏苡仁30 g，炙甘草5 g。7劑，每日1劑，水煎，煎取藥汁約300 mL，分兩次于早晚常溫服用。

2017年4月2日二診?；颊咦栽V口苦緩解，稍口干，仍感乏力，腹脹，納欠佳，偶感肝區(qū)不適，大便爛，苔薄黃，余同前。上方去黃芩，加生白芍15 g，生黃芪15 g，炒蒼術(shù)10 g。14劑，每日1劑，煎服法同前。

2017年4月17日三診?；颊咦栽V乏力減輕，仍時有肝區(qū)隱痛，納食改善，稍腹脹，口干苦緩解，大便好轉(zhuǎn)，舌淡暗，苔薄白，脈沉弦。予自擬扶正益氣化瘀方加減，方藥如下：太子參15 g，生黃芪15 g，茯苓15 g，炒蒼術(shù)10 g，郁金15 g，炒神曲15 g，丹參10 g，醋鱉甲30 g（先煎），生牡蠣30 g（先煎），石斛15 g，生白芍15 g，五指毛桃30 g，炙甘草5 g。30劑，每日1劑，煎服法同前。

三診后，患者諸癥緩解，一直于門診規(guī)律復(fù)診，同時堅持配合恩替卡韋抗病毒治療及扶正益氣化瘀方加減治療，共2年余。2019年8月25日于某三甲醫(yī)院復(fù)查上腹部增強MRI，結(jié)果提示肝實質(zhì)信號分布稍欠均勻，肝臟彩超提示慢性肝病聲像，HBV-DNA陰性，肝功能、甲胎蛋白（AFP）及異常凝血酶原均正常，肝硬化較前好轉(zhuǎn)。

按：積聚初期，毒邪入肝，肝郁不疏，日久致脾陽虧虛，寒濕不化，痰瘀互結(jié)日久，郁而化熱，易生變證。本病案患者病程較長，肝脾受損，由氣郁漸至氣虛。患者初診癥見口干口苦、苔薄黃稍膩為少陽郁熱不解，兼有濕熱；遇寒怕冷、大便不成形、舌淡、脈沉為陽氣虧損、太陰虛寒之象；中焦脾胃運化無力，氣虛日久，則見乏力、納差、腹脹；右脅隱痛，肝掌陽性，舌質(zhì)暗為氣虛血瘀互結(jié)、肝絡(luò)失養(yǎng)之征?；颊卟⌒詾樯蠠嵯潞搶崐A雜，以虛為主。

首診方以柴胡桂枝干姜湯清少陽郁熱，溫太陰虛寒，寒熱同調(diào)，以治標(biāo)實為主；二診時患者口苦緩解，熱象已除，但乏力、納差、腹脹等肝郁犯脾、中焦虛弱之證候仍較明顯，故去黃芩，加白芍、黃芪、蒼術(shù)柔肝健脾益氣；三診時患者諸癥減輕，仍有肝區(qū)隱痛，乃因久病入絡(luò)，絡(luò)脈不和，肝失所養(yǎng)而致，遂以太子參、白芍、黃芪、石斛益氣養(yǎng)陰，鱉甲、牡蠣、郁金、丹參化瘀通絡(luò)，茯苓、蒼術(shù)、五指毛桃、神曲健脾補氣，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏扶正益氣、化瘀散結(jié)、軟肝縮脾之功，攻補兼施，以補為主，兼以消散。

從本病案的經(jīng)方證治配伍規(guī)律來看，以仲景經(jīng)方和解少陽、疏肝調(diào)脾、寒熱平調(diào)等“和法”理念，用于辨治臨床前代償期肝硬化，應(yīng)用領(lǐng)域廣，適應(yīng)病證較多，臨床療效佳，具有較強的實用性、科學(xué)性以及效驗性。若臨床能將腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)所見作為診斷早期肝硬化的重要補充手段，不斷完善和細化肝硬化臨床分期，治療時以仲景學(xué)說為理論基礎(chǔ)，辨證求因、審因立法、依法定方，從廣度和深度上發(fā)掘經(jīng)方辨治肝硬化的潛力及優(yōu)勢，從而提高中醫(yī)藥辨治肝硬化的療效，將對臨床治療肝硬化具有重要的現(xiàn)實意義。